Immunologia kolos II

Odporność w przebiegu chorób bakteryjnych

*nieswoista

-zależna od licznych czynników humoralnych

-od fagocytozy

-od aktywności komórek NK w przypadku zakażeń wewnątrzkomórkowych

1. Sygnały otrzymywane za pośrednictwem TLR informują komórki APC o rodzaju zagrożenia (występowaniu PAMP)

2.Wytwarzanie cytokin działających prozapalnie i do aktywacji dopełniacza

3.Równolegle komórki APC zaczynają przywoływać komórki T, którym prezentują antygeny pochłoniętych bakterii i to zapoczątkowuje swoistą odpowiedź zależną od limfocytów T (komórkową) i B (humoralną)

Mechanizmy:

*mechaniczna bariera skóry i błon śluzowych

*humoralne czynniki przeciwbakteryjne

*naturalna mikroflora błon śluzowych i naskórka (skóra, przewody oddechowe, przewód pokarmowy)

*nabłonek migawkowy

*cząsteczki blokujące adherencję

*kwaśne pH żołądka

*fagocytoza

*tkanka limfatyczna związana z błonami – MALT, GALT, BALT

*enzymy proteolityczne

*spłukiwanie dróg moczowych moczem

*ruchy perystaltyczne

*bakterie komensaliczne sprzyjają wysokiej ekspresji MHC II na makrofagach i innych APC

-hamowanie kolonizacji odbywa się przez wiązanie bakterii z białkami gospodarza np. antygenami grupowymi krwi, proteoglikanami, fibronektyną tkanki łącznej, laktoferyną

*swoista

-zależy od przeciwciał neutralizujących toksyny i enzymy bakteryjne

-aktywacji dopełniacza drogą klasyczną i lizy kompleksów immunologicznych

na komórkach bakterii (liza bakterii)

-opsonizacji bakterii przez przeciwciała i dopełniacz

-zabijania bakterii przez aktywowane makrofagi

-cytotoksyczności antygenowo-swoistych komórek Tc

Układ dopełniacza

-pełni kluczową rolę w ostatecznej likwidacji czynnika zakaźnego

-stymuluje fagocytozę

-podtrzymuje zapalenie tak, aby drobnoustroje zostały wyeliminowane

-lityczna funkcja układu dopełniacza chroni gospodarza przed gromadzeniem się kompleksów immunologicznych w nerkach i innych narządach (kompleksy te mogą uszkadzać naczynia krwionośne i mogą stać się przyczyną przełamywania tolerancji na własne białka gospodarza)

1. Utworzenie konwertazy C3 kaskadowo aktywuje dalsze białka dopełniacza i prowadzi do utworzenia MAC –kompleks atakujący błony (utworzony z C5, C6, C7 i C8)

2. Do kompleksu MAC przyłączają się podjednostki C9 zdolne do utworzenia kanału w błonie komórki- taka perforacja błony cytoplazmatycznej oznacza śmierć komórki

*jeżeli dopełniacz uległ aktywacji na powierzchni erytrocytów- następuje hemoliza

*jeżeli aktywacja dopełniacza dotyczy powierzchni komórek bakteryjnych-bakterioliza

-obecnosć drobnoustrojów we krwi aktywuje dopełniacz drogą alternatywną i lektynową,a jeżeli komórki ulegną opsonizacji przez przeciwciała, również drogą klasyczną co prowadzi do lizy komórek i wzmożenia fagocytozy i wewnątrzkomórkowego zabijania w komórkach żernych

-w przypadku gwałtownej lizy wielkiej liczby bakterii może wystąpić wstrząs endotoksyczny na skutek działania cytokin

Opsonizacja

-mechanizm podwyższający sprawność pożerania drobnoustrojów przez neutrofile i makrofagi

-neutrofile i makrofagi mają receptory dla C3 dopełniacza i Fc Ig a więc szybko identyfikują substancje przeznaczone do fagocytozy opłaszczone przez przeciwciała oraz z aktywowanym C3 na powierzchni

Komórkowe mechanizmy obrony błon śluzowych

-limfocyty intraepitelialne (IEL)

-limfocyty blaszki właściwej

-grudki chłonne

-ich aktywność ma charakter cytotoksyczny, wytwarzają cytokiny i hemokiny, współpracują z komórkami epitelialnymi i wydzielniczymi błony śluzowej

-komórki M

*są to wyspecjalizowane makrofagi błony śluzowej jelita

*najważniejsze we wstępnej identyfikacji bakteryjnych substancji antygenowych i wirusów

*rozmieszczone pomiędzy komórkami nabłonka

*mają bezpośredni kontakt z limfocytami podnabłonkowymi i z komórkami DC

(umożliwia to skuteczne pobieranie antygenów z pokarmu i ich prezentację)

-aktywacja dopełniacza na drodze alternatywnej lub lektynowej prowadzi do lizy bakterii w płynach ustrojowych oraz do ich opsonizacji i szybkiego zniszczenia w fagocytach

-kompleks MAC działa litycznie na komórki częściowo nadtrawione przez lizozym

-ważną rolę odgrywa odpowiedź na bakteryjne białka szoku cieplnego HSP rozpoznawane przez wiele komórek na limfocyty Tγδ

Neutralizujące działanie przeciwciał

-przeciwko egzotoksynom bakteryjnym

-polega na wiązaniu tego komponentu toksyny, który rozpoznaje receptor na wrażliwej komórce

-dzięki antytoksynie toksyna pozostaje poza komórką gospodarza

-przeciwciała nie neutralizują toksyn, które połączyły się z receptorem

-kompleksy immunologiczne są chętnie fagocytowane

Odporność w chorobach wywoływanych przez bakterie pozakomórkowe

-mogą również zakażać komórki gospodarza a nawet przebywać w nich w różnych okresach choroby

-zakażenie przez bezpośredni kontakt zdrowego z chorym

*Steptococcus pneumoniae

*paciorkowce grupy A

*Staphylococcus ureus

*Bordetella pertussis

-zakażenie za pośrednictwem wody, pokarmu i paszy

*Vibrio cholerae

*eneropatogenne E.coli

*Shigella dysenteriae

*Bacillus anthracis

-zakażenia wywołane upośledzeniem fagocytozy, odporności humoralnej, zaburzenia sprawności obronnej skóry/ błon śluzowych

*gronkowce

*tlenowe pałeczki Gramm-dodatnie

*pneumokoki

*prątki

*salmonella

-występowanie tych zakażeń może wskazywać na deficyt miejscowych mechanizmów obronnych skóry , błon śluzowych, odporności komórkowej lub dopełniacza

Przebieg odpowiedzi immunologicznej przeciwbakteryjnej

1.Pochłonięcie bakterii przez komórkę prezentującą antygen

2. Utworzenie kompleksu peptyd antygenowy- MHC II, który jest rozpoznawany przez limfocyty Th CD4+

3. Zależnie od produkowanych cytokin indukowana jest humoralna lub komórkowa odpowiedź immunologiczna

-neutralizacja, opsonizacja i aktywacja dopełniacza to główna broń w chorobach wywołanych przez drobnoustroje pozakomórkowe

Humoralna odpowiedź na zakażenie bakteriami

*limfocyty B jako komórka prezentująca antygen przeprowadza internalizację kompleksu utworzonego przez antygen swoiście związany z BCR , następnie poddaje antygen fragmentacji i prezentuje kompleksy peptyd-MHC II limfocytowi Th CD4+

*limfocyt Th CD4+ w następstwie rozpoznania tego peptydu wytwarza cytokiny odpowiednie do pobudzenia humoralnej odpowiedzi immunologicznej

-różny może być skutek działania tej samej cytokiny zależnie od tego czy odpowiedz jest pierwotna czy wtórna, ogólna czy miejscowa

-humoralna odpowiedź skierowana jest przeciwko rozpuszczalnym produktom bakteryjnym i komórkowym

Odporność w chorobach wywoływanych przez bakterie wewnątrzkomórkowe

-wymaga od układu immunologicznego podjęcia gry z przeciwnikiem zdolnym do przetrwania w makrofagach

-np. Brucella abortus, M. tuberculosis, C.jejuni, Coxiella burnetii

-zniszczenie bakterii wewnątrzkomórkowych uzależnione jest od aktywności makrofagów M1, limfocytów Tc, komórek NK

-aktywowane makrofagi M1 odpowiadają za reakcję DTH (nadwrażliwość typu IV)i są czynne w zabijaniu od 10 dnia po zakażeniu

-odporność ochronna przeciwko zakażeniom bakteriami wewnątrzkomórkowymi może być uzyskana jedynie z użyciem żywych szczepionek- stymulacja ochronnej odp. immunologicznej zależy od limfocytów TH1 i wytwarzanego przez nie IFNγ i TNFα

-odporność humoralna i krążące przeciwciała nie zapewniają ochrony przed zakażeniem zjadliwym szczepem choć mogą mieć pewien udział w ADCC

Strategie drobnoustrojów na przetrwanie

*liczne enzymy i białka bakteryjne zapobiegają uszkodzeniu komórki bakterii podczas wybuchu tlenowego np. karotenoidy wytwarzane przez S.aureus

*leukotoksyny wiążą się z CD18 na neutrofilach i wzbudzają apoptozę komórek żernych

*streptolizyna O ogranicza chemotaksję i niszczy błonę komórkową neutrofilów np. paciorkowce

*salmonelle mają receptory dla defensyn, dzięki którym modyfikują swoją zewnętrzną błonę tak, że nie wiąże defensyn

*białko A gronkowca złocistego- przyłącza się do Fc IgG co uniemożliwia łączenia się kompleksów immunologicznych z receptorem dla Fc na komórkach żernych

*zmienność antygenowa bakterii

*produkcja inhibitorów TNFa

Sposoby na przetrwanie w makrofagach

*listerie mogą przechodzić z komórki do komórki, neutralizować wybuch tlenowy, są oporne na enzymy lizosomalne i mają zdolność uciekania z fagolizosomu do cytoplazmy

*prątki zamknięte w fagolizosomie neutralizują ROI, ograniczają prezentację własnych antygenów, zapobiegają dojrzewaniu i fuzji fagosomu z lizosomom

*salmonelle neutralizują wybuch tlenowy

*liczne strategie manipulowania cytokinami

*szczególnie sprawne w unikaniu zniszczenia przez mechanizmy nieswoiste i swoiste są bakterie tworzące biofilny

*salmonelle wnikają przez komórki M w nabłonku jelitowym , niszczą te komórki i są fagocytowane przez makrofagi, zakażają komórki nabłonka jelitowego i ponownie uwalniane są do światła jelita. Komórki dendrytyczne aktywnie pobierają materiał z powierzchni nabłonka i w ten sposób pobierają też żywe pałeczki salmonelli

Nadwrażliwość

*skutki odpowiedzi immunologicznej w przebiegu chorób zakaźnych mogą prowadzić do głębokich zaburzeń odporności , najczęściej w postaci reakcji nadwrażliwości

*nadwrażliwość typu I (wczesna)

-zależna od przeciwciał IgE

*nadwrażliwość typu II (cytotoksyczna)

-zależna od IgG

-występuje w salmonellozach

-dotyczy lizy erytrocytów na których osadza się LPS ścian uszkodzonych pałeczek

-odpowiedź immunologiczna przyczynia się do uruchomienia kaskady dopełniacza i

niszczenia erytrocytów

*nadwrażliwość typu III (kompleksy immunologiczne)

-zależna od przeciwciał

-występuje w zakażeniu włoskowcem u świń

- zakażenie objawia się zapaleniem stawów

-kompleksy immunologiczne gromadzą się w stawie i wywołują przewlekłe zapalenie

*nadwrażliwość typu IV (komórkowa, DTH)

-późna, nie zależy od przeciwciał

-zależna od limfocytów T

-występuje w zakażeniach prątkami i innymi bakteriami wewnątrzkomórkowymi

-prowadzi do występowania ziarniaków

-przejaw ochronnej odpowiedzi

-prowadzi do hamowania rozmnażania bakterii w komórkach i lokalizacji zakażenia

-stosowana w diagnostyce gruźlicy jako próba tuberkulinowa

-może jednak powodować rozsiewanie się zakażenia na skutek niszczenia ziarniaków i

komórek zawierających żywe, zjadliwe bakterie i przez Tc, M1 i neutrofile może

powodować rozległe uszkodzenia tkanek z martwicą

-reakcje nadwrażliwości stanowią przyczynę licznych alergii i mogą uczestniczyć w patogenezie chorób autoimmunologicznych

Odporność przeciwnowotworowa

*czynniki karcynogenne- związki chemiczne, promieniowanie, wirusy onkogenne

*komórki, które utraciły zdolność reagowania na sygnały regulujące ich proliferację i różnicowanie mogą stać się komórkami nowotworowymi

*nowotwory złośliwe wywodzące się z komórek nabłonkowych – raki

*nowotwory złośliwe wywodzące się z komórek mezenchymatycznych – mięsaki

*nowotwory wywodzące się z komórek hematopoetycznych- białaczki, Chłoniami

*nadzór immunologiczny własnych komórek sprawowany przez limfocyty, z których najważniejsze są komórki NK:

-identyfikują komórkę zmienioną, zakażoną lub transformowaną i zabijają

ją na drodze apoptozy

-komórki NK są aktywowane przez IFNγ i IL-12 wydzielanymi przez makrofagi

oraz przez IL-2 i IFNγ wydzielanymi przez limfocyty Th

-nie mają TCR, rozpoznają komórkę nowotworową przy pomocy receptorów KIR,

KLR dla MHC I i przy użyciu TLR3, TLR9 i CD95L

-receptory KIR hamują cytotoksyczność i przekazują sygnał hamujący pod wpływem

rozpoznania prawidłowego MHC I na własnej komórce

Sposoby unikania zniszczenia przez komórki nadzoru immunologicznego i przez mechanizmy swoistej odpowiedzi immunologicznej

*mała immunogenność antygenów guza

*tolerancja wobec antygenów guza

*aktywna immunosupresja i tworzenie obszaru uprzywilejowanego wokół guza

-wzrost nowotworu pogłębia stan ogólnej immunosupresji i jest częstą przyczyną zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi i zakażeń wirusowych (reaktywacja zakażeń latentnych)

*brak odczynu zapalnego

*onkogenne czynniki chemiczne indukują tworzenie wielu nowych antygenów nowotworowych , a wirusy onkogenne- zwykle jednego rodzaju tych Ags

Najważniejsze antygeny nowotworowe:

-antygeny tkankowo/narządowo swoiste np. antygen prostaty , obecne na normalnych i transformowanych komórkach zwykle w ilości znacznie większej niż na prawidłowych komórkach

-produkty genów, których ekspresja jest ograniczona do okresu życia płodowego (antygeny nowotworowo-płodowe) są słabo immunogenne ale ich ocena ilościowa ma ważne znaczenie diagnostyczne

-zmienione pod wpływem czynnika karcinogennego własne białka

-antygeny wirusowe powstające w komórkach transformowanych przez onkogenne wirusy np. antygen FOCMA

Pochodzenie antygenów nowotworowych

-antygeny płodowe

-antygeny różnicowania

-białka swoiste guza

-produkty onkogenów

-białka wirusów onkogennych

-białka zmodyfikowane potranslacyjnie

-białka prawidłowe wytwarzane w nadmiernej ilości

Najważniejsze komórki w odpowiedzi przeciwnowotworowej:

*komórki NK

*limfocyty NKT

*antygenowo-swoiste limfocyty Tc

*aktywowane makrofagi

*w błonach śluzowych komórki Tγδ i NK

*w narządach komórki Tαβ i NK

- komórki NK i limfocyty T zabijają na drodze perforyno-zależnej, przez apoptozę

-komórki NK mogą też zabijać z użyciem fragmentyny i na drodze ADCC

-niepowodzenia w niszczeniu nowotworu wynikają nie tylko z selekcji komórek guza ale też z działania Ts i przeciwciał blokujących

-immunoterapia nowotworów:

-polega na podawaniu cytokin, przeciwciał

-stosowaniu szczepionek przeciwnowotworowych

-szczególne znaczenie ma terapia celowana z użyciem przeciwciał monoklonalnych

sprzęganych z określonym chemioterapeutykiem

Przeciwciała monoklonalne

*skierowane przeciwko epitopom guza

*łączą się z komórką nowotworową i ułatwiają jej rozpoznanie przez komórki zdolne do cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC)- limfocyty NK, NKT, komórki K i aktywowane makrofagi

*mogą być nośnikiem leku, toksyny lub pierwiastka promieniotwórczego- łącząc się swoiście z antygenem na komórce nowotworowej powodują jej naznaczenie i zniszczenie , są też niszczone komórki sąsiednie guza przy oszczędzaniu komórek prawidłowych

Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej

*cytotoksyczność zależna od przeciwciał

*liza opłaszczonych przeciwciałami komórek nowotworowych z udziałem dopełniacza

*antygenowo-swoiste zabijanie komórek guza przez cytolityczne (CTL) limfocyty Tc

*zabijanie komórek nowotworu przez limfocyty NK, pełniące funkcje nadzoru immunologicznego

Szczepionki przeciwnowotworowe

-szczepionka autologiczna, wzbudzająca odporność tylko przeciwko określonemu rodzajowi nowotworu

-szczepionki sporządza się z komórek guza pacjenta i podaje temu pacjentowi

*autologiczna szczepionka przeciwnowotworowa

*przeciwnowotworowa szczepionka z DNA na szkielecie plazmidowym

*Dendritic Cell Vaccines

Naturalna odporność bierna

*w pierwszych godzinach/dniach życia tylko mechanizmy odporności nieswoistej odpowiadają za zwalczanie czynników zakaźnych

*osiągnięcie sprawności czynnościowej mechanizmów odporności swoistej wymaga czasu i zależy od stymulacji antygenowej

*warunkiem przeżycia noworodka jest otrzymanie przeciwciał matczynych wraz z siarą czyli otrzymanie odporności biernej drogą naturalną

*wspomaga mechanizmy obronne młodych zwierząt, tak aby w odpowiednim czasie mogła powstać u nich odporność czynny m.in. na antygeny szczepionkowe

*czas trwania odporności biernej jest różny dla różnych gatunków i zależy od ilości uzyskanych od matki przeciwciał i okresu ich półtrwania

*czas trwania i selektywność przechodzenia z siary Ig przez barierę jelitową są różne u różnych gatunków

*absorpcja Ig siarowych po 24 godzinie spada do zera bo wydzielina gruczołu mlekowego zmienia się podczas laktacji i po upływie 24-96h wydzielane jest już mleko

*mleko również zawiera matczyne przeciwciała, które zapewniają bierną ochronę miejscową w przewodzie pokarmowym noworodków

*zaburzenia w uzyskaniu odporności biernej są spowodowane:

-niedostateczną ilością siary o małej zawartości Ig

-pobraniem przez noworodka niedostatecznej ilości siary

-zaburzeniami we wchłanianiu siary z przewodu pokarmowego noworodka

Odporność swoista nabyta

*zależy od dojrzałości czynnościowej komórek T i B

*jej uzyskanie wymaga czasu i polega na nabywaniu doświadczenia immunologicznego na drodze naturalnej (kontakty z czynnikami zakaźnymi) lub na drodze sztucznej- przez szczepienia ochronne

*do powstawania populacji limfocytów B2 konieczna jest stymulacja antygenowa i współdziałanie limfocytów Th

Szczepienia ochronne

*szczepienie młodych zwierząt, u których nie wygasła całkowicie odporność bierna uzyskana od matki, może być nieskuteczne

*przeciwciała matczyne mogą tworzyć kompleksy immunologiczne z antygenami szczepionkowymi i nie dopuszczać do ich rozpoznawania przez komórki B, mogą przyłączać się do limfocytów B za pośrednictwem FcR i uniemożliwiać pobudzenie tych komórek, mogą też maskować epitopy antygenów szczepionkowych

Sztuczne uodparnianie bierne

*podawanie gotowych przeciwciał w celach terapeutycznych, celem natychmiastowej neutralizacji czynnika powodującego rozwój choroby (wirus lub toksyna)- przekazywanie odporności biernej w sposób sztuczny

*polega na podawaniu surowic odpornościowych zawierających dużą ilość gotowych przeciwciał, najczęściej IgG1, skierowanych przeciwko konkretnemu antygenowi

*zapewnia natychmiastową ochronę ale trwa krótko i nie wiąże się z pobudzeniem własnych mechanizmów odporności swoistej

*kiedy wygasa nie pozostawia pamięci immunologicznej i zwierzę staje się ponownie wrażliwe na działanie czynnika uszkadzającego (wirus lub toksyna)

Surowice odpornościowe

*uzyskiwane od dawców tego samego gatunku (homologiczne) lub innego gatunku (heterologiczne)

*ich produkcja odbywa się na drodze celowego uodparniania zdrowych zwierząt doświadczalnych (dawców) przeciwko określonym antygenom czynników zakaźnych (najczęściej przeciwko egzotoksynom bakteryjnym i wirusom)

*schemat uodparniania dawców ustala się dla każdego rodzaju antygenu tak, aby uzyskać najlepszą odpowiedź humoralną, a miana neutralizujące były możliwie wysokie

*podczas cyklu produkcyjnego pobiera się od zwierząt kilkakrotnie krew i oznacza poziom przeciwciał (antytoksyn), kiedy jest on najwyższy pobiera się określoną ilość krwi , z której uzyskuje się frakcję globulinową (gammaglobuliny)

*surowica homologiczna dłużej utrzymuje się w organizmie i jest bezpieczniejsza od heterologicznej bowiem nie wzbudza odpowiedzi immunologicznej

*surowica heterologiczna jest rozpoznawana jako obca i jest szybko eliminowana, ponadto wywołuje odpowiedź na obcogatunkowe białko

*w celu zmniejszenia immunogenności przeciwciał neutralizujących pozbawia się je fragmentu Fc pozostawiając 2xFab wiążące toksynę tężcową

*u zwierzęcia, któremu podano obcogatunkowe białko, powstaje odp. immunologiczna, której następstwem może być rozwój nadwrażliwości typu III (choroba posurowicza) lub wstrząs anafilaktyczny (nadwrażliwość typu I) po powtórnym podaniu surowicy heterologicznej

* w celu uzyskania biernej ochrony przed zakażeniem można podawać przeciwciała monoklonalne

*sztuczna odporność bierna utrzymuje się nie dłużej niż 14-20 dni

Odporność czynna

* uzyskana w sposób naturalny- przechorowanie lub sztuczny-szczepionka

*jest długotrwała

*podczas czynnego uodparniania powstaje pamięć immunologiczna

*najważniejsze cechy szczepionki:

-stabilna

-tania

-łatwa do przechowywania

-możliwa do zastosowania u dużej liczby zwierząt

-nie może wywierać szkodliwego działania

-odporność poszczepienna powinna różnić się od odporności uzyskanej w sposób naturalny

-antygen szczepionkowy musi we właściwy sposób indukować odp. immunologiczną, odpowiednio dostarczony APC pobudza je do wytworzenia cytokin, stymuluje komórki T i B tak, aby powstało dużo komórek pamięci, w odpowiedzi musza powstać limfocyty pomocnicze i efektorowe przeciwko wszystkim epitopom antygenu aby zminimalizować wpływ polimorfizmu genów dla MHC II na odpowiedź immunologiczną

*szczepionka rzeczywista:

-wymaga podania wielu dawek

-najczęściej nie może być stosowana u nowo narodzonych zwierząt

-trzeba podawać ją w iniekcji

-daje najczęściej krótkotrwałą, poszczepiennę odporność ochronną

-nie jest w 100% skuteczna

-nie jest w 100% bezpieczna

-na ogół łatwo dostępna (tania)

*szczepionka żywa

-atenuowane, osłabione szczepionki indukują długotrwałą, komórkową i humoralną

odpowiedź immunologiczną

-stymuluje wytwarzanie interferonów

-można ją podawać drogą naturalną (alimentarnie, aerogennie)

-należy przechowywać w odpowiednich warunkach

-nie wymagają dodatku adjuwantu

-namnażają się u gospodarza i mogą być wydalane do środowiska

*szczepionka martwa

-inaktywowana (zabita)

-indukują przede wsiem humoralną odpowiedź immunologiczną

-są stabilniejsze i bezpieczniejsze od żywych

-nie mogą namnażać się i przenosić na inne zwierzęta

-są bezpieczne nawet przy niedoborach immunologicznych

-wymagają dodatku adjuwantu

-są stabilne i łatwe w przechowywaniu

Uodparnianie czynne

*szczepionki zabite zawierają antygeny inaktywowane termicznie lub chemicznie, są to bakteryny, toksoidy

*szczepionki żywe odznaczają się brakiem zjadliwości i chociaż mogą się namnażać to nie wywołują objawów choroby:

-wraz ze wzrostem atenuacji maleje immunogenność (a więc skuteczność szczepionki)

-atenuację uzyskuje się namnażając czynnik zakaźny w nietypowych warunkach

*atenuację uzyskuje się metodami biologii molekularnej:

-szczepionki delecyjne (markerowe)

-szczepionki zawierające inaktywowane, rekombinowane czynniki zakaźne lub oczyszczone

antygeny szczepionkowe, pochodzące z organizmów rekombinowanych

-szczepionki żywe, zawierające wektory z wbudowanymi genami heterologicznymi

kodującymi antygeny (epitopy) szczepionkowe

Powstawanie komórkowej odporności poszczepiennej

*szczepionki z nagiego DNA zawierają szkielet plazmidowy jako wektor z wbudowanym genem kodującym antygen szczepionkowy

*konieczny jest silny promotor eukariotyczny zapewniający ekspresję genu oraz nieetylowane sekwencje oligonukleotydowe CpG rozpoznawane przez TLR9 i spełniające rolę naturalnego adjuwantu

*nagie szczepionki po wprowadzeniu do komórki gospodarza stanowią zespół transkrypcyjny, który poddawany jest translacji z wytworzeniem endogennego antygenu szczepionkowego

*transfekowana komórka prezentuje ten antygen w kontekście MHC I

Powstawanie humoralnej odporności poszczepiennej

*transfekowane komórki uwalniają powstały antygen szczepionkowy

*jest on pobierany przez komórki dendrytyczne, przekształcany i prezentowany w kontekście MHC II

*stymulowane zostają limfocyty Th2 i limfocyty B

Adjuwanty

*są to substancje chroniące antygen szczepionkowy przed szybką degradacją (efekt depot)

*są to dodatki, które wzmagają immunogenność antygenów szczepionkowych, przy czym nie wzbudzają odpowiedzi immuno przeciwko sobie

*umożliwiają dostarczenie antygenu szczepionkowego bezpośrednio do komórek prezentujących antygen

*wzmagają wytwarzanie cytokin i wybiórczo stymulują odp. immunologiczną zależną od Th1 lub Th2

*ich zastosowanie pozwala na zmniejszenie dawki antygenu szczepionkowego i liczby dawek koniecznych do uzyskania ochronnej odporności poszczepiennej

*ich dodatek do szczepionki zapewnia długotrwałą pamięć immunologiczną

*szczepionki zabite i szczepionki z DNA należy podawać z adjuwantem aby zwiększyć ich skuteczność

*np. immunostymulatory, nośniki, surfaktanty, koniugaty, adjuwanty upostaciowione

*ich działanie polega na:

-oddziaływaniu na przekształcanie antygenów szczepionkowych i ich rozmieszczenie

-aktywacji komórek prezentujących antygeny i komórek ukł. immunologicznego

-oddziaływaniu na typ, rozmiary i jakość odp. immunologicznej

Adjuwanty dające efekt depot:

-powodują odczyn zapalny przez co pobudzają napływ makrofagów

-spowalniają uwalnianie antygenu z miejsca podania szczepionki, przedłużając stymulację antygenową

-np. fosforan glinu, wodorotlenek glinu, niekompletny adjuwant Freunda

Adjuwanty pochodzenia bakteryjnego:

-aktywują makrofagi i limfocyty

-oddziałują na ekspresję TLR w komórkach APC

-np. prątki BCG, LPS, di peptyd muramylowy

Adjuwanty będące aktywatorami komórek ukł. immunologicznego

-ułatwiają prezentację antygenu szczepionkowego przez APC i aktywują makrofagi za pośrednictwem TLR

-np. lektyny, saponiny, glukany, liposomy, kompletny adjuwant Freunda

Immunologia transplantacyjna

*immunologia transplantacyjna zajmuje się badaniem mechanizmów odrzucania przeszczepu i sposobom zapobiegania odrzucaniu

Przeszczep autogeniczny

-dawcą i biorcą jest ten sam osobnik

-najczęściej przeszczepy skóry po oparzeniach

Przeszczep izogeniczny (syngeniczny)

-dawca i biorca mają identyczne allotypy MHC

-są bliźniętami jednojajowymi lub pochodzą z linii wsobnych

-nie jest odrzucany

Przeszcep allogeniczny

-dawca i biorca są różni pod względem allotypu MHC ale należą do tego samego gatunku, nie są ze sobą spokrewnieni

-przy jego wykonywaniu należy tak dobrać dawcę i biorcę aby różnice w zakresie MHC były jak najmniejsze lub aby nie było ich wcale

-warunkiem przyjęcia przeszczepu jest wymuszenie tolerancji na antygeny przeszczepu w organizmie biorcy

-biorca alloprzesczepu pozostaje w stanie immunosupresji przez długi czas

-jest on odrzucany na skutek odpowiedzi immuno przeciwko antygenom grupowym krwi i białkom zgodności tkankowej

*płód jest jedynym naturalnym przeszczepem allogenicznym, który nie jest odrzucany na skutek działania licznych mechanizmów immunosupresyjnych ciężarnej samicy

*odrzucanie alloprzeszczepu jest następstwem rozpoznawania antygenów dawcy, przede wszystkim jego antygenów zgodności tkankowej przez ukł. immunologiczny biorcy

Przeszczep ksenogeniczny

-dawca i biorca należą do różnych gatunków

Mechanizmy odrzucania przeszczepów

*odrzut może nastąpić w różnym czasie po wykonaniu przeszczepu

*odrzucanie nadostre

-w ciągu 48 godzin

-zwykle wynika z niezgodności grup krwi

-występuje u biorcy uczulonego antygenami dawcy

*odrzucanie ostre przyspieszone

-w ciągu 7 dni

*odrzucanie ostre

-w ciągu tygodni, rzadziej miesięcy

-biorą w nim udział Tc

-objawem rozpoczynającego się niszczenia przeszczepionego narządu jest szybki wzrost

kreatyniny we surowicy

-dominującymi, rozpoznawanymi antygenami przeszczepu są MHC I

*odrzucanie przewlekłe

-po upływie kilku, kilkunastu miesięcy

-biorą w nim udział procesy zastępowania tkanki narządu przez tkankę łączną i proliferacja

śródbłonka naczyniowego

-biorą w nim udział przeciwciała a poziom kreatyniny i mocznika w surowicy rośnie powoli

-towarzyszy temu pojawienie się białka w moczu

-dominującymi rozpoznawanymi antygenami są MHC II na komórkach śródbłonka

naczyniowego

-tempo odrzucania alloprzeszczepów zależy od różnic w MHC dawcy i biorcy- im mniejsze różnice tym dłuższy czas przeżycia przeszczepu

Zapobieganie odrzucania alloprzeszczepu

-przeciwdziałanie odrzutowi polega na usuwaniu komórek Th CD4 biorcy

-czas przeżycia przeszczepu jest najdłuższy gdy surowicę antylimfocytarną przeciwko limfocytom CD4 podaje się łącznie z wykonaniem przeszczepu

-tak uzyskany stan tolerancji/supresji odpowiedzi immunologicznej utrzymuje się także w stosunku do kolejnego przeszczepu od allogenicznego dawcy

-wraz z przeszczepionym allogenicznym szpikiem, biorca otrzymuje dojrzałe komórki T dawcy, a te allogeniczne limfocyty T są pobudzane przez APC biorcy, co prowadzi do rozpoznania tkanek biorcy jako obce i reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi- usunięcie komórek dendrytycznych u biorcy zapobiega tej reakcji