MIKROBIOLOGIA, wykład 3 11 marca 2015r.

Antybiotyki i chemioterapeutyki

• antybiotyk – aktywność przeciwdrobnoustrojowa, ma wzorzec w przyrodzie, wytwarzana przez mikroorganizmy lub uzyskana na drodze półsyntetycznej

• chemioterapeutyk – nie posiada naturalnego wzorca

• antybiotyki

  • naturalne

    • penicylina benzylowa

    • glikopeptydy

    • aminoglikozydy

    • makrolidy

  • półsyntetyczne

    • penicyliny półsyntetyczne

    • cefalosporyny

    • aminoglikozydy

    • makrolidy

  • syntetyczne

    • aztreonam

    • chloramfenikol

    • fosfomycyna

• chemioterapeutyki

  • syntetyczne

    • chinolony

    • sulfonamidy

    • trimetoprim

• cefalosporyny

  • rdzeń antybiotyków – pierścień zawierający obok beta-laktamu dihydrotiazynę = cefem, bardziej oporny na działanie beta-laktamaz niż pierścień penam, dzięki podstawnikom takim jak:

    • grupa metoksy, np. cefamycyny (cefoksytyna, cefoteran, cefmetazol), więc wysoka aktywność wobec B.fragilis, dzięki oporności na beta-laktamazy tej bakterii

    • iminometoksy i łańcuch metylotiotetrazolowy, np. cefalosporyny III (ceftazydym aktywny wobec P.aeruginosa, ale mało aktywny wobec gronkowców) i IV generacji

      • cefalosporyny III generacji – aktywność wobec bakterii niefermentujących

    • azot czwartorzędowy, np. cefalosporyny IV generacji (Cefepim, Cefpirom), budowa ta nadaje aktywność wobec P.aeruginosa

• penicyliny – leczenie bakterii beztlenowych

• makrolidy

  • erytromycyna – pierwszy odkryty antybiotyk z tej grupy

• streptograminy

  • antybiotyki makrocykliczne o budowie laktonowej

  • działają głównie na bakterie Gram +

  • pochodne z pristinamycyny złożonej z dwóch związków Ia i IIa i wirginamycyny

• tetracykliny

  • nie są stosowane w zapaleniach dróg oddechowych

• linkozamidy – KLINDAMYCYNA

  • większa aktywność przeciwbakteryjna (!) – stosowane w zakażeniu Gram + oraz bakteriami beztlenowymi

• miejsca docelowego działania leków przeciwbakteryjnych w komórce:

Miejsce działania	Antybiotyki
ściana komórkowa	beta-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy), glikopeptydy, fosfomycyna
błona komórkowa	polimyksyny (kolistyna), lipopeptydy
polimeraza RNA	rifampicyna (ansamycyny)
polirybosomy	30S: tetracykliny, glicylocykliny, ammoglikozydy 50S: chloramfenikol, linkozamidy, streptograminy, makrolidy, ketolidy, azalidy
gyraza DNA	chinolony
synteza puryn	sulfonamidy, trimetroprim

• polirybosomy
  30S: tetracykliny, glicylocykliny, ammoglikozydy;
  50S: chloramfenikol, linkozamidy, streptograminy, makrolidy, ketolidy, azalidy

  • efekt końcowy – brak syntezy białek

  • działanie bakteriostatyczne

  • wykorzystywane w zakażeniach, w których bakteria wytwarza toksyny

• polimeraza RNA – rifampicyna (ansamycyny)

• błona komórkowa – polimyksyny (kolistyna), lipopeptydy

• ściana komórkowa – beta-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy), glikopeptydy, fosfomycyna

  • działanie bakteriobójcze

• błędy w terapii – stosowanie dwóch antybiotyków działający na to samo miejsce uchwytu

  • zjawisko konkurencji zastosowane dawki są niewystarczające

• leczenie skojarzone w antybiotykoterapii

  • nie stosuje się antybiotyku bakteriobójczego z bakteriostatycznym

    • bakteriostatyczny hamuje wytwarzanie białek bakteriobójczy nie będzie miał miejsca działania

• efekt bakteriobójczy

  • beta-laktamy

  • glikopeptydy

  • aminglokzydy

  • chinolony

  • ko-trimoksazol

  • polimyksyny

  • metronidazol

  • fosfomycyna

• efekt bakteriostatyczny

  • makrolidy

  • linkozamidy

  • tetracykliny

  • chloramfenikol

• podział antybiotyków w oparciu o spektrum przeciwbakteryjne:

  • bakterie G+

    • penicyliny naturalne

    • glikopeptydy

    • wyjątek: S. haemolyticus – naturalnie obniżona wrażliwość na teikoplaninę
      szczepy Van CE galinarum naturalnie oporne na wankomycynę

  • bakterie G-

    • aztreonam

    • polimyksyny

  • bakterie beztlenowe

    • linkozamidy

    • pochodne nitroimidazolu, np. metronidazol (Actinomyces i Propionibacterium oporne na metronidazol)

    • chloramfenikol

    • penicyliny z inhibitorami beta-laktamaz

  • bakterie atypowe (mikoplazmy, chlamydie, chlamydiofile, riketsje)

    • makrolidy

    • tetracykliny

    • chinolony

    • rifampicyna

    • kotrimoksazol

• makrolidy – mechanizm działania

  • azytromycyna gromadzona głównie w ziarnistościach neutrofilów, natomiast klarytromycyna i roksytromycyna zarówno w cytoplazmie jak i w ziarnistościach

  • interakcje makrolidów z fagocytami zachodzące in vivo mogą wpływać na skuteczność terapeutyczną tych antybiotyków

• racjonalna antybiotykoterapia:

  • skuteczność

  • bezpieczeństwo

  • niski koszt leczenia

  • wygodne stosowanie

  • jak najmniejsze szerzenie oporności

• podstawy wyboru antybiotyku:

  • wyraźne wskazania do stosowania antybiotyku:

    • czy mamy do czynienia z zakażeniem czy z kolonizacją

    • czy zakażenie jest bakteryjne

  • spektrum działania

    • zaczynamy od antybiotyku o jak najwęższym spektrum działania

    • co może być czynnikiem etiologicznym zakażenia? – terapia empiryczna

  • czas trwania leczenia optymalny

  • terapia celowana – wynik badania mikrobiologicznego aby zastosować leczenie

  • nie należy stosować antybiotyków należących tylko do jednej grupy

  • dobór antybiotyku:

    • ocena ciężkości zakażenia

    • lokalizacja zakażenia

    • czynniki predysponujące

    • zakażenia oportunistyczne – wywoływane przez bakterie, które naturalnie kolonizują, lecz pojawią się w nieodpowiednim miejscu

• wybór antybiotyku do leczenia powinien być dokonany w oparciu o:

  • znajomość lekowrażliwości bakterii występujących na danym terenie w przeciągu ostatnich miesięcy

  • badanie wrażliwości wyhodowanych drobnoustrojów (antybiogram)

  • znajomość właściwości farmakokinetycznych leku (możliwość dotarcia do ogniska zakażenia i utrzymanie się w nim w odpowiednim stężeniu przez określony czas)

  • stan kliniczny pacjenta, stosuje się antybiotyk powodujący jak najmniejszy efekt uboczny

• zastosowanie chemioterapeutyku bez antybiogramu:

  • w przypadku schorzeń wywołanych przez drobnoustroje o ogólnie znanej, stałej gatunkowo wrażliwości na niektóre antybiotyki

  • w przypadku schorzeń wykonanych przez drobnoustroje nie dające się hodować lub trudne to wyhodowania na podłożach sztucznych (atypowe zapalenie płuc)

  • w przypadku ciężkich schorzeń, w których opóźnienie chemioterapii może zagrażać życiu pacjenta

• wrażliwość in vitro wyhodowanych bakterii nie gwarantuje całkowitej skuteczności leczenia

• MIC – najmniejsze stężenie leku (wyrażone w mg/l) oznaczone w warunkach in vitro, które hamuje wzrost bakterii przy określonej gęstości inokulum w określonym czasie

• MBC – minimalne stężenie leku, wyrażone w mg/l, oznaczone w warunkach in vitro, przy którym ginie 99,9% komórek bakteryjnych przy określonej gęstości inokulum w określonym czasie (dla leków przeciwbakteryjnych)

• określenie wielkości strefy zahamowania wzrostu drobnoustrojów i wartości MIC pozwala na uzyskanie stężeń granicznych umożliwiających zakwalifikowanie badanego szczepu do kategorii:

  • wrażliwy

  • średniowrażliwy

  • oporny

• krzywa Batemana

  • o stężeniu leku w łożysku naczyniowym decydują procesy wchłaniania, dystrybucji i eliminacji

  • powierzchnia pola pod krzywą (AUC)

• interakcje lek-drobnoustrój

  • efekt poantybiotykowy (!!!) – zahamowanie wzrostu bakterii krótkotrwale eksponowanych na antybiotyk, utrzymuje się nawet wtedy, kiedy w środowisku już nie ma antybiotyku

    • aminoglikozydy

      • działanie bakteriobójcze, rybosom – miejsce docelowego działania

      • transportowany aktywnie do wewnątrz komórki bakteryjnej

      • nie działa na beztlenowce

      • u bakterii Gram – efekt poantybiotykowy utrzymuje się nawet 8h (nie wykazują aktywności wobec S.maltophilia i Burgholderia cepacia)

      • u bakterii Gram + efekt utrzymuje się 4h (u Enterociccus oporność naturalna na niskie stężenia – terapia skojarzona z penicyliną naturalną, amino- i ureidopenicylinami oraz glikopeptydami)

    • beta-laktamy

      • u bakterii Gram – praktycznie nie występuje efekt poantybiotykowy

      • u bakterii Gram + efekt poantybiotykowy wynosi ok. 2h

      • karbapenemy w przeciwieństwie do innych beta-laktamów wykazują efekt poantybiotytkowy u P.aeruginosa

	chemioterapia	szczepienia
swoistość	zwykle wysoka	bardzo wysoka
toksyczność	potencjalnie wysoka	zwykle wysoka
efekt	zwykle krótkotrwały	zwykle długotrwały
leczenie	może być długie	zwykle krótkie, ale d.p.
działanie/efektywność	bakterie wysoko wirusy, grzyby, pasożyty - różnie	bakterie: wysoko wirusy, grzyby, pasożyty – nisko/różnie