Współczesne podstawy patogenezy nowotworów u dzieci

Nowotwór – definicja

• →Nieprawidłowa tkanka rosnąca niezależnie od mechanizmów kontroli komórkowych

  → Sygnały do przeżycia i rozmnażania

• Transformacja nowotworowa:

  I – zmieniona wrażliwość na czynniki wzrostowe

  - zdolność do nieograniczonej liczby podziałów (nieśmiertelność) – oporność na apoptozę

  - utrata zdolności do zahamowania wzrostu komórek

  II – powstanie unaczynienia (angiogeneza)

  III – ucieczka spod nadzoru immunologicznego

Podział komórki

Mitoza (M):

• profaza (kondensacja chromatyny)

  metafaza ( ułożenie chromosomów na wrzecionie podziałowym)

anafaza ( segregacja chromatyd do przeciwległych biegunów komórki)

Interfaza : synteza DNA (S)

G₁ faza po mitozie (przerwa pomitotyczna)

↓ ↓

G0 G₂

faza spoczynkowa przerwa między syntezą DNA

(dojrzewanie i różnicowanie a kolejną mitozą komórki) (przerwa przedmiototyczna)

Regulacja cyklu komórkowego:

• Kinazy zależnie od cyklin

• Cykliny

pierwsza mutacja druga mutacja kolejne mutacje

• A. Czynnik mutagenny:

• promieniowanie jonizujące, nitrozaminy, związki alkilujące

• zwiększenie częstości podziałów komórkwych sprzyja drugiej mutacji

• promotory mają działanie drażniące i pobudządzają regenerację tkanki

B. Wystąpienie dwóch mutacji w somatycznej linii komórek powoduje tak duże przyspieszenie ich tempa podziałów, że liczba komórek szybko przekracza milion - powstaje KLON ZMUTOWANYCH KOMÓREK.

C. Prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnych mutacji powodujących dalsze złośliwienie klonu znacznie się zwiększa.

Geny zaangażowane w powstanie nowotworu

ONKOGENY (prawidłowe geny mogące doprowadzić do transformacji nowotworowej)

• pełnią funkcję we wzroście i różnicowaniu komórek

Ujawnienie potencjału onkogennego poprzez:

• mutacje punktowe

• Zwielokrotnienie materiału genetycznego (amplifikacje np. MYC, ERB-B)

• Nadmierna ekspresja czynników translokacyjnych

• Utrata materiału genetycznego np.: jednego z alleli i utrata heterozygotyczności (LOH)

• Zmiany strukturalne onkogenu

GENY SUPRESOROWE (antyonkogeny)

• resesywne geny supresorowe promują transformację nowotworową, gdy aba allele zostaną unieczynnione.

Np. 1/ dziedziczna postać retinoblastoma: dwie następujące po sobie mutacje → unieczynnione oba allele genu

I mutacja w komórkach rozrodczych

II mutacja somatyczna

Produkt genu RB-1 odgrywa ważną rolę regulatora cyklu komórkowego

2/ guz Wilmsa – geny supresorowe

* WT-1 (ramię krótkie chromosomu 11) jest czynnikiem transkrypcyjnym

* WT-2

Translokacje chromosomowe

1/ Deregulacja onkogenów zlokalizowanych 2/ fuzja fragmentów w miejscach złamań chromosomów z genów w miejscach złamań wskutek przemieszczania w pobliże

elementów regulatorowych: utworzenie nowego mozaikowego głównie w nowotworach transkryptu układu chłonnego głównie w rozrostach szpikowych

i guzach litych

Ad1. Pomieszczenie onkogenu c myc (8q24) – regulacja proliferacji i różnicowania komórek] od jednego z ugrupowań genów immunoglobulin kodujących łańcuchy ciężkie lub lekkie → nadekspresja zmienionego strukturalnie onkogenu

Ad2. Fuzja genu : MLL (11q23) z genem AF4 (t4;11)

BCR (22q11) z genem ABL (t9;22) → produkcja białka o aktywnosci kinazy tyrozynowej

FLII z EWS (t11;22)

Białaczka promielocytowa

Translokacja chromosomów t (15;17)

↓

Nieprawidłowy produkt genu receptora kwasu retinowego α RAR

↓

Brak różnicowania promielocytów

Leczenie:

Duże dawki kwasu retinowego

Zespoły wrodzonej mutacji genów suplesowych

• Zespól Li-Fraumeni – mutacja genu p53 (TP53) na chromosomie 17 kodujacego białko transkrypcyjne, (kontrola etapów cyklu komórkowego, regulacja apoptozy, regulacja procesów naprawczych DNA)

• Rodzinna predyspozycja do rozwoju nowotworów pochodzenia mezynchymalnego i nabłonkowego

• zespół rodzinnego raka okrężnicy - mutacja genu APC

• rodzinne występowanie raka sutka i raka jajnika – mutacja genu BRCA1 lub BCRA2

APOPTOZA- programowana fizjologiczna śmierć komórki

Sygnały stresu Sygnały przeżycia Sygnały śmierci

- uszkodzenie DNA - cytokiny

- wadliwa proliferacja - kontakt z

- niedotlenienie cytotoksycznymi

- aktywacja onkogenów limfocytami T

Recepcja sygnałów lub komórkami NK

↓

aktywacja enzymów

(proteazy cysteinowe,

kaspazy)

↓

APOPTOZA

APOPTOZA

INDUKOWANIE

• bax

• p53 (strażnik genomu)

• reguluje

  • cykl komórkowy

  • przeżycie komórki

  • odpowiedź na zniszczenie DNA

• inicjacja procesów naprawczych DNA

• aktywacja genów efektorowych cyklu komórkowego i apoptozy

• supresja proliferacji komórek nowotworowych

HAMOWANIE

• bcl-2

  • (bcl-x, bad, bag, bak, bik)

• lektyna

• surwiwina (IAP)

Cytokiny

• białka mediatorowe regulujące procesy wzrostu komórek, migracji, apoptozy

• wpływają na:

• wzajemne relacje między komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem

• wzrost i przeżycie komórek nowotworowych

• regulują naciekanie guzów nowotworowych przez leukocyty

• stymulują powstanie naczyń krwionośnych

• uczestniczą w kształtowaniu macierzy pozakomórkowej

• uczestniczą w procesie tworzenia odległych przerzutów

• regulują odpowiedź immunologiczną (indukcję immunosupresji)

• polaryzacja w kierunku Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, Il-10, IL-13) w czasie ujawniania choroby nowotworowej

Antygeny nowotworowe

TSA – tumor specific antigens

TAA – tumor associated antigens

→ prezentacja antygenu – komórki dendrytyczne

→ połaczenie z cząsteczkami kompleksu zgodności tkankowej MHC

Powstanie antygenów nowotworowych :

• mutacje → produkty zmutowanych genów

• infekcje wirusowe → antygeny wirusowe

• Amplifikacja klonalna

rozpoznanie przez układ immunologiczny ??????

NIE !

UCIECZKA SPOD NADZORU IMMUNOLOGICZNEGO

Antygeny nowotworowe

• NIEZDOLNOŚĆ DO ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ GDYŻ:

• komórki nowotworowe są genetycznie i fenotypowo mniej stabilne

• łatwa adaptacja komórek nowotworowych do nowych warunków

• mimo ekspresji zmutowanych białek nie wiążą się z molekułami MHC

• brak ekspresji molekuł kostymulujących:

brak prezentacji antygenów

• brak rozpoznania i niszczenia przez limfocyty T

tolerancja immunologiczna

Angiogeneza w procesie nowotworowym

• →Aktywacja → Migracja →Proliferacja kom. śródbłonka

ETAPY:

I. Niedotlenienie tkanek

↓

Wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu naczyń (np. VEGF)

↓

Związanie z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka i pobudzenie ich

↓

Pobudzenie do syntezy enzymów (metalloproteinazy, aktywator plazminogenu, plazmina)

↓

Migracja pobudzonych komórek śródbłonka w kierunku komórek nowotworowych

↓ ← cząstki adhezyjne, integryny

Przyciąganie i „zakotwiczenie” nowo powstających naczyń

↓

Tworzenie cewek naczyniowych i ich stabilizacja

Angiogeneza w procesie nowotworowym

Mutacje genów (supresorów i onkogenów)

↓

Powstanie fenotypu angiogennego

↓

Wydzielanie czynników angiogennych

↓

Stymulacja komórek śródbłonka

Oporność wielolekowa

• może rozwijać się wskutek zmian na jakimkolwiek etapie szlaku działania leków

• zaburzenia te mogą dotyczyć:

• 1. transportu leków (białka transportujące ATP - zależna, tzw. ABC)

  2. metabolizmu leków (np. zaburzenia fosforylacji lub przyspieszony rozkład aktywnych metabolitów)

  3. procesów detoksyfikacyjnych (glutation i jego transferazy, metalotioneina)

  4. zmiany ekspresji punktów docelowego działania cytostatyków

  5. mechanizmów naprawy komórkowej

  6. indukcji apoptozy (CD95-zależnej lub niezależnej, zaburzenia ekspresji i wzajemnego stosunku białek pro- i antyapoptycznych)

Komórka nowotworowa:

- autonomiczna

- oporna na większość sygnałów indukcyjnych apoptozę

- oporna na sygnały proapoptotyczne

- uzależnienie od czynników przeżycia (Il-3, IGF-1, neurotrofiny

- nadekspresja białka BCL-2 i innych inhibitorów apoptozy

- mutacja genu Bax

- utrata lub zmniejszona aktywność kaspaz