GLIKOZYDY NASERCOWE
Budowa glikozydów nasercowych:
glikozydy nasercowe są substancjami pochodzenia roślinnego o wybitnym działaniu farmakologicznym -wspólną cechą tych związków jest bezpośrednie działanie na mięsień sercowy
substancje te zaliczane są do wykazu A - substancji bardzo silnie działających, dlatego ich stosowanie może odbywać się jedynie pod kontrolą lekarza
pod względem chemicznym należą one do steroidów - glikozydy te są połączeniami części aglikonowej o charakterze steroidowym z różnymi cukrami
aglikony glikozydów nasercowych, zwane geninami mają układ dimetylosteranu (układ steranu zawierający dwie grupy metylowe w pozycji C10 i C13
do części steroidowej w pozycji 17 przyłączony jest nienasycony pierścień laktonowy 5- lub 6-członowy - w zależności od budowy pierścieniach laktonowego wyróżnia się dwa układy glikozydów
do elementów stałych w cząsteczce glikozydu zalicza się:
S grupę alkoholową przy C3 przez którą aglikon łączy się z częścią cukrową
S grupa hydroksylowa przy C14
część cukrową tworzą różne cukry: glukoza, ramnoza, a także deoksycukry - jeżeli w cząsteczce glikozydu obok deoksycukrów występuje glukoza to zawsze jest ona na końcu łańcucha
Wpływ budowy glikozydu na jego działanie farmakologiczne
układ przestrzenny pierścieni części steroidowej ma istotne znaczenie aktywności biologicznej - konfiguracja jest następująca: pierścień A - B mając układ cis, B i C - trans, C i D - cis; jeżeli układ pierścieni A i B jest trans wówczas związek nie będzie wykazywał wpływu na serce
istotne znaczenie dla działania biologicznego ma obecność nienasyconego pierścienia laktonowego w położeniu 17(3 i obecność wolnej grupy hydroksylowej przy C14: allozwiązki z pierścieniem laktonowym w położeniu 17a mają bardzo słabe działanie kardiotoniczne
uwodornienie pierścienia laktonowego, podobnie jak eteryfikacja lub eliminowanie grupy hydroksylowej przy C14, powoduje utratę aktywności
glikozydy kardenolidowe z grupą aldehydową przy C10 np. glikozydy z rodzaju Strophantus i Convallaria, w roztworach wodnych i w obecności tlenu ulegają utlenieniu - w wyniku reakcji powstają kwasy C19 karboksylowe o małej aktywności kardiotonicznej
Grupa digitoksygeniny:
digitoksygenina: Ri, R2 = H, gitoksygenina: Ri=OH, R2 = H, digoksygenina: Ri = H, R2 = OH,
diginatygenina: Ri, R2 = OH
Grupa strofantydyny i strofandynolu:
adonitoksygenina (ziele milka wiosennego - Adonidis vernalis herba)
Grupa peryplogeniny:
Grupa bufadienolidów:
Deoksycukry wchodzące w skład glikozydów nasercowych:
Właściwości fizykochemiczne:
są to substancje krystaliczne o gorzkim smaku
rozpuszczalne w wodzie (rozpuszczalność rośnie w miarę zwiększania liczb cukrowych w cząsteczce glikozydu], niższych alkoholach, chloroformie oraz octanie etylu - nierozpuszczalne są natomiast w eterze
aglikony trudno rozpuszczają się w wodzie, dobrze w alkoholu, chloroformie
są to związki wrażliwe na hydrolizę kwasową, enzymatyczną oraz alkaliczną - za pomocą odpowiednio dobranych czynników hydrolizujących można otrzymać z bardziej złożonych glikozydów glikozydy pośrednie o mniejszej liczbie cząsteczek cukru, aż do całkowitej hydrolizy (hydroliza częściowa przy użyciu słabych kwasów i zasad]
ü w wyniku hydrolizy kwasowej dochodzi do odszczepienia całego łańcucha cukrowego i otrzymania wolnych węglowodanów i geniny (pękanie wiązania glikozydowego przy C3]
ü hydroliza enzymatyczna uwalnia jedynie terminalny cukier znajdujący się na końcu łańcucha cukrowego
ü w wyniku hydrolizy alkalicznej dochodzi do otwarcia pierścienia laktonowego - prowadzi to do całkowitej destrukcji glikozyd lub jego izomeryzację do nieczynnego biologicznie 14,21-epoksykardenolidu
dają reakcje barwne z wieloma odczynnikami:
ü reakcje dla układu stera nowego:
■ ze stężonymi kwasami mineralnymi w środowisku bezwodnym (lodowaty kwas octowy] - dochodzi do odwodnienia układu, wytwarzają się podwójne wiązania, zmienia się fluorescencja steranu i powstaje jasnożółte, fioletowe lub bordowe zabarwienie w zależności od użytego kwasu
z odczynnikiem Liebermana-Burkharda (czerwono-fioletowe lub czerwono-brunatne zabarwienie]
ü reakcje dla ugrupowania laktonowego:
■ z kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym w obecności KOH - reakcja Kellera-Kilianiego ü dla dezoksycukrów:
z ksanthydrolem w środowisku kwaśnym - powstają barwne połączenia
Rozpowszechnienie glikozydów nasercowych w świecie roślinnym:
glikozydy nasercowe występują zarówno w gatunkach zaliczanych do kwasy jedno-, jak i dwuliściennych
występują w 11 rodzinach botanicznych m.in. w:
ü Apocynaceae - toinowate
ü Cruciferae - krzyżowe
ü Liliaceae - liliowate
ü Scrophulariaceae - trędownikowate
ü Ranunculaceae - jaskrowate
w świecie zwierzęcym występują w ropuchach z rodzaju Buffo, w salamandrach oraz niektórych owadach (karaluchy, stonogi]
Działanie farmakologiczne glikozydów nasercowych:
aktywność kardenolidów warunkuje struktura geniny (nośnikiem aktywności są aglikony] - obecność składnika cukrowego jedynie pogłębia to działanie
wszystkie glikozydy, niezależnie od budowy i surowca, z którego są pozyskiwane, mają podobne właściwości farmakologiczne:
ü wywierają efekt inotropowy dodatni (zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego]
ü wykazują również efekt chronotropowy ujemny (przedłużają fazę diastoliczną, spoczynkową między skurczami]
daje to zwiększenie objętości wyrzutowej serca i zwolnienie tętna - serce pompuje wolniej, ale wydatniej
dzięki przedłużaniu spoczynku zwiększa się dopływ krwi z układu żylnego, co powoduje spadek ciśnienia żylnego, lepsze ukrwienie narządów miąższowych, zwiększoną filtrację nerek, wzrost diurezy, a więc jednocześnie zmniejszenie obrzęków
ü wywierają efekt tonotropowy dodatni (wzrost napięcia mięśni sercowych] ü efekt dromotropowy ujemny (spadek przewodnictwa]
w dawkach toksycznych glikozydy kardenolidowe porażają mięsień sercowy, dochodzi do zatrzymania mięśnia sercowego w stanie skurczu, co prowadzi do śmierci
pośrednio pobudzają pracę mięśnia sercowego, dlatego stosowane są w niewydolności mięśnia sercowego oraz w obrzękach
podawane są doustnie oraz dosercowo
mechanizm działania glikozydów nasercowych:
ü hamują aktywność ATP-azy sodowo-potasowej - dochodzi do zaburzeń w przepływie Na+, K+ (K+
na zewnątrz, a Na+ płynie do wewnątrz] ü następuje również wzrost stężenia Ca2+ - wapń aktywuje aktynę i miozynę, dzięki czemu dochodzi
do skurczu serca
ü następuje wzrost inotropizmu (+] i zmniejszanie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen
mechanizm działania glikozydów nasercowych jest bardzo podobny, różnice aktywności poszczególnych związków związane są z:
ü różną szybkością działania
ü stopniem wchłanialności glikozydu w przewodzie pokarmowym
ü zdolnością wiązania z albuminami surowicy krwi ü szybkością wydalania z organizmu
ü stopniem kumulacji kumulacja glikozydów nasercowych w organizmie związana jest z łączeniem się kardenolidów z albuminami osocza w bardziej lub mniej trwały, pośredni lub bezpośredni sposób - najsilniej i najszybciej działają te, które się nie kumulują, najdłużej zaś te, które ulegają kumulacji
glikozydy nasercowe stosowane są jako leki nasercowe i tonizujące mięsień sercowy (Remedia cardiaca et cardiotonica]
są to leki silnie i bardzo silnie działające (wykaz A i B]
w lecznictwie stosowane są wyizolowane glikozydy z surowców roślinnych oraz preparaty galenowe i nalewki
jednostka biologiczna - najmniejsza ilość badanego surowca lub preparatu z mg, która w przeliczeniu na 1kg ciała zwierzęcia, w określonych warunkach eksperymentalnych, powoduje zatrzymanie akcji serca w stanie skurczu
purpureaglikozyd A Ri = R2 = R3 = H, R4 = ß-glukoza
purpureaglikozyd B Ri = OH, R2 = R3 = H, R4 = ß-glukoza
lanatozyd A Ri = R2 = H, R3 = COCH3, R4 = ß-glukoza
lanatozyd B Ri = OH, R2 = H, R3 = COCH3, R4 = ß-glukoza
lanatozyd C Ri = H, R2 = OH, R3 = COCH3, R4 = ß-glukoza
! Surowiec: Digitalis purpureae folium - liść naparstnicy purpurowej
Gat. Digitalis purpurea - naparstnica purpurowa Rodz. Scrophulariaceae – trędownikowate
surowce farmaceutycznych są liście naparstnicy purpurowej, suszone natychmiast po zbiorze - do preparatów i do receptury używa się liści mianowanych - Folium Digitalis purpureae titratum
Skład chemiczny:
ü glikozydy kardenolidowe (0,25-0,45%)
■ kardenolidy pierwotne = purpureaglikozydy zbudowane z geniny oraz trzech cząsteczek digitoksozy oraz cząsteczki glukozy jako cukru terminalnego
purpureaglikozyd A - digitoksygenina
purpureaglikozyd B - gitoksygenina
■ kardenolidy wtórne - digitoksyna (główny kardenolid) ü pochodne pregnanu - brak działania (dionina)
ü saponiny steroidowe pochodne spirostanu - digitonina ü flawonoidy - pochodne apigeniny i luteoliny ü garbniki ü cukry
Wykorzystanie:
ü surowiec wykorzystywany jest do otrzymywania glikozydów nasercowych, bardzo dobrze się wchłania i kumuluje /
Surowiec: Digitalis lanatae folium - liść naparstnicy wełnistej
Skład chemiczny:
ü kardenolidy pierwotne - lanatozydy o budowie regularnej zbudowane z geniny oraz części cukrowej: dwie digitoksozy, jedna acetylodigitoksoza, terminalna glukoza
lanatozyd A - digitoksygenina
lanatozyd B - gitoksygenina
lanatozyd C - digitoksygenina
ü kardenolidy izolowane (pierwotne + wtórne]
lanatozyd A
lanatozyd C (FPVI) - słabo się wchłania, szybko działa, szybko wydala z organizmu
dezacetylolanatozyd C = deslanozyd - wchłania się w 40%, szybko działa i wydala z organizmu
digitoksyna (FPVI) - najszerzej wykorzystywana w lecznictwie, podobnie jak jej pochodne - wchłania się w 80%, w 25% wiąże się z albuminami, dość szybko działa, długo się wydala (acetylodigitoksyna dobrze się wchłania, słabo kumuluje]
ü glikozydy pochodne pregnanu
ü saponiny steroidowe (digitonina] - ułatwiają resorpcję glikozydów kardenolidowych z przewodu
pokarmowego ü flawonoidy pochodne luteoliny ü garbniki
Wykorzystanie:
ü jako remedium cardiotonicum
ü do izolacji glikozydów nasercowych lanatozydów A i C w postaci czystej lub glikozydu wtórnego lanatozydu A
! Surowiec: Adonidis vernalis herba - ziele miłka wiosennego
Gat. Adonis vernalis - miłek wiosenny Rodz. Ranunculaceae - jaskrowate
surowiec farmaceutyczny stanowią kwitnące szczyty pędów
Skład chemiczny:
ü kardenolidy pochodne strofanty dyny
cynaryna (3-cynamozyd strofantydyny]
strofantyna K (glukocynarozyd strofantydyny]
adononitoksyna (3-ramnozyd adonitoksygeniny] - główny glikozyd występujący w roślinie
S flawonoidy - C-glukozydy pochodne luteoliny S saponiny steroidowe
■ źle wchłaniają się, nie wiążą się z albuminami, działają szybko, ale krótko
Działanie i wykorzystanie:
S nalewka z miłka wiosennego ma działanie moczopędne i uspokajające S stosowany do produkcji kropli nasercowych Guttae cardiaceae Cardiol
S działanie zespołowe: związków kardenolidowych
flawonoidów (działanie moczopędne i rozkurczające]
saponin (zwiększają przyswajalność]
! Surowiec: Convallariae herba - ziele konwalii FPVI
Gat. Convallaria majalis - konwalia majowa
Rodz. Liliaceae (Convaliaceae) - liliowate (konwaliowate)
Skład chemiczny:
S kardenolidy - 0,3% - pochodne strofantydyny, strofandynolu, peryplogeniny, bipindogeniny -zarówno mono-, j ak i biozydy (cukrem występującym w glikozydach pojedynczych j est L-ramnoza, w biozydach występuje dodatkowo terminalna glukoza]
konwalotoksyna - 40% - główny składnik (3-ramnozyd strofantydyny] - działa szybko, słabo się kumuluje, działa słabo moczopędnie
konwalozyd (3-ramnozo-glukozyd strofantydyny]
konwalotaksol (3-ramnozyd strofandynolu] - ma dużą siłę działania, ale jest szybko metabolizowany
■ peryploramnozyd S saponiny steroidowe
S flawonoidy pochodne kwercetyny S olej ek eteryczny bogaty w farne zol
Wykorzystanie:
S jeden z najczęściej używanych surowców o działaniu nasercowym S do produkcji glikozydów galenowych
S glikozydy pozyskiwane z surowca śle się wchłaniają i nie kumulują w organizmie, działają szybko
i krótkotrwale, działają diuretycznie
S obecność flawonoidów sprawia iż surowiec działa lekko rozkurczająco na mięśni gładkie
! Surowiec: Strophanti semen - nasienie strofantusa (nasienie skrętnika)
Gat. Strophantus comba
Strophantus gratus - strofant wdzięczny
Rodz. Apocynaceae - toinowate
surowiec farmaceutyczny stanowią oczyszczone, pozbawione organu lotu („czuprynki"] nasiona dwóch gatunków strofantu (czuprynka występuje jedynie u Strophantus comba - drugi gatunek jej nie posiada]
Skład chemiczny:
skład chemiczny j est zróżnicowany w zależności od gatunku, z którego pozyskiwane są glikozydy nasercowe
Strophantus comba w swoim składzie chemicznym zawiera:
S 8-10% glikozydów kardenolidowych - otrzymuje się z nich pierwotny glikozyd - strofantozyd K (3-diglukozydcymarozyd strofantydyny]
działa szybko, krótkotrwale, nie wchłania się z przewodu pokarmowego
nie wiąże się z albuminami krwi
stosowana dożylnie z glukozą
S występują również 2 glikozydy wtórne: p-strofantyna K (glukozylocymarozyd strofantydyny]
oraz cymaryna (cymarozyd strofantydyny] S dodatkowo saponiny i tłuszcze
Strophantus gratus w swoim składzie chemiczny zawiera:
S 4-8% glikozydów kardenolidowych, z czego głównym glikozydem jest uabaina = strofantyna G (3-ramnozyd uabageniny]
bezbarwna, krystaliczna substancja należąca do wykazu A
związek toksyczny
nie wchłania się z przewodu pokarmowego i działa dwukrotnie silniej niż strofantyna K
stosowany w ostrej niewydolności mięśnia sercowego i niewydolności zastawek aorty
nie działa moczopędnie
stosowany jedynie pozajelitowo, gdyż jego podawanie w iniekcje domięśniowe są bardzo bolesne
! Surowiec: Scillae bulbus - bulwa cebuli morskiej
Gat. Scilla maritimol - celuba morska Rodz. Liliaceae (Hiacyntaceae) - liliowate (hiacyntowate)
surowiec farmaceutyczny stanowi biała odmiana cebuli morskiej - pozyskuje się z niej wewnętrzne łuski o barwie jasnobrunatnej
czerwona odmiana cebuli morskiej wykorzystywana jest jako trutka na szczury (zewnętrzne łuski są czerwone, wewnętrzne - różowe] - zawiera scylirozyd
białe odmiany są hodowane na przybrzeżnych skałach, są to odmiany lecznicze
roślina jest byliną, jej organy podziemne stanowią duże mięsiste cebul ważące ok. 5kg; występuje naturalnie na przybrzeżnych skałach basenu Morza Śródziemnego - duże plantacje występują również w okolicach Morza Czarnego
w cebuli morskiej występuje zespół glikozydów bufadienoliowych pochodnych scylareniny -proscylarydyna A, scylaren A oraz glukoscylaren A - są wykorzystywane jako składniki wyizolowae]
S słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego S w niewielkim stopniu kumulują się w organizmie, szybko działają S wykazują działanie moczopędne S stosowane doustnie i dożylnie
S stosowane w przewlekłej niewydolności krążenia pochodzenia sercowego połączonej z
występowaniem obrzęków S stosowane również u osób młodych w przypadkach wystąpienia oporności na leczenie
strofantynami i glikozydami naparstnikowymi
! Inne surowce:
Leonuri cardiaceae herba - ziele serdecznika
Rodz. Lamiaceae - jasnotowate
pozyskuje się bufadienolidy
Kłącze ciemierniki
Rodz. Ranunculaceae - jaskrowate
gatunku kwitną zimą
pozyskuje się z nich bufadienolidy
Pszonaki - rodz. Cruciferae (krzyżowe)
Trzmielina
Oleander
Śniedek - pozyskiwane są bufadienolidy
Wyszukiwarka