ZABURZENIA LIPIDOWE- ROZPOZNAWANIE, LECZENIE
LIPIDY

1.CHOLESTEROL

A)WOLNY

B)ZESTRYFIKOWANY

2.FOSFOLIPIDY (PL)

3.TRIGLICERYDY (TG)

4.WOLNE KWASY TŁUSZCZOWE (WKT)

CHOLESTEROL

1.Hormony steroidowe

2.witamina D

3.kwasy żółciowe

4.lipoproteiny

5.składnik błon komórkowych

6.związek niezbędny do wzrostu komórek

CHOLESTEROL

300-500mg cholesterolu dostarczane jest z dietą

700-900mg syntetyzowane jest wewnątrzkomórkowo z acetylo-CoA

Synteza zachodzi we wszystkich komórkach jądrzastych

wątroba 60-70%

jelito-15%

skóra-5%

TG i WKT

Główny materiał energetyczny, zużywany na bieżąco lub magazynowany w tkance tłuszczowej

TG=estry długołańcuchowych kwasów tłuszczowych i glicerolu

A)egzogenne

B)endogenne

PL

Pochodne glicerolu lub innego alkoholu-sfingozyny i kwasów tłuszczowych oraz fosforylowanego alkoholu

1.fosfatydylocholina -lecytyna

2.sfingomielina

Błony komórkowe, lipoproteiny, składniki żółci (lecytyna), regulacja w różnicowaniu i proliferacji komórek

LIPOPROTEINY

Lipidy obecne we krwi są związkami nierozpuszczalnymi w wodzie, dlatego w środowisku wodnym (jakim jest krew) transportowane są w postaci kulistych kompleksów lipidowo-białkowych, zwanych LIPOPROTEINAMI

Charakterystyka lipoprotein

lipoproteiny	gęstość g/ml	średnica (nm)	TG	% CH	% PL	białka
Chylomikrony	<0,95	75-1200	80-95	2-7	3-9	1-2
VLDL	0,95-1,006	30-80	55-80	5-15	10-20	8-12
LDL	1,019-1,063	18-25	5-15	40-50	20-25	20-25
HDL	1,063-1,210	5-12	5-0	15-25	20-30	45-55

Apolipoproteiny

1.rozpuszczalność estrów cholesterolu i triglicerydów

2.regulacja reakcji lipidów z enzymami-Lipaza lipoproteinowa (LPL)

Lipaza wątrobowa (HL)

LCAT (acylotransferaza lecytyna:cholesterol

3.wiązanie lipoprotein z receptorami komórkowymi

Rodzaje apolipoprotein

1.apo A-I- HDL

aktywator LCAT

2.apo B- grupa heterogenna

apo B-100:chylomikrony,VLDL,LDL

apo B-48:chylomikrony

3.apo C- VLDL, HDL, chylomikrony

apo C-II- Aktywator lipazy lipoproteinowej (LPL)

apo C-I i apo C-III-inhibitory LPL

Lipoproteina (a)

Lipoproteina (a) zbudowana jest z cząsteczki LDL, do której przyłączona jest glikoproteina

(a)- apo (a). Oprócz właściwości wynikających z podobieństwa do LDL, Lp(a) wykazuje właściwości przeciwfibrynolityczne, wynikające z podobieństwa apo(a) do plazminogenu

ENZYMY W METABOLIZMIE LIPIDÓW

1. LPL- śródbłonek naczyn włosowatych tkanki tłuszczowej,m.szkieletowych,m.sercowego

katalizuje hydrolizę TG w CM i VLDL do WKT i glicerolu

Aktywator- apo CII

Inhibitor- apo CIII, apoCI

1. LH

Zlokalizowane w wątrobie

Katalizuje hydrolizę TG i PL w VLDL i HDL₂

w wyniku tej reakcji powstają LDL i HDL₃

1. LCAT- acylotransferaza lecytyna:cholesterol

Syntetyzowana w wątrobie i uwalniana do krążenia w HDL

Powoduje przenoszenie cząsteczki kwasu tłuszczowego z lecytyny na wolny cholesterol.

Powstaje wówczas cholesterol zestryfikowany i lizolecytyna.

Aktywator- apo AI

1. CETP- białko przenoszące estry cholesterolu

To białko przenoszące estry cholesterolu z HDL na VLDL, chylomikrony w zamian za triglicerydy

1. PLTP- białko przenoszące fosfolipidy

Pośredniczy w przenoszeniu PL i wolnego cholesterolu uwalnianych podczas lipolizy lipoprotein bogatych w TG na HDL

HDL- cykl przemian

LPL-lipaza lipoproteinowa-hydrolizuje TG\

HL- lipaza wątrobowa przekształca HDL2-HDL-3

LCAT-acylotransferaza lecytyno-cholesterolowa (estryfikuje cholesterol)

CETP-białko transportujące cholesterol z HDL do VLDL

LIPOPROTEINY

1.Chylomikrony

2.VLDL- very low density lipoproteins

Lipoproteiny o bardzo małej gęstości

3.LDL- low density lipoproteins

Lipoproteiny o małej gęstości

4.HDL- high density lipoproteins

Lipoproteiny o dużej gęstości

CHYLOMIKRONY

1.Powstają w jelicie z wchłanianych lipidów, głównie triglicerydów

2.Przebywają w krążeniu krótko, zaledwie kilka godzin

3.Najbardziej miażdżycorodne są chylomikrony powstające po spożyciu tłuszczu utlenionego

VLDL

1.Powstają w wątrobie, transportują triglicerydy z wątroby do tkanek obwodowych

LDL

1.Transportują cholesterol do tkanek

2.Powstają jako końcowy produkt katabolizmu VLDL

3.tzw. „zły cholesterol”

4.najbardziej miażdżycorodna frakcja lipoprotein

5.Są to małe cząsteczki, zawierają mało triglicerydów, dużo cholesterolu

HDL

1.Najsilniejsze działanie antyaterogenne

2. Odbierają cholesterol z tkanek obwodowych i uczestniczą w metabolizmie VLDL i chylomikronów

3.HDL3 –bogate w apolipoproteiny, odbierają estry cholesterolu i tworzą mniej gęste HDL2 transpotujące cholesterol z tkanek do wątroby

Produkty częściowego katabolizmu

1.resztkowe czyli remnanty chylomikronów

2.remnanty VLDL= IDL (intermediate density lipoproteins)

Hiperlipoproteinemie

1.fenotypowo wg Fredricksona

2.genetycznie:

a)Dziedziczona , jednogenowa

(rodzinna hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia,mieszana)

b)Dziedziczona wielogenowo (hipercholesterolemia pospolita)

c)forma niedziedziczona (hipertriglicerydemia)

3.Kryteria kliniczne

Dyslipoproteinemia

1.zespół chylomikronemii (niedobór lipazy lipoproteinowej)

2.dysbetalipoproteinemia- choroba remnantów-produktów katabolizmu VLDL

3.niskie stężenie HDL-choleterolu

4.podwyższone stężenie Lp(a)

Klasyfikacja hiperlipidemii wg Fredericksona

I- chylomikrony (↑ C; ↑ ↑ ↑ TG) NZ

IIa- LDL (↑ ↑C; NZ TG) W

IIb- LDL+VLDL (↑ ↑ C; ↑ ↑ TG) W

III- βVDL (↑ ↑ C; ↑ ↑ TG) U

IV-VLDL (↑ C; ↑ ↑ TG) U

V- chylomikrony i VLDL (↑ C; ↑ ↑ TG) NZ

βVDL- patologiczna forma VLDL zidentyfikowana elektroforetycznie

Kliniczna klasyfikacja hiperlipidemii

Rodzaj hiperlipidemii	lipoproteiny	Lipidy
Hipercholesterolemia	↑ LDL	↑ TC, LDL-C
Hiperlipidemia mieszana	↑ LDL + ↑ VLDL	↑ TC, ↑ LDL-C, TG
Hipertriglicerydemia	↑ VLDL (niezbyt często chylomikrony)	↑TG

Hiperlipidemie

1.Pierwotne

2.Wtórne

Przyczyny wtórnych hiperlipidemii

1.Niedoczynność tarczycy

2.Cukrzyca

3.Niewydolność nerek

4.Zespół nerczycowy

5.Cholestaza

6.Nadużywanie alkoholu

7.Leki:doustne środki antykoncepcyjne, sterydy, diuretyki,beta-blokery, retinoidy w leczeniu trądzika

Rozpoznawanie hiperlipidemii

Rozpoznawanie opiera się w znacznej mierze na badaniach laboratoryjnych

Objawy kliniczne:

Zmiany skórne w postaci ksantomatozy

Rąbek starczy przed IV dekadą życia

Nawracające zapalenia trzustki

Objawy przedwczesnej ChNS lub tętnic obwodowych

Rzadziej- objawy neuropatii obwodowej

Ostre wędrujące zapalenie dużych stawów

OBJAWY KLINICZNE HIPERLIPIDEMII

1.Kępki żółte

2.Rąbek starczy

3.Żółtaki płaskie

4.Żółtaki ścięgien

5.Żółtaki guzowate i guzowato-wysiewne

6.Żółtaki wysiewne

7.Brunatne bruzdy skórne

8.Lipemia siatkówki

Kępki żółte

- złogi lipidowe, głównie cholesterolu występujące często symetrycznie w skórze powiek i oczodołu

Rąbek starczy

Odkładanie się estrów cholesterolu w okolicy przyrąbkowej rogówki tworzy charakterystyczną obwódkę lipidową.

Pojawienie się rąbka przed 50 rokiem życia jest objawem niemal swoistym dla rodzinnej hipercholesterolemii.

Żółtaki płaskie

Pomarańczowożółte lekko uniesione lipidowe złogi skórne występujące głównie na pośladkach i na dłoniach najczęściej między kciukiem i palcem wskazującym

Żółtaki ścięgien

Złogi lipidowe składające się głównie z cholesterolu, występujące w ścięgnach m. prostowników- na grzbiecie ręki, w obrębie stawu łokciowego, rzepki, w ścięgnie Achillesa.

Są twarde, nieprzesuwalne względem ścięgna i przeważnie bezbolesne

Żółtaki guzowate i guzowato-wysiewne

Obecne na kończynach, głównie w miejscach narażonych na ucisk (łokcie, kolana)

Są przesuwalne wobec tkanki podskórnej

Żółtaki wysiewne

Czerwonawe, okrągłe wykwity skórne wielkości ziarna soczewicy z żółtawą grudką w środku, niekiedy swędzące.

W skład ich wchodzą makrofagi z pochłoniętymi chylomikronami.

Lipemia siatkówki

Na tle żółto zabarwionej siatkówki naczynka krwionośne, które zwykle są czerwone, odznaczają się żółtym zabarwieniem.

Występują przy TG> 8000 mg/dL

Rozpoznanie hiperlipidemii

TC- cholesterol całkowity

LDL-C-cholesterol LDL

HDL-C- cholesterol HDL

TG- triglicerydy

Wzór Friedewalda

LDL-C (mg/dL)= TC (mg/dL)-HDL (mg/dL)-0,2xTG (mg/dL)

LDL-C (mmol/l)= TC (mmol/L)-HDL (mmol/L)-0,45xTG (mmol/L)

TG<400 mg/dL (4,6 mmol/L)

Cholesterol w mg/dL x 38,7= cholesterol w mmol/L

Triglicerydy w mg/dL x 88,5= triglicerydy w mmol/L

Prawidłowy lipidogram

TC < 190 mg/d

HDL-C

M> 40 mg/dL:

K> 50 mg/dL

TG<150 mg/dL

Lp(a)< 30 mg/dL

Zasady modyfikacji LDL –C w zależności od ryzyka

Kategoria ryzyka	Docelowe stężenie LDL	Stężenie LDL, przy którym należy rozważyć farmakoterapię
ChNS lub jej ekwiwalent 10 letnie ryzyko > 20%	<100 mg/dl < 70 mg/dL ?	≥ 130 100-129 mg/dL leczenie farmakologiczne opcjonalne
Wiele czynników ryzyka (>2) 10-letnie ryzyko ≤ 20%	< 130 mg/dl	10letnie ryzyko 10-20%, ≥ 130 mg/dl 10 letnie ryzyko <10%; ≥160 mg/dL
Jeden lub brak czynników ryzyka (10-letnie ryzyko <10%)	<160 mg/dl	≥ 190 mg/dL 160-189 mg/dL leczenie farmakologiczne opcjonalne

EKWIWALENTY ChNS

1.CUKRZYCA

2.MIAŻDŻYCA TĘTNIC OBWODOWYCH

3.TĘTNIAK AORTY BRZUSZNEJ

4.OBJAWOWE ZWĘŻENIE MIAŻDŻYCOWE TĘTNIC SZYJNYCH

5.WIELE CZYNNIKÓW RYZYKA, KTÓRE ŁĄCZNIE ZWIĘKSZAJĄ 10-LETNIE RYZYKO ChNS PONAD 20%

Hipertriglicerydemia pierwotna

1.Zespół chylomikronemii

Niedobór lipazy lipoproteinowej

Wzrost TG> 1000 mg/dL

Objawy: nawracające epizody ostrego zapalenia trzustki; żółtaki wysiewne, lipemia siatkówki

Surowica – wygląd mleczny, śmietanowy

Test zimnej flotacji

HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA

Przyczyna- mutacja genu kodującego syntezę receptora LDL

Wzrost LDL, ksantomatoza ścięgien, wczesne występowanie ChNS

1.homozygotyczna-cecha autosomalna dominująca-całkowity brak receptorów LDL-w dzieciństwie objawy miażdżycy

2.heterozygotyczna-najczęstsza

ZESPÓŁ POLIMETABOLICZNY-KRYTERIA

Cecha	Kryterium
Otyłość brzuszna M K	Obwód w pasie >94 cm >80cm
HDl-C M HDL-C K	<40 mg/dL <50 mg/dL
TG	≥ 150 mg/dL
Glukoza na czczo	≥ 100 mg/dL
RR	≥ 130/85 mmHg

ZASADY LECZENIA

1.Dieta

2.Zaprzestanie palenia papierosów

3.Redukcja masy ciała

4.Regularny wysiłek fizyczny

REDUKCJA MASY CIAŁA

SPADEK MASY CIAŁA o 10KG

↓ TG o 30%

↑ HDL-C o 8%

↓ LDL-C o 15%

DIETA

Piramida żywienia:

Dominują owoce, warzywa, produkty zbożowe, nabiałowe niskotłuszczowe, ryby, chude mięso

Optymalna dieta = dieta śródziemnomorska

DIETA

Zawartość makroskładników w diecie
Składnik	Zalecenie
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe	Do 10% całkowitej podaży kalorii
Jednonienasycone kwasy tłuszczowe	Do 20% całkowitej podaży kalorii
Całkowita ilość tłuszczów	25-35% całkowitej podaży kalorii*
Węglowodany**	50-60% całkowitej podaży kalorii
Błonnik pokarmowy	20-30g dziennie
Białko	Ok. 15% całkowitej podaży kalorii

DIETA

* Można zwiększyć całkowitą ilość tłuszczu do 35% całkowitej podaży kalorii, a zmniejszyć ilość węglowodanów do 50% u osób z zespołem metabolicznym. Tłuszcz spożywany w większej ilości powinien mieć postać wielo lub jednonienasyconych kwasów tłuszczowych

**Węglowodany powinny pochodzić ze źródeł węglowodanów złożonych, w tym zbóż (szczególnie całych ziaren), owoców i warzyw.

TŁUSZCZE

1.Nasycone kwasy tłuszczowe

Główne źródło kwasów tłuszczowych nasyconych: produkty mleczne (pełne mleko, sery, masło, ody, śmietana), tłuste mięsa, oleje tropikalne (palmowy, kokosowy)

Istnieje zależność między ilością nasyconych kwasów tłuszczowych w diecie a stężeniem LDL-C. Dieta bogata w nasycone kwasy tłuszczowe zwiększa stężenie LDL-C

2.Kwasy tłuszczowe trans

Podwójne wiązanie w pozycji trans

Powstają one na ogół poprzez uwodornienie olejów roślinnych.

Główne źródło: produkty cukiernicze, krakersy, ciasteczka, pieczywo, frytki.

Powinno się spożywać mało kwasów trans.

Zachęca się do spożywania płynnych olejów roślinnych, miękkiej margaryny

3.Cholesterol

Główne źródło- jaja – 1/3 cholesterolu dostarczanego w diecie, nabiał mięso, drób, skorupiaki (krewetki)

Podaż w diecie cholesterolu powinna wynosić < 200 mg dziennie

4.Jednonienasycone kwasy tłuszczowe

Olej rzepakowy, oliwkowy- zmniejszają stężenie LDL-C, nie zmniejszają HDL-C, TG.

Źródło: owoce, warzywa, nieprzetworzone ziarna zbóż

5.Wielonienasycone kwasy tłuszczowe

Olej kukurydziany, słonecznikowy, sojowy, margaryna półpłynne

WĘGLOWODANY

Spożywanie dużych ilości węglowodanów wiąże się ze zmniejszeniem HDL-C, a zwiększeniem TG. Efekty bywają mniejsze, jeśli węglowodany spożywa się razem z rozpuszczalnym błonnikiem

BIAŁKA

Źródło białka roślinnego: warzywa strączkowe, fasola, orzechy, w mniejszym stopniu produkty zbożowe i warzywa.

Spożycie białka soi- fasolka, orzechy

BŁONNIK

SPOŻYWANIE ROZPUSZCZALENGO BŁONNIKA W ILOŚCI 5-10g DZIENNIE ZMNIEJSZA STĘŻENE LDL-C O OKOŁO 5%

STANOLE I STEROLE ROŚLINNE

Sterole roślinne można zestryfikować do nienasyconych kwasów tłuszczowych (tworząc estry steroli), aby zwiększyć rozpuszczalność lipidów. Poprzez redukcję steroli powstają stanole roślinne.

Spożywanie 2-3g estrów stanolu i steroli roślinnych zmniejsza stężenie LDL-C o 6-15%

Źródło: specjalnie wzbogacone margaryny

WIELONIESACYCONE KWASY TŁUSZCZOWE-omega 3

Zalicza się:

Kwas a-linolenowy (soja, olej rzepakowy, orzechy włoskie)

Kwas eikozapentoenowy,dokozaheksaenowy

(olej rybi-tuńczyk, makrela, łosoś)

Kwasy te nie zmniejszają LDL-C ale wywierają szereg korzystnych działań w prewencji miażdżycy: efekt przeciwzapalny, przeciwkzepliwy, ntyarytmiczny, zmniejszają stężenie TG

ALKOHOL

Mężczyźni nie powinni wypijać więcej niż 2 drinki, kobiety zaś 1 drink.

Drink- 175 ml wina, 420ml piwa, 50ml 40% wódki

REGULARNE ĆWICZENIA FIZYCZNE

Zalecenie ćwiczeń 3-4 razy tygodniu po 30-40 minut. (codziennie)

KWAS ACETYLOSALICYLOWY

Nie zaleca się rutynowego stosowania tego leku u osób zdrowych

Małe dawki-75-100mg- u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka

HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA

Zalecana u kobiet w okresie okołomenopauzalnym w celu łagodzenia objawów wypadowych, ale nie w profilaktyce ani leczeniu chorób układu krążenia.

Witaminy antyoksydacyjne (C, E)

Badanie HPS- nie wykazało ,żeby suplementacja tych witamin zmniejszyła ryzyko zgonów i poważnych incydentów sercowo-naczyniowych

WĘGLOWODANY

Stężenie LDL-C zmniejsza się gdy nasycone kwasy tłuszczowe zastępuje się węglowodanami

Spożywanie bardzo dużych ilości węglowodanów (>60% całkowitej liczby kalorii) wiąże się ze zmniejszeniem HDL-C, a zwiększeniem TG.

DIETA

> 6 PORCJI DZIENNIE

PIECZYWO, PŁATKI ŚNIADANIOWE,MAKARONY, ZIEMNIAKI, RYŻ, GROC, FASOLA

> 5 porcji

OWOCE, WARZYWA

GŁÓWNE ŹRÓDŁO WITAMIN C, E, A

- Produkty mleczne bez tłuszczu lub zawierające 1% tłuszczu (2-3 porcji dziennie)

- Ważne źródło białka, wapnia, fosforu, witaminy D (dla kobiet powyżej 88cm, dla mężczyzn powyżej 102 cm)

- Chude mięsa (wołowina, wieprzowina, jagnięcina, drób) i ryby (do 150 g dziennie)

- Chuda wołowina-polędwica, stek z udźca, pręga

- Chuda wieprzowina- szynka, polędwica

- Chude czerwone mięso jest bogate w białko, zawiera bardzo dobrze przyswajalne żelazo i jest źródłem cynku i witaminy B12(dla kobiet powyżej 88cm, dla mężczyzn powyżej 102 cm)

(dla kobiet powyżej 88cm, dla mężczyzn powyżej 102 cm)

TŁUSZCZE i OLEJE

Zapamiętaj:

Należy unikać smalca, masła, oleju kokosowego

Orzechy są bogate w tłuszcz, ale są to nienasycone kwasy tłuszczowe

Żółtko jaj zawiera dużo cholesterolu

(ok.. 215 mg) i nie należy spożywać więcej niż 2 tygodniowo

Grupy leków hipolipemicznych

1.statyny

2.fibraty

3.kwas nikotynowy

4.żywice jonowymienne

5.ezetimib

LEKI HIPOLIPEMICZNE

	TC	LDL-C	HDL-C	TG
STATYNY	↓↓↓	↓↓↓	↑	↓
FIBRATY	↓↓	↓	↑↑	↓↓↓
KWAS NIKOTYNOWY	↓↓↓	↓↓↓	↑↑↑	↓↓
ŻYWICE	↓	↓	-	-

STATYNY

1.Inhibitor HMG-CoA reduktazy w wątrobie

Zahamowanie syntezy LDL

↓ TC- 15-30%

↓ LDL-C 18-55%

↓ TG 7-30%

↑HDL 5-15%

Wskazania
hipercholesterolemi, hiperlipidemia mieszana, jeśli stężenie LDL dominuje nad stężeniem triglicerydów

Brak skuteczności- zespół chylomikronemii

Statyny- działanie plejotropowe

1.przedłużają życie pacjentom z chorobą wieńcową

2.stabilizacja blaszki miażdżycowej

3.przeciwkrzepliwe działanie

4.przeciwzapalne działanie

5.poprawiają dysfunkcję śródbłonka

6.hamują proliferację SMCc

7.właściwości antyoksydacyjne

Zastosowanie statyn redukuje ryzyko wieńcowe u osób:

- Z podwyższonym cholesterolem (4S)

- Z prawidłowym stężeniem cholesterolu (LIPID, CARE, CAPS)

- W prewencji pierwotnej (WOSCOPS, CAPS)

- W prewencji wtórnej (4S, CARE)

Statyny- działania niepożądane

1.zaburzenia żołądkowo-jelitowe

2.bóle głowy

3.wysypka

4.miopatia

5.rabdomioliza

Działania niepożądane statyn

1.Upośledzenie czynności wątroby

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALAT, ASPAT > 3x górnej granicy normy)

2.Miopatia, radbomioliza

10x wzrost CPK

Interakcje z innymi lekami zwiększa występowanie miopatii (cymetydyna, metotreksat,

Najpoważniejsze działanie toksyczne statyn

-MIALGIA

-MIOPATIA

-RABDOMIOLIZA

Objawy ze strony mięśni szkieletowych związane ze stosowaniem statyn

- Miopatia związana ze stosowaniem statyn tj.każda dolegliwość ze strony mięśni szkieletowych, spowodowana stosowaniem tych leków

- Bóle mięśniowe- dolegliwość ze strony mięśni szkieletowych bez ↑ CPK

- Zapalenie mięśni- dolegliwość ze strony mięśni szkieletowych z ↑ CPK

- Rabdomioliza-znaczny ↑ CPK (10x powyżej górnej granicy normy), ze zwiększeniem stężenia kreatyniny

Rabdomioliza

Ostry, piorunujący stan kliniczny, z destrukcją mięśni szkieletowych, mioglobinemią i mioglobinurią, bardzo dużym wzrostem CK z ciężkimi powikłaniami w postaci wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, kwasicy metabolicznej, niewydolności krążeniowo-oddechowej i nerek

Rabdomioliza podczas terapii statynami

Czynniki usposabiające:

1. Zaawansowany wiek

2. Inne choroby i zaburzenia metaboliczne (niedoczynność tarczycy,cukrzyca)

3. Stan po transplantacji narządów

4. Równoczesne stosowanie leków hamujących metabolizm statyn

5. Terapia skojarzona: statyny+fibraty lub statyny +kwas nikotynowy

6. Duże dawki statyn

Statyny-kontrola terapii

1.ALAT, ASAT - Wzrost > 3x górnej granicy normy

2.CPK - Wzrost> 10x górnej granicy normy

PRZECIWSKAZANIA

1.Nadwrażliwość na lek

2.Czynna choroba wątroby

3.Wysoka aktywność aminotransferaz

4.Ciąża

5.Karmienie piersią

6.Kobiety w okresie rozrodczym nie stosujące antykoncepcji- działanie teratogenne

Farmakologia statyn

Statyny powstałe w wyniku procesu fermentacji

1. Lowastatyna Naturalna Prolek

2. Simwastatyna Pochodna Lowastatyny Prolek

3. Prawastatyna Pochodna Lowastatyny Postać aktywna

Statyny syntetyczne

1. Fluwastatyna Racemat (2 izomery 1,2) Postać aktywna

2. Atorwastatyna Enancjomer Postać aktywna

3. Rosuwastatyna Sól wapniowa Postać aktywna

Właściwości farmakokinetyczne statyn

Statyna Lipo- Biodostępność Wiązanie Cmax

i hydrofilność z białkami

1. Lowastatyna lipofilna 5% 95% 2,8h

2. Simwastatyna lipofilna 5% 95% 1,3-2,4h

3. Prawastatyna hydrofilna 18% 48% 0,9-1,6h

4. Fluwastatyna względnie hydrofilna 25% >99% 0,5-1,5h

5. Atorwastatyna lipofilna 12% >98% 2-4h

6. Rosuwastatyna hydrofilna 20% 88% 0,9-1,7h

Statyna To,5 Wydzielanie Wydzielanie przez nerki poprzez żółć z kałem

1.Lowastatyna 2,9h 10% 83%

2.Simwastatyna 2-3h 13% 58%

3. Prawastatyna 1,3-2,8h 20-48% 71%

4. Fluwastatyna 0,5-2,3h 6% 90%

5. Atorwastatyna 15-30h bez znaczenia główna droga

6. Rosuwastatyna 19h 10% 90%

Interakcje międzylekowe wynikające z wątrobowego metabolizmu statyn

Diklofenak

Warfaryna

Phenytoina

Tolbutamid

Stężenie we krwi

CYP 450 diklofenaku, fenytoiny,

2C9 tolbutamidu i warfaryny

Fluwastatyna

Interakcje międzylekowe wynikające z wątrobowego metabolizmu statyn

Atorwastatyna

Ceriwastatyna

Lowastatyna

Simwastatyna

CYP 450 Stężenie statyn Przypadki

Ketokonazol 3A4 we krwi rabdomiolizy

Erytromycyna z lowastatyną

Diltiazem i simwastatyną

Itrakonazol

Sok grejpfrutowy, inne

Przypadek kliniczny : Miopatia przy stosowaniu Lowastatyny i Diltiazemu

• Przerwano podawanie lowastatyny i diltiazemu

• Tydzień po przerwaniu leczenia stan pacjenta poprawił się

• Wkrótce potem przywrócono stosowanie lowastatyny bez dalszych objawów miopatii

• Przywrócono stosowanie diltiazemu: ponownie pojawiła się miopatia i bardzo wysokie poziomy CKP

Wniosek autorów:

Diltiazem powinien być włączony do grupy leków powodujących miopatię

Występowanie objawów mięśniowych zależy od :

1. Dawki statyn (koreluje dodatnio z wyższym stężeniem we krwi)

MONOTERAPIA STATYNA -

Ryzyko rabdomiolizy u 0,1-0,5% leczonych osób

TERAPIA SKOJARZONA-

Częstość miopatii wzrasta 10-krotnie

TERAPIA SKOJARZONA

- statyny+żywice

- statyny+fibraty

- statyny+kwas nikotynowy

- statyny+ezetimib

Fibraty

Mechanizm działania:

Zmniejszają syntezę frakcji VLDL

-poprzez zmniejszenie lipolizy tkanki tłuszczowej i napływ WKT do wątroby

Zwiększają katabolizm VLDL i IDL

-przez aktywację lipazy lipoproteinowej

Zmniejszają syntezę cholesterolu

• poprzez hamujący wpływ na reduktazę HMG-CoA

- zmniejszają katabolizm LDL

-poprzez kompensacyjny wzrost aktywności receptorów LDL

↓↓ TG o 40%

↓ LDL o 13-35%

↑↑ HDL o 10-20%

FIBRATY- DZIAŁANIE PLEJOTROPOWE

1.wzrost insulinowrażliwości

2.działanie antyoksydacyjne

3.działanie przeciwzapalne

4.działanie przeciwzakrzepowe

5.poprawa metabolizmu glukozy

6.obniżenie stężenia kwasu moczowego

7.obniżenie Lp(a)

POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO

Generacje fibratów	Preparat	Najczęściej stosowana dawka mg/d
1-sza generacja	klofibrat	-
2-ga generacja	benzafibrat	3x200 1x400(retard)
	gemfibrozyl	1x900 2x600
	fenofibrat (zwykły)	3x100
3-cia generacja	Fenofibrat mikronizowany	1x200
	ciprofibrat	1x100

FIBRATY-porównanie właściwości farmakokinetycznych

	bezafibrat	ciprofibrat	fenofibrat	gemfibrozyl
Biodostępność	100		60	100
T1/2- zdrowych (h)	1,5-3,0	81	19-27	1,3
T1/2 niewydolność nerek (h)	9,2	172	143
Wiązanie z białkami %	95	99	>99	98
Droga eliminacji	nerki	nerki	nerki	nerki

Fibraty-preparaty

Bezafibrat (Bezamidin) – tabl.0,2

Fenofibrat (Lipanthyl 100, 200 M, 267M)

Gemfibrozil (Gemfibral 0,3; Lipozil 0,45)

Ciprofibrat (Lipanor 0,1)

Klofibrat (kamica żółciowa)

Fibraty- działania niepożądane

1.Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

2.Kamica żółciowa- wzrost gęstości żółci

3.Uszkodzenie wątroby

4.Miopatia

5.Wypadanie włosów

6.Impotencja

FIBRATY-WSKAZANIA

Hiperlipidemia mieszana z dominującym wzrostem TG

Chylomikronemia

Niski poziom HDL

Choroba remnantów

Hipercholesterolemia przy przeciwwskazaniach do statyn

Nietolerancja glukozy

KWAS NIKOTYNOWY

Mechanizm działania

1.hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej, przez co zmniejsza się możliwość wykorzystania wolnych kwasów tłuszczowych do syntezy VLDL

2.zmniejszone uwalnianie VLDL z wątroby

3.hamowanie aktywności lipazy wątrobowej

4.zahamowanie katabolizmu HDL

Kwas nikotynowy

1.Zmniejsza TG o 30-40%

2.LDL o 15-20%

3.zmniejsza Lp(a)

4.podwyższa HDL

ŻYWICE JONOWYMIENNE

Działanie miejscowe w przewodzie pokarmowym- hamowanie wchłaniania cholesterolu

↓ LDL, o 13%

Żywice jonowymienne

Cholestyramina i kolestypol (Colestid-

granulat do sporządzenia zawiesiny p.os 5g)

- wiążą kwasy żółciowe w jelitach i zapobiegają ich reabsorpcji oraz w krążeniu jelitowo-wątrobowemu

- podwyższają TG

Żywice jonowymienne-działania niepożądane

1.zaburzenia żołądkowo-jelitowe

2.zaburzenia wchłaniania kwasu foliowego, żelaza

3.zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

4.zaburzenia wchłaniania leków: chlorotiazydu, digoksyny, warfaryna

Leki powinny być przyjmowane minimum 1h przed lub 4-6h po podaniu żywicy

Interakcje innych leków hipolipemicznych

Leki	Niepożądane interakcje
	Farmakokinetyczne
Żywice Cholestyramina Kolestipol	Paracetamol Amiodaron Β-adrenolityki
	Kortykosteroidy Glikozydy naparstnicy Witaminy rozpuszczalne w tłuszczu Niesteroidowe leki przeciwzapalne Leki hipoglikemiczne Diuretyki tiazydowe

Leki	Niepożądane interakcje
	Farmakokinetyczne
Fibraty Gemfibrozil Fenofibrat Bezafibrat Klofibrat	Doustne leki hipoglikemiczne (DLH) Doustne leki Przeciwkrzepliwe (DLp-k)

Leki	Niepożądane interakcje
	Farmakokinetyczne
Kwas nikotynowy (KN)	Leki hipotensyjne blokujące zwoje (LBZ) Klonidyna (K)

Farmakoterapia hiperlipidemii

hiperlipidemia	leki
hipercholesterolemia	Statyny, żywice,fibraty, kwas nikotynowy
Hiperlipidemia mieszana	Statyny, fibraty, kwas nikotynowy
hipertriglicerydemia	Fibraty, kwas nikotynowy
Zespół chylomikronemii	fibraty