Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

DEFINICJA: Przewlekła, zapalna, immunologicznie zależna, układowa choroba tkanki łącznej, charakteryzująca się niespecyficznym, symetrycznym zapaleniem stawów, występowaniem zmian pozastawowych, powikłań narządowych, prowadząca do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci.

ROKOWANIE:

Czynniki dobrej prognozy

(przemawiające za łagodną chorobą)

• Ostry początek

• Początek w młodym wieku

• Brak lub niskie miano RF / ACPA

• Brak guzków reumatoidalnych

• Brak objawów ogólnych (stanów podgorączkowych i gorączkowych, niewielkie wartości OB i CRP, ALP, brak zmian hematologicznych: niedokrwistość, nadpłytkowość, inne)

• Płeć męska

Czynniki złej prognozy

(przemawiające za agresywnym przebiegiem choroby)

• Przewlekły początek

• Początek w starszym wieku

• Wysokie miano RF lub ACPA

• Wczesne nadżerki

• Płeć żeńska

• Wczesne zajęcie dużych stawów

• Zapalenie naczyń (vasculitis)

• Zapalenie błony naczyniowej oka

• Inne objawy pozastawowe

Leki stosowane w leczeniu RZS:

Leczenie objawowe:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) - nieselektywne i selektywne inhibitory COX2

• Glikokortykosteroidy - podawane miejscowo (iniekcje dostawowe) i/lub ogólnie

Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) = Disease modyfying antirheumatic drugs (DMARDs)

• Metotreksat

• Leflunomid

• Sulfasalazyna

• Sole złota

• Leki antymalaryczne (Chlorochina, Hydroksychlorochina)

• Leki „biologiczne”

• Cyklosporyna A

Strategia leczenia RZS

• U każdego pacjenta - szybkie łagodzenie objawów - NSLPZ i/lub GKS

• leczenie syntetycznymi LMPCh należy rozpocząć niezwłocznie po rozpoznaniu RZS

- konieczna szybka diagnostyka dająca PEWNE rozpoznanie

Początkowo - monoterapia LMPCh

najczęściej stosowane "syntetyczne" LMPCh

- metotreksat (MTX)

- leflunomid

- sulfasalazyna

najczęściej stosowane leki biologiczne - inhibitory TNF-alfa

Monoterapia inhibitorem TNF-alfa vs MTX: lepsze wyniki w zakresie zmian radiologicznych

ale nie obserwowano różnic pod względem wpływu na objawy kliniczne. Różnice dotyczą

• czasu poprawy klinicznej (Time to effect):

• sulfasalazyna: średnio 2 miesiące

• MTX : 4-6 tygodni

• inhibitory TNF-alfa: kilka dni (!) - 4 tygodnie

• kosztów: inhibitory TNF-alfa >>> MTX

Leczenie RZS o przebiegu łagodnym:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) - leczenie objawowe

• Leczenie modyfikujące przebieg choroby

Monoterapia:
- Leki antymalaryczne
- Sole złota

- Sulfasalazyna EN 2 g/dobę
- Metotreksat (7,5-15 mg/1 x w tyg. zależnie od efektu leczniczego i tolerancji)

ew. dodatkowo Glikokortykosteroidy w iniekcjach śródstawowych i okołostawowych

Jeśli brak poprawy:

"Terapia pomostu":

Monoterapia LMPCh (j. wyż.) + Glikokortykosteroidy p.o. (Prednizon 10 mg/dobę)

Jeśli brak poprawy:

Leczenie skojarzone:
Metotreksat (do 15 mg/tydz.) + Sulfasalazyna (2 g/d) + Chlorochina (250 mg/d)

Leczenie RZS o przebiegu agresywnym:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

• Leczenie modyfikujące przebieg choroby

Monoterapia:
Metotreksat ( 15-30 mg/1 x w tyg.)
lub Cyklosporyna A (2,3-3,5 mg/kg m.c./na dobę)

Jeśli brak poprawy:

"Terapia pomostu":

Metotreksat (15-30 mg/1 x w tyg.) + Prednizon 10-15 mg/dobę

lub Cyklosporyna A (2,5-3,5 mg/kg m.c. na dobę + Prednizon 10-15 mg/dobę

Jeśli brak poprawy:

Leczenie skojarzone:

Metotreksat (15 mg/tydz.) + Sulfasalazyna (2 g/d) + Chlorochina (250 mg/d)

lub Metotreksat (15mg/tydz.) + Cyklosporyna A (2,5-3,5 mg/kg m.c./d)

Jeśli brak poprawy:

Terapia "antyTNF-alfa" w leczeniu skojarzonym:

Metotreksat (15 mg/tydz.) + przeciwciała monoklonalne dla TNF-alfa

lub Metotreksat (15 mg/tydz.) + rozpuszczalny receptor TNF-alfa

LEKI

Metotreksat (MTX) (tabl., roztw. do iniekcji)

Mechanizmy działania małych dawek MTX w RZS:

• zahamowanie proliferacji komórkowej

• indukcja apoptozy komórek zaangażowanych w reakcje zapalne/immunologiczne

• hamowanie ekspresji prozapalnych cytokin pochodzących z monocytów/limfocytów

• hamowanie aktywności cyklooksygenazy/lipooksygenazy

• pośrednie (via ↓ IL-1) hamowanie aktywności proteinaz

Działania niepożądane: 

• reakcje skórne/błon śluzowych (zaczerwienienie skóry, świąd, pokrzywka, odbarwienia, łysienie, teleangiektazje, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha)

• Nudności i wymioty

• Mielotoksyczność: często leukopenia i małopłytkowość (konieczne regularne badania morfologii krwi

zapobieganie - ochronne podanie folinianu wapnia, 24 godz. po każdorazowym podaniu MTX (Uwaga! - Jednoczesne podawanie preparatów zawierających kwas foliowy lub pochodne może osłabić działanie MTX - antagonizm kompetycyjny o miejsce transportu do komórek (makrofagów synowialnych) - w obrębie receptora (folate receptor β (FRβ).

• Hepatotoksyczność: zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej, AST, ALT . Wskazanie do przerwania terapii - wzrost aktywności aminotransferaz >3 x górna granica wartości prawidłowych.

• Nefrotoksyczność

• Śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc

• dział. teratogenne (zaleca się przerwanie leczenia przynajmniej na 3 miesiące przed planowaną ciążą, zarówno u kobiet, jak i u ich partnerów, w okresie ciąży i karmienia piersią)

Leki przeciwmalaryczne

• Chlorochina Arechin tabl.; hamuje proliferację fibroblastów

działanie niepożądane: 

• wymioty, biegunki

• Długotrwałe podawanie - uszkodzenie narządu wzroku (zaburzenia akomodacji, uszkodzenie rogówki, zwyrodnienie plamki lub nerwu wzrokowego) - okresowo (co 3 mies.) dokonywać kontroli okulistycznej

Sulfasalazyna Sulfasalazin EN  tabl. powl. dojelitowe

• działa przeciwzapalnie i immunosupresyjnie

• 30% leku wchłania się w jelicie cienkim i bierze udział w krążeniu jelitowo-wątrobowym. 

• Po podaniu p.o. gromadzi się w dużych ilościach m.in. w płynie stawowym

• 70% dociera do jelita grubego, gdzie pod wpływem flory bakteryjnej lek jest rozkładany do sulfapirydyny i mesalazyny (kwasu 5-aminosalicylowego)

Działania niepożądane:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

• leukopenia, niedokrwistość hemolityczna,

• tworzenie się kamieni moczowych

• osutka, świąd, rumień

• indukcja autoprzeciwciał

Inne niż dojelitowe postaci preparatu mogą powodować żółtopomarańczowe zabarwienie moczu, płynów ustrojowych i/lub skóry

Leflunomid (Arava, tabl.)

• Hamuje dehydrogenazę dihydroorotanu, co prowadzi do zahamowania syntezy de novo rybonukleotydu monofosforanu urydyny

• wykazuje właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i przeciwzapalnie

• lek alternatywny dla MTX w monoterapii

• szczególnie u chorych nie tolerujących MTX,

• lub u których poprawa po MTX była niezadowalająca

• w podobnym stopniu jak MTX zmniejsza aktywność choroby i hamuje postęp zmian radiologicznych

• długi okres półtrwania (do 2 lat!) - podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu

Działania niepożądane:

• wzrost ciśnienia tętniczego, zaburzenia dyspeptyczne

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

• leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenia

• Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, ostra martwica wątroby, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, agranulocytoza.

• silne działanie teratogenne:

• nie stosować u kobiet w ciąży, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę.

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni leczeni leflunomidem powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, zarówno podczas leczenia, jak i po jego zakończeniu tak długo, aż stężenie aktywnego metabolitu w surowicy zmniejszy się <0,02 mg/l (zwykle ok. 2 lat). 

- jeśli trzeba szybko przerwać terapię u kobiety planującej ciążę - konieczne jest „wypłukiwanie”: procedura eliminacji - po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina w dawce 8 g 3 ×/d przez 11 dni lub 50 g węgla aktywowanego w proszku 4 ×/d przez 11 dni.

UWAGA! cholestyramina i węgiel aktywowany mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej.

Leki tzw. „biologiczne” (biotechnologiczne)

 terapie antycytokinowe (przeciwko prozapalnym cytokinom)

inhibitory TNF alfa

Infliksimab Remicade - Chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne IgG₁

Wykazuje duże powinowactwo do rozpuszczalnej i transbłonowej postaci ludzkiego TNF-α

nie wiąże się natomiast z limfotoksyną α (TNF-β)

Wskazania w RZS

• leczenie skojarzone z metotreksatem po uprzednim leczeniu MTX lub innymi LMPCh 

• oraz u pacjentów z ciężką, aktywną i postępującą postacią choroby, nieleczonych wcześniej MTX ani innymi LMPCh

Adalimumab Humira - Rekombinowane, całkowicie ludzkie przeciwciało monoklonalne 

• Wiąże się swoiście z ludzkim TNF i hamuje jego aktywność poprzez blokowanie jego wiązania z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. 

Etanercept Enbrel - Białko receptorowe p75 Fc (rozpuszczalny receptor) - wiąże się z TNF alfa i limfotoksyną

• dimer chimerowego białka: połączenie domeny receptora 2 ludzkiego TNF (TNFR2/p75) wiążącej się z zewnątrzkomórkowymi ligandami z domeną Fc ludzkiej IgG₁.

• Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne → są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi.

inhibitor IL-1

Anakinra Kineret - antagonista ludzkich receptorów IL-1.

inhibitor IL-6

Tocilizumab Actemra- rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorom IL-6

Działania niepożądane leków antycytokinowych:

1. zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze

• uaktywnienie i uogólnienie zakażenia gruźliczego (przed rozpoczęciem leczenia - obowiązuje badanie RTG i próba tuberkulinowa)

• uaktywnienie innych zakażeń wewnątrzkomórkowych, takich jak Histoplasma capsulatum i Listeria monocytogenes 

• infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc,

• infekcje układu moczowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego

• zakażenia wirusami Herpes simplex i Herpes zoster

2. zespół demielinizacyjny

3. zespoły limfoproliferacyjne (ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze)

4. indukcja autoprzeciwciał (przeciwciał przeciwjądrowych ANA, przeciw dsDNA, antykardiolipidowych). W rzadkich przypadkach u chorych leczonych blokerami TNF-α, u których doszło do indukcji autoprzeciwciał, może wystąpić zespół toczniopodobny

5. Zespół uwalniania cytokin - zwykle do 2 h po rozpoczęciu wlewu - gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i duszność.

niskocząsteczkowe białka blokujące aktywację limfocytów T - Abatacept Orencia

• Otrzymywane metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego białko fuzyjne 

• składa się z pozakomórkowej domeny ludzkiego antygenu CLTA-4 (cytotoxic T-lymphocyte - associated antigen 4) połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej IgG1, 

• selektywny modulator kostymulacji.

wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny do pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28.

przeciwciała monoklonalne do limfocytów B - Rituksymab MabThera

• Chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne

• Wiąże się wybiórczo z antygenem przezbłonowym CD20 występującym na powierzchni prawidłowych oraz zmienionych nowotworowo limfocytów B

• powoduje śmierć komórek zawierających antygen CD20 (liza komórek następuje w wyniku mechanizmów zależnych zarówno od układu dopełniacza, jak i związanych z cytotoksycznością komórkową zależną od przeciwciał, a także w wyniku apoptozy)

• ponieważ komórki macierzyste limfocytów B są pozbawione antygenu CD20, populacja limfocytów B może zostać odbudowana po zakończeniu terapii

UWAGA! - nie kojarzy się różnych leków anty-TNFalfa , lub leków anty-TNFalfa z antagonistą interleukiny 1 - Anakinrą, z rituksymabem, z abataceptem z powodu ryzyka poważnej neutropenii i ciężkich infekcji.

---