FARMAKOLOGIA ĆWICZENIA NR 1 07.05.2015

Rozwojowi grzybic sprzyjają:

• choroby (cukrzyca, nowotwory, choroby immunologiczne)

• stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, leków cytostatycznych i immunosupresyjnych, GKS

• czynniki zawodowe (rolnictwo, weterynaria)

• nieprzestrzeganie zasad higieny osobistej

GRZYBY CHOROBOTWÓRCZE

• grzyby skórne (Dermethophyta – rodzaje Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, grzybice skóry, paznokci, włosów)

• Drożdżaki ( Candidia)

• Pleśniaki (Apergillus, Penicillium)

  • kropidlakowice: płuc, ucha, zatok

  • Pędzlakowice: płuc

• Grzyby dimorficzne (Histoplasma, Blastomyces uogólnione grzybice)

Podział leków przeciwgrzybicznych

Ze względu na punkt uchwytu

• Synteza ergosterolu (azole, inhibitory epoksydazy skwalenowej, morfoliny)

• Sterole błony komórkowej grzybów (polieny)

• Synteza glukanów (kandyny)

• Synteza kwasów nukleinowych (flucutozyna)

AZOLE

• Szerokie spektrum działania

• Działanie grzybostatyczne

• Punkt uchwytu: dimetylaza lanosterolu

• Zaburzenia funkcjonowania błony grzybów, szczególnie enzymów w niej zlokalizowanych

• Dochodzi m. in. Do uszkodzenia funkcjonowania syntezy chityny – enzym niezbędny do wzrostu i podziałów komórek grzybów

• Niektóre z nich wykazują efekt grzybobójczy – klotrimazol – poprzez kumulację tych leków w błonie co prowadzi do ucieczki cytoplazmy na zewnątrz komórki

• Równocześnie dochodzi do nagromadzenia się w komórce nadtlenków

• Początek działania jest powolny, dlatego nie nadają się do leczenia ostrych zakażeń grzybicznych zagrażających życiu

Klotrimazol

• Stosowany miejscowo, dobrze tolerowany w stężeniu 1%

Mikonazol

• Stosowany miejscowo, leczenie kandydozy pochwy

Itrakonazol, flukonazol, worikonazol, posakonazol

• Stosowane ogólnoustrojowo

• Stosowane w grzybicach skóry i błon śluzowych, grzybice układowe

• Grzybice zagrażające życiu – worikonazol

• Działanie niepożądane – hepatotoksyczność – należy monitorować aminotransferazę osocza

• Wszystkie azole hamują CYP3A4 – dostosować dawki leków o wąskim indeksie terapeutycznym

• Przeciwskazania: ciąża, uszkodzenia wątroby

INHIBITORY EPOKSYDAZY SKWALENOWEJ

• Blokują przekształcenie skwalenu w lanosterol

• Działanie grzybostatyczne

Terbinafina

• Duży efekt pierwszego przejścia w wątrobie

• Doustnie w leczeniu grzybic skóry i błon śluzowych

• Działanie niepożądane – lekkie zaburzenia żołądkowo – jelitowe, zaburzenia smaku, reakcje skórne

• Interakcje: jest inhibitorem CYP2D6 - uwaga na amitryptylinę, nortryptylinę i kodeinę

Netyfina

• Przede wszystkim aktywna przeciw grzybom skórnym

• Nie można podawać doustnie ze względu na bardzo wysoki efekt pierwszego przejścia

• Stosowana miejscowo w zakażeniach grzybicznych skóry i błon śluzowych

POCHODNE MORFOLINY

Amorfolina

• Hamuje syntezę ergosterolu poprzez blokadę Δ14-reduktazy oraz Δ8-Δ7-izomerazy

• Odkładanie fałszywych steroli powoduje efekty jak w przypadku azoli

• Stosowana wyłącznie miejscowo w postaci kremów lub lakierów do paznokci

POLIENY

• Tworzą związki kompleksowe ze sterolami błony komórkowej, powstają pory w błonie komórkowej

Amfoterycyna B

• Skuteczna przeciw grzybicom wywołanym drożdżakami (Blastomyces, Cryptococcus, Candidia albicans)

• Można podawać dożylnie

• Działanie grzybobójcze jest szybkie – można leczyć stany zagrażające życiu

• Działania niepożądane: Nefrotoksyczna, gorączka, dreszcze, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia, uszkodzenie miąższu wątroby

Nystatyna

• Grzybobójcza

• Skuteczna przeciwko Candidia spp., zakażenia skóry, błon śluzowych (jama ustna, gardło, przewód pokarmowy, pochwa)

Natamycyna

• Grzybostatyczna

• Skuteczna w zwalczaniu Candidia albicans i rzęsistkowicy

Kandyny

• Hamują syntezę 1,3-β-D-glukanu, który jest ważnym składnikiem ściany komórkowej grzybów

• Duże ilości 1,3-β-D-glukanu znajdują się w grzybach Candidia i Aspergillus

• Działają grzybobójczo

Kaspofungina

• Wskazana przy inwazyjnej aspergilozie, drożdżaki przełyku, kandydemie

• Działanie niepożądane: zapalenie w miejscu infuzji, uwalnianie histaminy

LEKI BLOKUJĄCE SYNTEZĘ KWASÓW RYBONUKLEINOWYCH

Flucytozyna

• Po wychwycie przez komórki grzyba jest przekształcana w 5-fluorouracyl przy udziale deaminazy cytozynowej

• Metabolit – monofosforan 5-fluorodeoksyuru….. wbydowywany jest jako fałszywy metaboliy do kwasów rybonukleinowych

• Tkanki człowieka zawierają nieznaczne ilości deaminazy cytozynowej

• Wskazana do leczenia kandydoz, kryptokokoz….

• Działania niepożądane – nudności, wymioty, biegunki

LEKI O INNYM MECHANIZMIE DZIAŁANIA

Gryzeofulwina

• Upośledza funkcję mikrotubul, co prowadzi do zahamowania mitozy

• Upośledzenie syntezy ściany komórkowej

• Wskazania w grzybicach skórnych wywołanych Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton

• Działania niepożądane – zaburzenia OUN, zaburzenia żołądkowo – jelitowe, reakcje alergiczne w tym ciężkie objawy skórne

• Jest induktorem enzymatycznym – osłabia funkcje doustnych środków antykoncepcyjnych

Cyklopiroks

• Grzybobójczy, stosowany miejscowo

• Mechanizm polega na zwiększeniu ilości RFT, hamowaniu transportu leucyny do komórki, uszkodzenie błony komórkowej

• Drożdżyca skóry i pochwy, łupież pstry, grzybica paznokci

• Działania niepożądane – zaczerwienienie, pieczenie, mrowienie lub bolesność w miejscu podania