Zmniejszają napięcie nerwowe i lęk – działają uspokajająco i ogólnie hamująco na czynność OUN
Nie ma pojedynczego mechanizmu odpowiedzialnego za powstawanie lęku
Leczenie lęku opiera się na psychoterapii a farmakoterapia jest włączana, gdy ta pierwsza metoda zawiodła, tym bardziej, że liczne meta-analizy wykazały równą skuteczność obu metod, nawet mimo nieprawidłowego stosowania leków
13% leczonych jednym lekiem nie uzyskuje efektu terapeutycznego, a 5% pacjentów nie reaguje na trzy kolejne preparaty
60% chorych z lękiem napadowym ma depresję
Lęk napadowy jest schorzeniem przewlekłym i wymaga niemal bezterminowego leczenia. Leczenie długotrwałe stanów lękowych:
Zalecane jest leczenie niefarmakologiczne – psychoterapia, odprężenie, trening autogenny, terapia poznawcza i behawioralna
Leki stosowane są rzadko:
SSRI – obecnie preferowane ze względu na dobrą tolerancję, w lęku napadowym i fobii społecznej
BDA wyłącznie w leczeniu krótkotrwałym do 4 tygodni i gdy niezbędne jest szybkie opanowanie lęku bardzo nasilonego
IMAO – w fobii i ostrych napadach lękowych
TLPD – lęki o charakterze uogólnionym lub w ostrych napadach lękowych, chociaż w początkowym okresie leczenia niepokój może się nasilać; tylko połowa pacjentów dobrze toleruje te leki
Beta-adrenolityki – w drżeniu mięśniowym i kołataniu serca
Algorytm leczenia lęku napadowego i uogólnionego
Anksjolityki:
Działają nasennie, podobnie jak leki nasenne działają przeciwlękowo
Silnymi lekami przeciwlękowymi są leki powodujące niepamięć wsteczną (działające amnestycznie) np. skopolamina (cholinolityk), duże dawki benzodwuazepin podawane w premedykacji także powodują niepamieć wsteczną
Nie ma wybiórczego leku działającego jedynie przeciwlękowo; natomiast nowoczesne leki odznaczają się mniejszym nieselektywnym hamowaniem czynności całego OUN
Lęk jest jedną z najczęściej przeżywanych emocji towarzyszących ludzkiej egzystencji. Doznają go zarówno ludzie zdrowi jak i cierpiący na różne zaburzenia (w tym zaburzenia lękowe). Ocenia się, że około 25% osób zdrowych fizycznie przeżywa lęk w jakimś okresie swego życia, a 5-10% (a nawet 15%) cierpi na zaburzenia lękowe. Lęk można opisać jako stan emocjonalny o przykrym dla jednostki zabarwieniu, charakteryzujący się odczuwaniem nieuzasadnionych obaw czy uczucia zagrożenia, cechuje się różnym nasileniem i czasem trwania. Jeżeli stopień jego nasilenia mieści się w granicach dopuszczających możliwości adaptacyjne można mówić o lęku fizjologicznym. Może on pełnić funkcje pozytywne (sygnalizujące, mobilizujące). Kiedy jednak przekracza możliwości adaptacyjne pełni głównie funkcje destrukcyjne.
Lęk, towarzysząc człowiekowi, związany jest z jego przeszłością, teraźniejszością i przyszłością. Antoni Kępiński pisał: "człowiek boi się chaosu, boi się tego, co w nim drzemie ... więcej boi się tworów własnego umysłu niż konkretnej rzeczywistości".
Lęk widziany oczyma egzystencjalistów wiąże się z konfliktem psychicznym, rozumianym jako reakcja jednostki na to, co niesie ze sobą fakt istnienia. Istnienie człowieka w świecie zaś to przedewszystkim obcowanie z świadomością własnej śmierci, samotności, odpowiedzialności za swoją wolność czy poszukiwanie sensu własnego istnienia.
W podejściu psychoanalitycznym lęk zajmuje kluczową rolę. Zygmunt Freud pisał o centralnym miejscu lęku neurotycznego i obronie przed nim w etiologii nerwic. W pierwszej teorii lęku wysunął hipotezę, że libido, które nie zostało właściwie rozładowane, przekształca się w lęk. W drugiej teorii lęku zwraca uwagę na sytuacje niebezpieczne, pojawiające się w rozwoju każdego dziecka, na które reaguje ono lękiem, pozostającym w nieświadomości przez całe życie. Do sytuacji zagrożenia zalicza utratę obiektu, utratę miłości obiektu (czyli lęki separacyjne-wnikliwie opisane przez Margaret Mahler), lęk kastracyjny w okresie edypalnym, lęk przed super ego.
W ujęciu teorii behawioralnych lęk nie jest wynikiem nieświadomych procesów psychicznych, lecz stanem wyuczonym, uwarunkowanym obawą przed specyficznymi bodźcami środowiskowymi, a gdy tych bodźców brak - szczególną percepcją bodźców z obwodowego układu nerwowego.
Zgodnie z podejściem poznawczym samopoczucie i zachowanie człowieka determinowane jest przez sposób w jaki interpretuje on otaczający świat, doświadczenia i sytuacje. Lęk (jako jedna z czterech podstawowych emocji) wywołany jest przez percepcję niebezpieczeństwa. Myśli związane z postrzeganiem świata jako zagrażającego, przewidywanie w różnych sytuacjach najgorszego pozostają w sprzężeniu zwrotnym z objawami klinicznymi zespołów lękowych (somatycznymi, poznawczymi, behawioralnymi), tworząc swoiste błędne koło pogłębiające przekonanie o istniejącym niebezpieczeństwie.
W oparciu o teorię systemów i transgeneracyjną teorię funkcjonowania rodziny Bowena można ograniczając się do systemu jakim jest rodzina wyróżnić rodziny o różnym poziomie lęku, a jego nasilenie, powstawanie i utrzymywanie się w systemie tłumaczyć rozmytymi granicami wewnątrz systemu czyli słabym zróżnicowaniem jednostki i rodziny i zwykle sztywnymi granicami zewnętrznymi, uniemożliwiającymi szukania wsparcia poza rodziną.
Lęk w koncepcjach neurofizjologicznych. Gray wyodrębnił behawioralny system hamujący- BSH, w którym zachodzi obróbka i przekształcanie bodźców lękotwórczych w symptomy lęku. Anatomicznym podłożem tego systemu jest układ przegrodowo-hipokampalny (miejsce działania anksjolityków), który funkcjonuje na zasadzie komparatora, porównującego bodźce aktualne z wzorcem bodźca zapamiętanego. Może on działać w trybie zwykłym (tylko sprawdzającym) lub w trybie kontrolnym, gdy dochodzi do dysonansu między bodźcem aktualnym, a zapamiętanym lub gdy wzorzec bodźca zapamiętanego jest awersyjny. Konieczność kontrolnego działania BSH spowalnia system co przejawia się lękiem. Wzrost natężenia lęku odbywa się przez otwarcie "bramki" hipokampalnej pod wpływem nasilenia aferentnej transmisji serotoninergicznej (z jąder szwu) i/lub noradrenergicznej (z jądra miejsca sinawego) systemu przegrodowo - hipokampalnego. Efekt anksjolityczny związany jest z zamknięciem bramki i redukcją hipokampalnego rytmu theta (benzodiazepiny hamują aktywność unerwienia 5-HT i NA). Krąg hipokampalny pełni rolę selekcjonera znaczenia informacji. Według Nestorosa zaburzenia emocjonalne wiążą się z dysfunkcją ośrodkowego układu GABA-ergicznego, w przypadku przewlekłego i nasilonego stresu dochodzi do długotrwałej stymulacji neuronów GABA-ergicznych w różnych strukturach mózgu i wyczerpania możliwości adaptacyjnych tego układu i do dysinhibicji innych systemów neuroprzekaźnikowych hamowanych pierwotnie przez układ GABA-ergiczny.
Etiopatogenezę lęku przez wiele lat analizowano w kategoriach psychologicznych lub biologicznych, obecnie wielu badaczy preferuje podejście holistyczne. Etiologia zaburzeń lękowych jest złożona i istnieją najpewniej zasadnicze różnice w genezie lęku napadowego i uogólnionego, co skutkuje odmiennym postępowaniem farmakologicznym.
W podejściu klinicznym lęk traktuje się jako zespół objawów zawierających składniki psychiczne, wegetatywne i behawioralne:
Objawy psychiczne: uczucie napięcia, skrępowania, zagrożenia oczekiwanie na przykre wydarzenia, niemożność odprężenia się, zawężenie pola spostrzegania, zaburzenia koncentracji uwagi.
Objawy wegetatywno-somatyczne: tachykardia, tachypnoe, wzrost ciśnienia tętniczego, rzadziej jego nagły spadek, wzrost napięcia mięśniowego, rozszerzenia źrenic, zwiększone wydzielanie potu, zmniejszenie wydzielania śliny, zbledniecie skóry twarzy, częste oddawanie moczu, biegunki, zawroty głowy, uczucie lekkości w głowie, utrata łaknienia, zaburzenia snu, obniżenie libido
Zaburzenia metaboliczne przejawiają się zwiększonym wydzielaniem katecholamin i sterydów nadnerczowych, podwyższonym poziomem cholesterolu, kwasów tłuszczowych, poziomu glukozy we krwi.
Objawy behawioralne manifestują się (w zależności od nasilenia lęku) od niepokoju manipulacyjnego, częstych zmian pozycji, przez niepokój ruchowy, potrzebę chodzenia do podniecenia ruchowego, rzadziej zahamowania.
Lęk jest istotną składową zaburzeń depresyjnych endogennych określa się go przymiotnikami wolnopłynący, bezprzedmiotowy, somatyzowany, wykazuje falujące nasilenie z okresowym narastaniem objawów psychopatologicznych i wegetatywnych, często w godzinach porannych. Rzadko ma charakter napadowego lęku. Pierwszoplanową rolę lęk odgrywa w jednej z grup postaci depresji maskowanych, gdzie osiowe objawy depresji występują w znacznie mniejszym nasileniu, a na plan pierwszy wysuwają się psychopatologiczne przejawy lęku. Maska depresji może tu przybrać postać zespołu lękowego z dominującą formą lęku przewlekłego, z uczuciem napięcia, niepokoju psychicznego i fizycznego, wzmożoną męczliwością i objawami wegetatywnymi, czy pojawiającym się lękiem napadowym. Inną postacią maski depresji może być zespół agorafobii, w którym obawa przed chodzeniem wynika z zawrotów głowy i zaburzeń równowagi. Należy też uwzględnić zespół natręctw, który występuje w prawie izolowanej postaci , przebiega z okresami pełnej remisji.
W zaburzeniach schizofrenicznych lęk o znacznym nasileniu jest szczególnie łatwo zauważalny w ostrych i wcześniejszych epizodach. Wokół chorego i w nim samym wszystko się zmienia, co staje się źródłem skrajnego lęku dezintegracyjnego.
Lęk należy do najczęstszych stanów emocjonalnych występujących w ostrych zespołach mózgowych z zaburzeniami świadomości, w których chorzy przerażenie są nagłym zakłóceniem czynności poznawczych. Często obecny jest w otępieniach kiedy pogorszenie stanu somatycznego czy nagła zmiana otocznia powodują pogorszenie stanu psychicznego.
W chorobach somatycznych występowanie lęku jest nierzadkim zjawiskiem. Choroby somatyczne niosą z sobą szereg realnych zagrożeń. Lęk może pojawić się jako reakcja na obciążające działania medyczne (zabiegi diagnostyczne, lecznicze o dużym ryzyku, błędy postępowania), jako reakcja na chorobę (obciążającą, przewlekłą, o niepomyślnym rokowaniu), może być skutkiem stosowania leków (adrenergicznych, antycholinergicznych), jako bezpośredni skutek choroby związany z bezpośrednim zagrożeniem podstawowych funkcji życiowych (w zawale mięśnia sercowego, w napadzie astmatycznym, zaburzeniach rytmu serca), w zaburzeniach endokrynologicznych i metabolicznych (pheochromocytoma, hipoglikemia, nadczynność tarczycy, przytarczyc, kory nadnerczy, porfirii, hipokalcemii), w ostrych zespołach bólowo-lękowych (w chorobie wieńcowej, kolkach, przełomach nadciśnieniowych), chorobach OUN (w chorobie Meniere`a, padaczce skroniowej, stwardnieniu rozsianym, w stanach zapalnych i encefalopatii w układzie limbicznym, chorobach naczyniowych).
Prawidłowa diagnostyka zaburzeń lękowych pozwala na indywidualny wybór strategii leczenia. Proponuje się leczenie z wykorzystaniem różnych metod psychoterapii (np. behawioralnej, poznawczej, dynamicznej) i farmakoterapii. Dobór oddziaływań jest różny w zależności od rozpoznania, co wiąże się z różną skutecznością poszczególnych metod.. Stosowanie psychoterapii należy uwzględniać we wszystkich rodzajach zaburzeniach lękowych. W farmakoterapii zaburzeń lękowych wykorzystuje się buspiron, hydroksyzynę, leki z grupy; benzodiazepin (pamiętając o ich potencjale uzależniającym i konieczności ograniczonego w czasie ich stosowania), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (imipramina, anafranil- w lęku napadowym), selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (w lęku napadowym, fobii społecznej), beta-adrenolityków , neuroleptyków.
W warunkach fizjologicznych ma miejsce równowaga między aktywnością systemu aminokwasów pobudzających (związanych z kwasem glutaminowym i asparaginowym) a hamującą czynnością neuronów GABA – ergicznych. Ta równowaga determinuje aktywność wielu ośrodków od oddechowego i przebiegu impulsów bólowych w rdzeniu kręgowym do odczuwania emocji.
Kwas gamma-aminomasłowy działa pobudzająco na receptor GABA-A i związany z nim kanał chlorkowy, nasilając przechodzenie jonów do wnętrza neuronów i powodując tym samym ich hiperpolaryzację.
Receptor GABA-A jest pentamerem składającym się z :
Jednostki wiążącej BDA (receptor BDA)
Jednostki wiążącej barbiturany
Jednostki wiążącej związki drgawkotwórcze: pirotoksyna (hamuje kanał chlorkowy)
Jednostki wiążącej neurosteroidy
Jednostki wiążącej kwas gamma-aminomasłowy.
Receptor GABA – A składa się z podjednostek białkowych α (wiąże BDA),β (główna podjednostka wiążąca GABA),δ,γ,ρ, których jest kilka rodzajów. 16 genów koduje podjednostki kompleksu GABA-A/receptor BDA i możliwych jest ponad 1000 ich kombinacji. Wyróżnia się co najmniej dwa typy receptora BDA:
Receptor BDA typu pierwszego (BDZ1, ω1: α1,β2,γ2) – agonista zolpidem, kwazepam
Receptor BDA typu drugiego (BDZ2, ω2: α2,β3,γ2)
Istnieje także obwodowy receptor BDA obecny nie tylko w OUN, ale także w nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajnikach i nerkach).
Agoniści receptora GABA-A działają pośrednio przez nasilenie powinowactwa GABA do GABA-A i zwiększając tym samym częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Dlatego właśnie BDA są mniej toksyczne niż pochodne kwasu barbiturowego, które mogą bezpośrednio i bez ograniczeń stymulować przepływ jonów chlorkowych.
Agoniści receptora GABA-A działają:
amnestycznie, przeciwlękowo, sedatywnie i przeciwdrgarwkowo przez wpływ na ośrodki w płacie skroniowym (hipokamp, jądro migdałowate)
miorelaksacyjnie poprzez oddziaływanie na rdzeń kręgowy i móżdżek
nasennie wpływając na twór siatkowaty pnia mózgu
Częściowi agoniści receptorów BDA
są to pochodne imidazolowe: imidazenil, bretazenil
mniej działań niepożądanych
Antagonista receptorów BDA – flumazenil
w przedawkowaniu BDA
stosowany jest także celem osłabienia objawów encefalopatii i śpiączki wątrobowej w przebiegu ciężkiej niewydolności tego narządu, kiedy dochodzi do zwiększenia ilości peptydów pobudzających receptor BDA
z tych samych powodów stosowany jest także w zatruciu alkoholem
Działają jedynie objawowo i nie leczą przyczyn zaburzeń emocjonalnych
Działają silnie przeciwlękowo, uspokajająco i nasennie (nie działają przeciwdepresyjnie, przeciwpsychotycznie i przeciwbólowo).
Duże dawki nasilają sedację aż do zwykłego snu, a następnie do snu głębokiego (sopor).
Obniżają napięcie mięśni szkieletowych
Działają przeciwdrgawkowo
Zwiększają apetyt
W wysokich stężeniach we krwi powodują niepamięć wsteczną (amnezję)
Działania niepożądane:
OUN
Zależne od dawki (często występujące u osób starszych):
uspokojenie, zmęczenie,
senność, zwłaszcza następnego dnia po długodziałających BDA
bezsenność z odbicia,
napięcie lub napady lęku z odbicia; objawy z odbicia pojawiają się częściej i są bardziej nasilone po lekach o krótkim okresie półtrwania,
wczesne ranne budzenie,
apatia,
zaburzenia pamięci, amnezja,
zaburzenia funkcji poznawczych,
podwójne widzenie, osłabienie ostrości wzroku (zamglone widzenie),
niemożność artykułowania słów,
osłabienie mięśniowe, niezborność ruchów, brak koordynacji, wydłużenie czasu reakcji
Przeciwwskazane u osób obsługujących pojazdy mechaniczne – wzrost liczby wypadków drogowych.
zaburzenia psychiczne
Paradoksalne działania niepożądane: pobudzenie, zachowania agresywne zwłaszcza po odstawieniu krótkodziałających benzodwuazepin, lęk, omamy
Rzadko po tych lekach opisywano zespół amnestyczny typu Korsakoffa
Względnie słabe działanie depresyjne na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy. Wysokie dawki mogą być śmiertelne, jeśli jednocześnie stosowane są inne leki działające depresyjnie na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy w OUN (alkohol, barbiturany, leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpadaczkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe) lub w przypadku współistniejących chorób płuc. Po szybkim podaniu dożylnym dużych dawek benzodwuazepin może dojść do bezdechu, utraty świadomości i śpiączki. W zatruciu stosuje się flumazenil dożylnie 0,1 do 0,2 mg (w ciągu minuty) i dawkę można powtórzyć po 20 minutach (nie przekraczać 3 mg w ciągu godziny)
Rzadko: reakcje uczuleniowe, wzrost masy ciała na skutek wzrostu łaknienia, zawroty głowy, nudności, wymioty, bóle głowy, spadek libido, parestezje, oczopląs, spadek ciśnienia tętniczego krwi, reakcje alergiczne
Miejscowe:
Po podaniu dotętniczym mogą powodować skurcz naczyń, ból, niedotlenienie, zmiany martwicze
Podanie dożylne diazepamu obserwowano ból i zakrzepowe zapalenie żył. Lipidowa zawiesina diazepamu (diazemuls) wykazuje mniejsze ryzyko takiego działania niepożądanego.
Powodują zależność fizyczną i psychiczną.
Zespół abstynencyjny
Interakcje:
Nasilają działanie innych leków wpływających depresyjnie na OUN, w tym alkoholu
Potęgują działanie leków zwiotczających
Słabo indukują enzymy mikrosomalne
Zwiększają stężenie digoksyny
Hamują działanie lewodopy
Cimetydyna, doustne leki antykoncepcyjne, omeprazol zwiększają stężenie BDA a induktory enzymów mikrosomalnych (rifampicyna, karbamazepina) działają odwrotnie
Metabolizm wybranych benzodwuazepin
Farmakokinetyka:
Wszystkie charakteryzują się wysoką lipofilnością i prawie całkowitym wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Wchłaniają się w postaci niezmienionej za wyjątkiem klorazepatu, który ulega przekształceniu do nordiazepamu pod wpływem soku żołądkowego.
Stężenie maksymalne w surowicy BDA po podaniu doustnym osiągają po około 0,5 do 8 godzin. Najszybciej działają BDA bardzo lipofilne i krótkodziałające, stosowane jako środki nasenne, np. triazolam.
Z białkami krwi wiążą się w 70 do 95%.
Liczne BDA ulegają w wątrobie przemianom do aktywnych metabolitów o długim okresie półtrwania. Często ten sam matabolit jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny różnych leków. Dlatego bezcelowe może okazać się zastępowanie jednego leku innym. Wydalane są w ponad 60% przez nerki po połączeniu z kwasem glukuronowym. Niektóre BDA podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu, co znacznie wydłuża ich okres półtrwania.
Proces redystrybucji BDA odpowiada za zanikanie efektu psychotropowego w większym stopniu niż metabolizm tych leków.
BDA stosowane przez długi czas nie wpływają na metabolizm wątrobowy. Natomiast inne leki mogą zaburzać metabolizm BDA. Na przykład doustne leki antykoncepcyjne i cimetydyna znacznie spowalniają metabolizm BDA. Natomiast u palaczy tytoniu obserwuje się osłabienie skuteczności terapeutycznej BDA.
Istotny jest podział benzodwuazepin pod kątem ich T0,5. Przypuszczalnie ich siła działania przeciwlękowego lub nasennego jest zmienna osobniczo, a nie zależy od konkretnego leku. Natomiast główne różnice między poszczególnymi benzodwuazepinami sprowadzają się do odmiennego okresu półtrwania.
Po tygodniach stosowania BDA rozwija się tolerancja na ich działanie nasenne i przeciwdrgawkowe. Oczywiście tolerancja rozwija się tym szybciej, im krótszy okres półtrwania leku.
Uzależnienie
Przyczyną uzależnienia od BDA jest ich słabe, ale wystarczające działanie euforyzujące oraz działanie przeciwlękowe i uspokajające. Najbardziej niebezpieczne jest stosowanie tych leków dożylnie z powodu silnego efektu euforyzującego. Natomiast krótko i silnie działające BDA mogą powodować zaburzenia psychiczne o typie depersonalizacji i inne objawy psychotyczne już następnego dnia po podaniu (zespół abstynencyjny). Uzależnienie częściej stwierdza się u osób z przeszłością uzależnienia od innych środków, zwłaszcza alkoholu, osób z osobowością bierno-zależną, nasilonymi zaburzeniami snu, osób starszych, szczególnie kobiet. W populacji ogólnej około 3,6% ludzi stosuje BDA i blisko 1/3 (a w przypadku osób przyjmujących krótkodziałające BDA blisko 2/3) z nich ma trudności w przerwaniu ich przyjmowania.
(50 mg diazepamu zwiększa efekt działania metadonu).
Zespół abstynencyjny
Rozwija się po 1 do 10 dni i utrzymuje przez wiele tygodni.
Objawy zaliczane do objawów abstynencji (takie jak lęk w środku dnia, wczesnoporanna bezsenność) mogą pojawić się nie tylko po odstawieniu BDA, ale także podczas ich stosowania, między dawkami. Najczęstsze objawy odstawienia BDA to:
Lęk
Bezsenność
Pobudzenie
Agresja
Nocne lęki
Zaburzenia świadomości
nadwrażliwość na dotyk, dźwięk i światło
Drżenia i bóle mięśniowe
Depresja
Omamy
Napady drgawkowe
Zaburzenia trawienia.
Objawy nagłego odstawienia najczęściej występują po stosowaniu BDA krótko i silnie działających (midazolam, triazolam, lorazepam, flunitrazepam, lormetazepam, alprazolam). Ciężkie objawy odstawienia, takie jak psychozy (spłatanie, zespoły urojeniowe, paranoje, omamy), drgawki występują po stosowaniu dużych dawek, krótkodziałających i mających silne powinowactwo do receptora BDA, na przykład triazolam. Dłużej działające BDA, mające aktywne metabolity charakteryzują się późniejszym początkiem zespołu abstynencji, mniej nasilonego ale mogącego się utrzymywać nawet kilka tygodni. Aby zapobiec zespołowi abstynencyjnemu należy nie stosować ich dłużej niż 3 tygodnie i powoli redukować dawkę – średnio o około ¼ na tydzień. W praktyce sposób odstawiania BDA ułatwia skala Tyrera:
Cecha |
Ocena |
|---|---|
Dawka leku – równa lub większa niż ekwiwalentna dawka 15 mg diazepamu |
2 |
| Okres przyjmowania BDA – 3 miesiące lub dłuższy | 2 |
| Uzależnienie od leków lub alkoholu w przeszłości | 2 |
| Przyjmowania BDA krótkodziałającej | 1 |
| Występowania objawów tolerancji | 2 |
| Ocena skali | 9 |
Liczba punktów w skali:
|
Okres odstawiania w tygodniach:
|
Odstawienie silnie działających BDA może powodować zespół z odbicia (rebound), trwający krótko 1-2 dni stan niepokoju i bezsenności.
Przeciwwskazania:
Zatrucie innymi środkami psychotropowymi
Miastenia – nasilają objawy miastenii,
Nadwrażliwość na lek
Zaburzenia oddychania
Duże ryzyko uzależnienia
Środki ostrożności należy zachować w uszkodzeniu wątroby, nerek niewydolności krążenia i ciąży i okresie karmienia piersią, jaskrze z wąskim kątem przesączania (mogą zwiększać ciśnienie śródgałkowe)
Teratogenność leków anksjolitycznych
Ryzyko wzrasta ze wzrostem dawek BDA – wady twarzoczaszki, porażenia spastyczne i zahamowanie wzrostu dziecka częściej opisywano po dużych dawkach – 30 mg diazepamu, 75 mg oksazepamu
Najczęściej opisywano rozszczepy w obrębie twarzy, zwłaszcza podniebienia (diazepam), przepukliny pachwinowe, wady przegród komorowych i przedsionkowych (meprobamat, z którym wiąże się także zwiększone ryzyko wnętrostwa, naczyniaki, zrosty lub dodatakowe palce)
Poza tym opisano także przypadki atrezji dwunastnicy, uchyłku Meckela, upośledzenie rozwoju umysłowego, głuchotę, porażenie spastyczne kończyn, opóźnienie wzrostu
Dotychczas nie opisano teratogennego działania alprazolamu, flunitrazepamu i lorazepamu; nie znaczy to, że są to bezpieczne leki i wszystkie BDA należy traktować jako leki zwiększające ryzyko powstania wad płodu
BDA zalicza się do kategorii D bezpieczeństwa stosowania w ciąży, za wyjątkiem:
Klonazepamu – kategoria C
Estazolamu, kwazepamu, temazepamu, triazolamu – kategoria X
Opisywano zespół abstynencji u noworodków, których matki w ostatnich miesiącach przyjmowały BDA; objawy zespołu abstynencji obejmują: niepokój ruchowy, wymioty, obniżenie temperatury ciała, bezdech, wahania ciśnienia krwi, tachykardię, drżenia, wygórowanie odruchów, obniżenie napięcia mięśniowego („floppy infant syndrome”), hiperbilirubinemię, upośledzenie ssania, napady padaczkowe. Okres półtrwania BDA u noworodków jest kilkakrotnie dłuższy i jednocześnie zdolność eliminacji BDA jest mniejsza, dlatego objawy abstynencyjne mogą pojawić się z opóźnieniem aż do około 8 tygodni. Niektórzy autorzy zalecają podawanie uzależnionym dzieciom leku krótkodziałającego, bez aktywnych matobolitów (np. lorazepam) lub 0,1 mg diazepamu/kg masy ciała co12 godzin i stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 3-4 tygodni.
W przypadku babituranów obraz zespołu abstynencyjnego przypomina objawy odstawienia opioidów (niedowaga, nadciśnienie i senność) i występuję po okresie latencji trwającej do 2 tygodni.
Zasady stosowania BDA u kobiet ciężarnych:
W zaburzeniach lękowych i bezsenności u kobiet w ciąży należy stosować psychoterapię
Jedynym wskazaniem do stosowania BDA w ciąży są bardzo nasilone napady lęku
Jeśli stosowanie BDA jest niezbędne to powinno polegać one na maksymalnym obniżeniu dawki i skróceniu czasu leczenia
Lekami bezpieczniejszymi są BDA bez aktywnych metoblitów – lorazepam i oksazepam
Szczególnie ryzykowne jest stosowanie BDA w pierwszym trymestrze ciąży
Nie należy stosować BDA w okresie 2 tygodni przed porodem i w czasie porodu ze względu na możliwość depresji oddechowej u noworodka
Wskazania:
W leczeniu padaczki
W zespole abstynencyjnym w chorobie alkoholowej
Miorelaksacyjnie w zaburzeniach neurologicznych
Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi
Leki przeciwwymiotne (wymioty w przebiegu chemioterapii - działanie amnestyczne BDA zapobiega asocjacji między odruchem wymiotnym a faktem podania leku)
| Lek | Aktywne metabolity | T0,5 leku macierzystego (h) | Charakterystyka |
|---|---|---|---|
| Leki o długim czasie działania | |||
| Diazepam | Demetylodiazepam (T0,5 od 36 do 200h) Oksazepam |
20-50 | Szeroko stosowany W stanie padaczkowym i.v. Słabo wchłania się z tkanki mięśniowej |
| Chlordiazepoksyd | Demetylochlordiazepam Demetylodiazepam Oksazepam |
3-30 | Słabo wchłania się z tkanki mięśniowej |
| Klorazepat | Demetylodiazepam Oksazepam |
30-60 | Lek macierzysty jest całkowicie metabolizowany |
| Nitrazepam | Brak | 27 | Często stosowany jako lek przeciwdrgawkowy i nasenny (w dawce 5 –10 mg); po 3 tygodniach znaczna tolerancja na działanie nasenne; |
| Flunitrazepam | Nitrazepam | 9-25 | Dawka nasenna 2 mg; rzadko powoduje senność następnego dnia po podaniu; tolerancja na działanie nasenne rozwija się po tygodniu stosowania; |
| Flurazepam | Dealkiloflurazepam (T0,5 od 40 do 250 h) Hydroksyetyloflurazepam |
75 | Lek nasenny (20-30 mg) |
| Medazepam | Demetylomedazepam Demetylodiazepam |
24 | |
| Klobazam | N-demetyloklobazam | 24 | Działa słabiej miorelaksacyjnie i nasennie – rzadziej powoduje zaburzenia psychomotoryczne |
| Klonazepam | Brak | 30 | Silny lek przeciwdrgawkowy; i.v. w stanie padaczkowym; ze względu na siłę i czas działania polecany w leczeniu stanów lękowych |
| Estazolam | Hydroksyestazolam | 17 | Działa szybko i silnie nasennie (2 razy silniej niż nitrazepam) W dawce 2-4 mg redukuje bezsenność w okresach przebudzeń, ale nie skraca latencji snu, czyli zasypiania; Ze stosowaniem leku wiąże się duże ryzyko zaburzeń psychicznych, poznawczych, nadpobudliwość w okresie leczenia i objawy abstynencji |
| Alprazolam | Hydroksyalprazolam | 6-12 | Działa przeciwdepresyjnie; stosowany w terapii manii i fobii oraz w leczeniu lęku (najwięcej badań klinicznych) |
| Preparaty o krótkim okresie działania bez aktywnych metabolitów | |||
| Oksazepam | 5-20 | ||
| Lorazepam | 10-20 | Stosowany przede wszystkim nasennie. Dobrze wchłania się z tkanki mięśniowej, dlatego jest stosowany także w leczeniu majaczenia alkoholowego |
|
| Lormetazepam | 10 | ||
| Temazepam | 5-8 | Lek nasenny (dawka od 15 do 30 mg); tolerancja rozwija się po tygodniu stosowania leku; rzadko upośledza funkcje poznawcze, pamięć lub powoduje amnezje. | |
| Preparaty o ultrakrótkim okresie działania | |||
| Triazolam | Hydroksytriazolam | 3-5 | Stosowany wyłącznie jako lek nasenny. Opisywano reakcje psychotyczne, koszamry nocne wzmożoną agresywność i z tych powodów lek został wycofany w niektórych krajach. |
| Midazolam | Hydroksymidazolam (T0,5 od 1 do 1,5 h) | 1,5-3 | Ze względu na szybki początek działania często stosowany i.v. w celu uzyskania silnego działania psychosedatywnego (np. w trakcie krótkotrwałych zabiegów). Dawka nasenna 15-20 mg; często podczas leczenia obserwuje się nasilone zaburzenia pamięci; może powodować wczesnoporanną bezsenność; jest szczególnie przydatny u osób z bezsennością w ciągu nocy. |
BDA silniej działające anksjolitycznie i słabiej nasennie i zwiotczająco
BDA silniej działające uspokajająco i nasennie
Ipsapiron, Gepiron
Działa przeciwlękowo poprzez pobudzania receptorów serotoninowych 5-HT1A zlokalizowanych postsynaptycznie w jądrach układu limbicznego
Jest także agonistą receptorów D2 – działanie uspokajające
W porównaniu z BDA działa słabiej uspokajająco
Nie wykazuje tolerancji krzyżowej z BDA
Działanie przeciwlękowe występuje dopiero po 1-2 tygodniach stosowania leku
T0,5 od 2 do 11 godzin
Częściej niż BDA powoduje bóle i zawroty głowy, wymioty oraz niepokój. Natomiast w przeciwieństwie do BDA nie powoduje zaburzeń koordynacji ruchowej, objawów uzależnienia lub zespołu abstynencyjnego.
Nie powoduje także niekorzystnej interakcji z etanolem
Nie ma danych o potencjale uzależniającym tego leku
Stosowane za często – 45% kobiet i 15% mężczyzn po 45 rż. przyjmuje te leki. Najczęstszą przyczyną bezsenności jest pojawiający się z wiekiem fizjologiczny spadek zapotrzebowania na sen.
Wybór leku nasennego
Leczenie przewlekłej bezsenności opiera się głównie na działaniach psychoterapeutycznych - bardziej skutecznych metod niż farmakoterapia.
Nie ma leku idealnego. Farmakoterapia ma istotne znaczenie w zapobieganiu utrwalania się zaburzeń snu w bezsenności przygodnej, czyli trwającej kilka dni, i bezsenności krótkotrwałej, trwającej do 3 tygodni.
W doborze leku nasennego należy ocenić jego korzyści i wady, kierując się następującymi faktami:
Działanie leków poprawiających trwałość snu z reguły zaburza jego strukturę.
Jeśli lek działa krótko, nie powoduje senności następnego dnia, ale niestety częściej wywołuje objawy z odbicia oraz poranną bezsenność.
Ze stosowaniem silnie działających leków wiąże się ryzyko wystąpienia nasilonych objawów odstawienia.
Stosowanie małych dawek jest bezpieczniejsze, rzadziej zagraża wystąpieniu uzależnienia, ale z drugiej strony ich skuteczność jest ograniczona i zmniejsza się po parokrotnym podaniu.
Tolerancja powstaje tym szybciej, im silniej i krócej działa lek nasenny. Prowadzi to do konieczności zwiększenia dawek, uzależnienia i powstania uporczywej, nie reagującej na leki, bezsenności.
Senność w ciągu następnego dnia częściej występuje u pacjentów w starszym wieku, u chorych tych należy więc stosować mniejsze dawki leków i zalecać środki o krótszym niż 12 godziny okresie półtrwania.
Leki nasenne należy stosować jak najkrócej i niesystematycznie. Należy z góry ustalić sposób i okres leczenia. Stosowanie leków nasennych przez dłuższy czas (kilka tygodni) nie jest celowe, gdyż rozwija się tolerancja na ich działanie nasenne i może dojść do uzależnienia.
W długotrwałej i uporczywej bezsenności należy zrezygnować z podawania leków nasennych i stosować leki przeciwdepresyjne o działaniu sedatywnym (doksepina, trimipramina) lub neuroleptyki o działaniu sedatywnym (pochodne fenotiazyny).
Leki z tej grupy działają niespecyficznie. Hamują aktywację, w większych dawkach wywołują senność, sen, a nawet znieczulenie ogólne.
Leki nasenne skracają czas zasypiania i wydłużają łączny okres snu w krótkotrwałej terapii. Należy je podawać 30 min przed położeniem się do snu.
Wpływ leków nasennych na fazy snu jest niespecyficzny. Powodują ogólne działanie upośledzające aktywność psychoruchową i większą liczbę wypadków drogowych.
Niewątpliwie sen spowodowany lekami nasennymi nie jest snem fizjologicznym, ale raczej wymuszonym przez tłumienie ośrodków aktywacyjnych, przede wszystkim tworu siatkowatego. Leki nasenne zmniejszą udział snu wolnofalowego oraz snu REM (i/lub wydłużeniem latencji snu REM), co powoduje stłumienie marzeń sennych i zahamowanie wydzielania GH.
Nowe leki, jak zopiklon i zolpidem, nie wywierają takiego wpływu na sen wolnofalowy.
Na początku XX wieku w leczeniu lęku i bezsenności stosowano sole bromu i barbiturany. Były one często nadużywane i przedawkowane.
Wypiera Cl‑ z komórek nerwowych. Brom powodował wiele działań niepożądanych: podrażnienie przewodu pokarmowego, odczyny alergiczne. Duże ryzyko akumulacji bromu (bromismus) wiązało się z występowaniem toksycznego majaczenia, objawami neurologicznymi, wysypką skórną. W leczeniu zatrucie bromem stosuje się chlorek sodu.
Barbiturany działają sedatywnie, anestetycznie a w większych dawkach mogą powodować śpiączkę.
Tłumią silnie neurony tworu siatkowatego i kory, skracając fazę snu REM. Po przerwaniu ich długotrwałego stosowania może dojść do efektu z odbicia i występowania dręczących snów
Mogą paradoksalnie powodować pobudzenie
Działają przeciwdrgawkowo
Same nie działają przeciwbólowo, ale podkreśla się, że mogą potencjalizować działanie anelgetyków
Działają depresyjnie na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy
Zatrucie ostre: utrata przytomności, zapaść krążeniowa, porażenie ośrodka oddechowego – leczenie objawowe i zwiększanie szybkości eliminacji leków (środki alkalizujące mocz)
Zatrucie przewlekłe: zaburzenia koordynacji, mowy, drażliwość, agresja, przypomina stan upojenia alkoholowego
Pobudzają enzymy mikrosomalne wątroby:
rozwój tolerancji (metabolicznej i farmakodynamicznej) wymaga zwiększenia dawek barbituranów aż 6-krotnie
zmniejszają działanie leków hipoglikemizujących, przeciwkrzepliwych, środków antykoncepcyjnych
Barbiturany powodują uzależnienie psychiczne i fizyczne oraz zespołu z odstawienia (drżenia, napady drgawkowe, niepokój, lęk, omamy, zaburzenia krążenia, bóle brzucha, silne pocenie)
Zmniejszają wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i skracają czas półtrwania aktywnych metabolitów witaminy D3 i przez to pogarszają uwapnienie kości
Zwiększają syntezę porfirin – atak u osób z porfirią
Łatwo powstaje tolerancja, a względnie nieduże dawki mogły powodować śmierć. Z wszystkich powyższych przyczyn barbiturany zostały wyparte z leczenia bezsenności przez BDA.
| Uwagi | |
|---|---|
| Leki o krótkim i ultrakrótkim czasie działania: | Bardzo dobrze rozpuszczalne w tłuszczach – działają krótko z powodu redystrybucji a nie metabolizmu; całkowicie metabolizowane w wątrobie, |
| Heksobarbital | Stosowany we prowadzeniu do znieczulenia; coraz rzadziej stosowany z powodu niebezpieczeństwa silnego spadku ciśnienia |
| Metoheksital | Stosowany do krótkotrwałego znieczulenia ogólnego; działa silniej 3-krotnie nasennie od tiopenatalu |
| Tiamylal | |
| Tiopental | Stosowany do krótkotrwałego znieczulenia i wprowadzenia do anestezji |
| Leki o średnim czasie działania: | Stosowane jako leki uspokajające i nasenne Działają około 6 h |
| Allobarbital | Pabialgin |
| Cyklobarbital | |
| Pentobarbital | |
| Leki o długim czasie działania: | Słabiej rozpuszczalne w tłuszczach; działanie powyżej 8 h; przede wszystkim stosowane w leczeniu padaczki |
| Fenobarbital | Działa także słabo spazmolitycznie; dawka nasenna 100-200 mg, śmiertelna – 4 g |
| Barbital | |
| Metylofenobarbital | |
| Metabarbital |
Stosowane także jako leki przeciwdrgawkowe
Przetwory kozłka lekarskiego (krople walerianowe, tabletki do ssania itp.) i inne zawierające pochodne kwasu izowalerianowego
Pasiflora, szyszka chmielu zwyczajnego, ziele miłka wiosennego
pomocne w leczeniu domowym i ambulatoryjnym
BDA nie powodują istotnych zaburzeń fazy snu i w niewielkim stopniu hamują REM. Wydłużają całkowity czas snu i spłycają głębokie fazy snu.
Jeśli są stosowane dłużej niż 4 tygodnie wówczas wytwarza się tolerancja na ich działanie nasenne. Mniejsze ryzyko rozwinięcia tolerancji wiąże się ze stosowaniem pochodnych BDA działających słabo i powoli eliminowanych z ustroju. Natomiast leki o krótkim okresie półtrwania, jak midazolam lub temazepam, szybko tracą swoją początkową skuteczność, niekiedy już po tygodniu regularnego stosowania.
Obecnie zaleca się stosowanie możliwie najmniejszych dawek leków nasennych (np. 0,25 mg triazolamu, 2 mg estazolamu, 10 mg zolpidemu), aby zmniejszać ryzyko działań niepożądanych tych leków, a przede wszystkim poważnych objawów psychopatologicznych. Objawy te częściej występują w przypadku BDA o krótkim okresie półtrwania i wykazujących duże powinowactwo do receptorów.
Skuteczność małych dawek BDA w długotrwałym leczeniu poddaje się w wątpliwość.
Krótki okres półtrwania
Działają przez kompleks GABA - receptor BDA
Działają zwiotczająco na mięśnie szkieletowe
Powodują mniej działań niepożądanych oraz uzależnienia i tolerancji niż BDA – wymaga dalszego potwierdzenia
Podczas ich stosowania opisywano zaburzenia funkcji poznawczych oraz bezsenność z odstawienia
Zopiklon (Imovane)
Krótkotrwałe leczenie uporczywej bezsenności
Wydłuża czas snu, redukuje latencję snu i zmniejsza liczbę przebudzeń
Nie skraca snu głębokiego (wolnofalowego) i nie wpływa na fazę REM w przeciwieństwie do BDA
Szybko wchłania się po podaniu doustnym; działanie nasenne rozwija się po około 30 minutach i trwa krótko, ponieważ okres półtrwania leku to tylko 5-8 godzin, dlatego też nie powoduje senności w dniu następnym
Może być stosowany u pacjentów z uszkodzeniem czynności nerek w przeciwieństwie do BDA
Metabolizowany w wątrobie, nie ma aktywnych metabolitów; w przypadku chorych z marskością wątroby okres półtrwania leku wydłuża się do 11 godzin, co wiąże się z koniecznością redukcji dawki
Najczęstsze działanie niepożądane to gorzki smak i suchość w ustach. Powoduje także podobnie jak BDA, aczkolwiek rzadziej, zaburzenia koordynacji psychoruchowej, niepamięć następczą, znużenie.
Objawy z odbicia i abstynencyjne (bezsenność, lęk) są niezbyt nasilone.
Nie wchodzi w interakcje z alkoholem i ranitydyną
Ostrożnie kojarzyć z TLPD
W zatruciu stosuje się także flumazenil
Jest przeciwwskazany w niewydolności oddechowej, miastenii, okresie karmienia piersią i w ciąży
Dawka 7,5 mg = 5 mg nitrazepamu
Zolpidem (Stilnox)
Działa słabo przeciwlękowo i silnie uspokajająco i nasennie
Nie zaburza struktury snu
Nie powoduje bezsenności „z odbicia” po odstawieniu, senności w ciągu następnego dnia po podaniu, ani niepamięci wstecznej
Stosowany w krótkotrwałym leczeniu bezsenności
Selektywny agonista receptorów BDZ 1
Dobrze i szybko wchłania się po podaniu doustnym
T0,5 2 do 3 godzin; całkowicie metabolizowany w wątrobie
Dawka 10 mg; u chorych po 65 rż, współistniejącym uszkodzeniem nerek lub wątroby dawka początkowa wynosi 5 mg
Działania niepożądane rzadko: wymioty, reakcje dysforyczne, amnezja następcza, lęk, nadużywanie leku, uzależnienie
W dawkach równoważnych tzn. powodujących równie długi efekt nasenny jak BDA powoduje podobne działania niepożądane
Nie należy stosować u kobiet w ciąży i karmiących piersią
Nie stosować łącznie z lekami działającymi depresyjnie na OUN i alkoholem
W porównaniu z BDA powoduje rzadziej i mniej nasilone objawy uzależnienia i zespołu abstynencyjnego
Nasennie działają także leki przeciwhistaminowe zwłaszcza i generacji, które w wielu krajach są zarejestrowane z takim wskazaniem jako leki OTC.
Hydroksyzyna
anksjolityk, cholinolityk,
Ograniczone znaczenie
Znaczna siła uzależnienia psychofizycznego
Etinamat
Działa krótko – do 4 h
Glutetimit
Działa krótko – do 6 h
Działa słabo cholinolitycznie
Metyprylon
Thalidomid
Metakwalon
Działa słabo przeciwkaszlowo, przeciwhistaminowo, spazmolitycznie i znieczulająco
Potęguje przeciwbólowe działanie opioidów
Może powodować objawy psychotyczne (omamy)
Metylopentynol
Działa krótko – do 3 h
Etchlorwinol
Działa krótko – do 5 h
Działa także przeciwdrgawkowo
Klometiazol (Hemineurin)
Działa także przeciwdrgawkowo
Szybki początek działania – w ciągu 15 minut i działa do 5 h
Często stosowany dożylnie w stanach majaczenia alkoholowego, stanach drgawkowych, rzucawce porodowej
Chlormetiazol
T0,5=1h
85% efekt pierwszego przejścia przez wątrobę
liczne działania niepożądane: podrażnienie błon śluzowych żołądka, dróg oddechowych, spojówek, depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, zakrzepowe zapalenie żył, hemoliza
stosowany w stanie padaczkowym, zespołach abstynencji po alkoholu, barbituranach, opioidach
Dobrze wchłania się
Aktywny metabolit – trichloroetanol (T0,5 = 8h)
Liczne działania niepożądane: podrażnienie błony śluzowych żołądka, depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, wysypki, żółtaczka, białkomocz
Interakcje z alkoholem (Mickey Finn) i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi