Zasady farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym

Odrębności farmakokinetyki w okresie ciąży

• w zakresie wchÅ‚aniania (zmiany perystaltyki, sekrecji enzymów trawiennych, zmiany pH soku żoÅ‚Ä…dkowego)

• w zakresie dystrybucji (zmiany objÄ™toÅ›ci osocza, zmiany stężenia albumin i wiÄ…zania leków z biaÅ‚kami, zmiany objÄ™toÅ›ci dystrybucji i stężenia leków)

• w zakresie eliminacji (zmiany czynnoÅ›ci detoksykacyjnej wÄ…troby, zmiany klirensu nerkowego)

Bariera łożyskowa

Czynniki determinujące przechodzenie leków przez łożysko:

• masa czÄ…steczkowa

• pKa leku

• wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne leku

• przepÅ‚yw krwi przez Å‚ożysko

• metabolizm Å‚ożyskowy leku

• stopieÅ„ wiÄ…zania leku z biaÅ‚kami krwi i Å‚ożyska

• procesy patologiczne w obrÄ™bie Å‚ożyska

Pojęcie teratogenu

Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych

Okresy życia płodowego

• Stadium blastocysty (do 16. dnia od zapÅ‚odnienia)

• Organogeneza (od 17. do 60. dnia)

• Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne

(od 60. dnia do porodu)

Rodzaje uszkodzeń płodu

• gametopatie (nastÄ™pstwem sÄ… aberracje chromosomalne)

• blastopatie (może nastÄ…pić obumarcie embrionu lub prawidÅ‚owy rozwój, wyjÄ…tek stanowi etanol )

• embriopatie (wrodzone wady rozwojowe)

• fetopatie (uszkodzenie narzÄ…dów, ale nie ich wadliwe wyksztaÅ‚cenie)

Siła i skutki działania leku na płód zależą od:

• Stężenia leku w tkankach pÅ‚odu

• Stężenia leku w krwioobiegu matki

• SzybkoÅ›ci przenikania leku do krwioobiegu pÅ‚odu

• Czasu kontaktu leku z tkankami pÅ‚odu

• Dystrybucji leku w tkankach pÅ‚odu

• Metabolizmu leku u matki i pÅ‚odu

• Eliminacji leku z tkanek pÅ‚odowych

• Okresu rozwoju od chwili zapÅ‚odnienia

Kategoria A

Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku.

Lek bezpieczny w okresie ciąży.

Kategoria B

Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Kategoria C

Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku.

Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży.

Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.

Kategoria D

Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki.

Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.

Kategoria X

Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego.

Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku.

Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

Leki przeciwpadaczkowe

• Badania wskazujÄ…, że ryzyko wystÄ…pienia poważnych wad u pÅ‚odu wynosi okoÅ‚o 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do okoÅ‚o 17% w przypadku stosowania dwóch lub wiÄ™cej preparatów

• Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyÅ‚Ä…cznie w monoterapii

• Wysokie ryzyko dziaÅ‚ania teratogennego: fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy

• Lek z wyboru – lamotrygina? (obserwacje na podstawie maÅ‚ych liczebnoÅ›ci prób)

Cukrzyca a ciąża

Kobiety znajdujące się w grupie szczególnie dużego ryzyka rozwoju cukrzycy ciążowej charakteryzuje - w wywiadzie:

• wystÄ™powanie cukrzycy w rodzinie, szczególnie w pierwszym pokoleniu

• cukrzyca ciążowa

• urodzenie dziecka o masie urodzeniowej >=4000 g lub z wadÄ… wrodzonÄ…

• niewyjaÅ›nione zgony okoÅ‚oporodowe lub wewnÄ…trzmaciczne, poronienia

• znaczna nadwaga lub otyÅ‚ość przed ciążą (BMI >27 kg/m2)

• wiek >35 lat

• wielowodzie

• makrosomia

• nadmierny przyrost masy ciaÅ‚a w obecnej ciąży

• glukozuria w obecnej ciąży

Klasyfikacja GDM

Noworodki matek chorych na cukrzycę są zagrożone:

• WystÄ…pieniem makrosomii

• Urazami okoÅ‚oporodowymi (np. dystocjÄ… barku)

• Wyższym ryzykiem wystÄ…pienia hipoglikemii, hipokalcemii, hiperbilirubinemii

• ZespoÅ‚em niewydolnoÅ›ci oddechowej

• CzerwienicÄ…

• WtórnÄ… otyÅ‚oÅ›ciÄ…

• CukrzycÄ… typu 2

Cukrzyca a ciąża

• 50-60% kobiet z cukrzycÄ… ciążowÄ… nie ma żadnego z czynników ryzyka rozwoju choroby!

• Przesiewowy doustny test tolerancji glukozy (50 g) należy wykonać miÄ™dzy 24. a 28. tygodniem ciąży, a wartoÅ›ci glikemii po 1 godzinie interpretować nastÄ™pujÄ…co:
     <7,8 mmol/l (140 mg/dl) - wynik prawidłowy
     7,8-11,1 mmol/l (140-200 mg/dl) - należy wykonać doustny test tolerancji glukozy z użyciem 75 g w celu ustalenia rozpoznania
     >11,1 mmol/l (200 mg/dl) - nie należy wykonywać testu z 75 g glukozy, lecz natychmiast skierować chorą do ośrodka diabetologicznego zajmującego się leczeniem cukrzycy u kobiet w ciąży.

Insulinoterapia w ciąży – zalecenia PTD

• NajczÄ™stsza metoda – intensywna podskórna konwencjonalna

• Pokrycie podstawowego zapotrzebowania – jedynie ludzka insulina NPH

• HbA1c ≤ 6,1% - oznaczana co najmniej raz na 6 tygodni

Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciąży

Penicyliny

Cefalosporyny

Makrolidy (z wyjÄ…tkiem klarytromycyny)

NLPZ

Możliwe niepożądane działania NLPZ u kobiet w ciąży:

• zmniejszenie przepÅ‚ywu Å‚ożyskowego

• zmniejszenie wytwarzania pÅ‚ynu owodniowego

• upoÅ›ledzenie czynnoÅ›ci nerek pÅ‚odu

• przedwczesne zamkniÄ™cie przewodu tÄ™tniczego pÅ‚odu

• zahamowanie czynnoÅ›ci pÅ‚ytek krwi

• zahamowanie czynnoÅ›ci porodowej

NLPZ u kobiet w ciąży

Paracetamol – lek z wyboru

• Å‚agodzenie bólów różnego pochodzenia

• stany gorÄ…czkowe

• kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C)

• dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży

Ibuprofen i Naproksen – kategoria B

Kwas acetylosalicylowy

• standardowy teratogen dla zwierzÄ…t – nie udowodniono takiego dziaÅ‚ania u pÅ‚odów ludzkich

• stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko dziaÅ‚aÅ„ niepożądanych na płód, zwÅ‚aszcza w III trymestrze i okresie okoÅ‚oporodowym

• kategoria C wg FDA

• w III trymestrze i okresie okoÅ‚oporodowym – kategoria D

• stosowanie kwasu acetylosalicylowego w III trymestrze ciąży grozi wydÅ‚użeniem akcji porodowej oraz wystÄ…pieniem powikÅ‚aÅ„ krwotocznych w okresie okoÅ‚oporodowym; lek ten przechodzi przez Å‚ożysko, osiÄ…gajÄ…c we krwi pÅ‚odu stężenia wyższe niż u matki.

Kategoria C wg FDA

• diklofenak

• metamizol

• indometacyna (kategoria D jeÅ›li stosowana dÅ‚użej niż 48 godzin, po 34 tygodniu ciąży lub w okresie okoÅ‚oporodowym)

Kategoria D wg FDA

• fenylbutazon

• indometacyna (jeÅ›li stosowana dÅ‚użej niż 48 godzin, po 34 tygodniu ciąży lub w okresie okoÅ‚oporodowym)

• kwas acetylosalicylowy (w III trymestrze i okresie okoÅ‚oporodowym)

Nadciśnienie tętnicze w ciąży

W stanach naglÄ…cych:

• Labetalol iv

• Metyldopa lub nifedypina po

• Nitroprusydek sodu – dożylny wlew w przeÅ‚omie nadciÅ›nieniowym (dÅ‚uższe stosowanie wiąże siÄ™ ze zwiÄ™kszonym ryzykiem zatrucia pÅ‚odu cyjankami)

• Nitrogliceryna – w stanie przedrzucawkowym przebiegajÄ…cym z obrzÄ™kiem pÅ‚uc

• NadciÅ›nienie tÄ™tnicze w ciąży

• Metyldopa

• Labetalol

• AntagoniÅ›ci wapnia

• Atenolol – doniesienia o zahamowaniu wzrostu pÅ‚odu

Okres laktacji

• Współczynnik podziaÅ‚u mleko-osocze (M/P)

• Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w wiÄ™kszym stopniu przenikajÄ… do mleka i organizmu karmionego dziecka

M/P zależy od:

• RozpuszczalnoÅ›ci leku w tÅ‚uszczach

• Masy czÄ…steczkowej leku

• ZdolnoÅ›ci do wiÄ…zania z biaÅ‚kami

• Dawki leku i wielokrotnoÅ›ci jej podawania

• pH surowicy i mleka matki

Leki przeciwwskazane u kobiet karmiÄ…cych piersiÄ…

• NLPZ (ASA, fenylbutazon, indometacyna, naproksen, ketoprofen)

• Antybiotyki i chemioterapeutyki (leki p/grzybicze, tetracykliny, chloramfenikol, fluorochinolony, sulfonamidy, nitrofurantoina, metronidazol)

• AntagoniÅ›ci kanałów wapniowych

• Inhibitory konwertazy angiotensny

• Leki moczopÄ™dne

• Pochodne benzodwuazepiny

• Leki spazmolityczne

• Doustne leki hipoglikemizujÄ…ce

• Tyreostatyki

• Leki przeciwdrgawkowe

Leki dozwolone u kobiet karmiÄ…cych piersiÄ…

• NLPZ (paracetamol, ibuprofen)

• Antybiotyki i chemioterapeutyki (penicyliny, cefalosporyny, imipenem, makrolidy, aminoglikozydy – tylko miejscowo, leki p/grzybicze)

• Heparyna, pochodne kumaryny

• Insulina

Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmujÄ… za podstawÄ™:

• MasÄ™ ciaÅ‚a

• PowierzchniÄ™ ciaÅ‚a

• Zależny od wieku odsetek dawki dla dorosÅ‚ego

Odrębności farmakokinetyki w wieku rozwojowym

• w zakresie wchÅ‚aniania (zmiany perystaltyki, zmiany pH soku żoÅ‚Ä…dkowego, różnice anatomiczne i fizjologiczne przewodu pokarmowego, wchÅ‚anianie przez skórÄ™)

• w zakresie dystrybucji (zawartość wody w organizmie, zmiany objÄ™toÅ›ci dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiÄ…zania leku z biaÅ‚kami, wysokie stężenie wolnych kwasów tÅ‚uszczowych i bilirubiny, bariera krew-mózg)

• w zakresie eliminacji (zmiany czynnoÅ›ci wÄ…troby, zmiany klirensu nerkowego)

Zmiany w zakresie biotransformacji leków:

Niedojrzałość niektórych układów enzymatycznych wątroby

• UpoÅ›ledzenie reakcji oksydacji

• UpoÅ›ledzenie sprzÄ™gania z kwasem glukuronowym

• OsÅ‚abienie procesów acetylacji i sprzÄ™gania z glicynÄ…

Zwiększona wrażliwość i częstsze pojawianie się działań niepożądanych:

• Metoklopramid

• Haloperidol

• Chloropromazyna

• Werapamil

• Morfina

• Kwas walproinowy

• Barbiturany

• Midazolam

• Fentanyl

Zmiany farmakokinetyki w wieku podeszłym

• w zakresie wchÅ‚aniania (zmiany perystaltyki, zmniejszony przepÅ‚yw krwi przez przewód pokarmowy, zmiany pH soku żoÅ‚Ä…dkowego, zmieniona biodostÄ™pność leków podlegajÄ…cych tzw. efektowi pierwszego przejÅ›cia)

• w zakresie dystrybucji (zawartość tkanki tÅ‚uszczowej w organizmie, zmiany objÄ™toÅ›ci dystrybucji i stężenia leku, zmiany stężenia albumin i wiÄ…zania leku z biaÅ‚kami)

• w zakresie eliminacji (zmiany klirensu nerkowego)

Zmiany w zakresie biotransformacji leków:

• Zmniejszenie przepÅ‚ywu krwi przez wÄ…trobÄ™

• Zmniejszenie masy wÄ…troby

• Niższa aktywność enzymów biorÄ…cych udziaÅ‚ w procesach I fazy

• Reakcje II fazy – nie ulegajÄ… istotnym zmianom

Nadciśnienie tętnicze

• 50% dawki stosowanej u ludzi mÅ‚odych

• OsÅ‚abienie odruchu z baroreceptorów – ryzyko gwaÅ‚townych ortostatycznych spadków ciÅ›nienia (niedokrwienie mózgu, serca, nerek)

Leki działające na OUN

• WzglÄ™dnie bezpieczny, krótki okres dziaÅ‚ania – oksazepam

• Unikać stosowania leków o dÅ‚ugim okresie półtrwania (diazepam)

• Leki nasenne (nitrazepam, estazolam) – zmniejszyć standardowÄ… dawkÄ™ o poÅ‚owÄ™

NLPZ

• Wysokie ryzyko dziaÅ‚aÅ„ niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i OUN

• Unikać leków silnie dziaÅ‚ajÄ…cych (indometacyna, fenylbutazon), o przedÅ‚użonym uwalnianiu (diklofenak) i dÅ‚ugim okresie półtrwania (piroksykam)

• W razie wskazaÅ„ stosować pochodne kwasu fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)

Antybiotyki i chemioterapeutyki

• Tetracykliny (dziaÅ‚anie kataboliczne na biaÅ‚ka)

• Fluorochinolony (dezorientacja, splÄ…tanie, psychozy)

• Aminoglikozydy (dziaÅ‚anie oto- i nefrotoksyczne)