Wykład Toksykologia 19.10.2011

1. Procesy jakim podlegają ksenobiotyki w organizmie

- wchłanianie ( absorpcja)

-przemieszczanie(dystrybucja)

-przemiany metaboliczne

-wydalanie(eliminacja)

Wszystkie te etapy objęte są nazwą procesów metabolizmu ksenobiotyków

2. Podstawowe gr.

-leki i używki

-pestycydy

-dodatki do żywności

-zanieczyszczenie środowiska

3.Biodostępność sub. gazowych zależy od ich rozpuszczalności w wodzie. Pary substancji lipofilnych (etanol) wchłaniają się również szybko. Biodostępność aerozoli zależy od ich dyspersji cząstek ( ich średnicy) , cząsteczki o średnicy mniejszej od 1µm wchłaniają się niemal natychmiastowo(efekt po podaniu dożylnym), cząsteczki o średnicy 2,5µm tylko w niewielkim stopniu docierają do pęcherzyków. Drogi oddechowe są głównym miejscem wchłaniania sub. gazowych

4. Wchłanianie jest to proces polegający na przejściu ksenobiotyku ze środowiska zewnętrznego do wnętrz organizmu, a szczególnie do krążenia ogólnego.

Drogi wchłaniania:

- przez drogi oddechowe, skórę, przewód pokarmowy

5.Wchłanianie przez skórę:

-transport transepidermalny- na zasadzie dyfuzji biernej przez poszczególne warstwy naskórka i skóry właściwej lub absorpcji konwekcyjnej przez pory

- transport trans folikularny- przez gruczoły łojowe, mieszki włosowe, częściowo przez gruczoły potowe- metale ciężkie i związki metaloorganiczne

Efekty ekspozycji na ksenobiotyk:

-miejscowy stan zapalny

- tworzenie połączeń z białkami( działanie alergizujące)

- wchłanianie i uogólnione działanie toksyczne

6.Czynniki wpływające na biodostępność ksenobiotyku przy podaniu przez skórę

- grubość naskórka, obecność pęknięć

- wilgotność skóry i jej natłuszczenia

- lokalizacja miejsc ekspozycji

-wilgotność powietrza i jego temperatura

-obecność substancji ułatwiających wchłanianie(tłuszcz detergenty)

7. Wchłanianie ksenobiotyków przez przewód pokarmowy

- brudne ręce

- skażona woda pitna i inne napoje

-palenie tytoniu

-zatrucia samobójcze

- leki i używki

-ekspozycja zawodowa

8. Wchłanianie w różnych odcinkach przewodu pokarmowego:

-w jamie ustnej- nitrogliceryna, alkohol, nikotyna, kokaina,cyjanki

-w żołądku- sub. o charakterze kwasów- kw. Salicylowy, benzoesowy, fenole oraz niedysocjujące sub. litofilne np: alkohole, bardzo słabe zasady organiczne( kofeina i teofilina)

- w jelicie cienkim- sub. o charakterze słabych zasad- alkaloidy, jony metali ciężkich, związki litofilne, niedysocjujące

Obecność pokarmu może modyfikować biodostępność ksenobiotyku

9. Transport substancji lipofilnych:

Substancje litofilne mogą dostać się do krążenia ogólnego z pominięciem krążenia wrotnego przez transport drogami chłonnymi

10. Inne drogi podania ksenobiotyku:

-pozajelitowa- dożylna, dotętnicza, podskórna domięśniowa, dootrzewnowa, śródskórna, dordzeniowa

-do jamy ciała- dospojówkowa, donosowa, doodbytnicza, dopochwowa

11. Przenikanie ksenobiotyków przez ścianę p. pokarmowego może następować na drodze:

- transportu czynnego

- dyfuzji biernej(większość ksenobiotyków)

12. Ogólne czynniki decydujące o biodostępności ksenobiotyku

- ukrwienie miejsca podania

-powierzchnia wchłaniania

-stężenie

- rozdrobnienie

-stopień jonizacji

- rozpuszczalność w wodzie i lipidach

- konfiguracja przestrzenna

- masa cząsteczkowa

13. Dystrybucja ksenobiotyku

Wielkością ilościowo charakteryzującą zachowanie się ksenobiotyku w organizmie jest tzw. Pozorna objętość dystrybucji

Vd= całkowita ilość sub. w org./ stężenie sub. w osoczu

14. Czynniki wpływające na toksykokinetykę ksenobiotyku w organizmie:

- czynniki fizjologiczne ( przepływ krwi przez poszczególne narządy)

- wł. fizykochemiczne związku

15. Objętość dystrybucji- hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których sub. po równomiernym rozmieszczeniu ( faza stacjonarna) mogła by mieć takie stężenie jak w osoczu krwi

Jeśli ksenobiotyk ulega intensywnemu wiązaniu ( kumulacji) w tkance to obj. Dystrybucji może wielokrotnie przekraczać obj. wody w organizmie

Po pewnym Etapie intensywnej dystrybucji ksenobiotyk może podlegać zjawisku redystrybucji ( np: do tkanek słabiej ukrwionych)

16. Biologiczny okres półtrwania – informuje o czasie pozostawiania danej sub. w organizmie

17.Czynniki wpływające na toksykokinetykę danego związku:

-zdolność przenikania bariery naczyniowej ( też łożyskowej, krew- mózg, krew- jądro)

- wiązania przez białka osocza

- wiązanie z błonami erytrocytów

- wiązanie przez białka narządów

- kumulacja w tk. Tłuszczowej

- kumulacja w tk. Kostnej

18. Wydalanie trucizn

Ksenobiotyki wydalane jako:

- macierzyste syb. nie metabolizowane

- metabolity( sprzężone lub wolne)

Drogi eliminacji

- z moczem

- z żółcią ( z kałem)

- z powietrzem wydychanym

- ze śliną, potem, mlekiem, przez jelita

19. Wydalanie z moczem:

- zjawisko wydzielania kanalikowego

- resorpcji zwrotnej nie podlegają sub. silnie zjonizowane i silnie hydrofilne

- wydalanie do moczy pierwotnego

- zjawisko resorpcji zwrotnej w kanaliku nerkowym na drodze dyfuzji bir=ernej lub transportu czynnego

20. Wydalanie z żółcią

- mechanizm wydalania ksenobiotyku o dużej masie cząsteczkowej ( M> 300-500) i ich metabolitów

- zjawisko krążenia jelitowo- wątrobowego

- wydzielanie do żółci na drodze transportu aktywnego

Tak wydalane są m.in. insektycydy polichlorowan, PCB, WWA, węglowodory aromatyczne, hormony steroidowe, wiele leków i połączenia wielu sub. z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyna i glutationem

21. Wydalanie z powietrzem

- wydalanie sub. lotnych o dużym współczynniku podziału powietrze- woda

- wydalanie na drodze dyfuzji biernej

- wydalanie zależy od rozpuszczalności zw. w wodzie

- biotransformacja ksenobiotyku:

* reakcje biotransformacji- przemiany ksenobiotyków na drodze enzymatycznej ( lub nieenzymatycznej) prowadzą do powstania metabolitów

Tak wydalane są środki znieczulenia ogólnego, alkohole, rozpuszczalniki org, olejki eteryczne, metabolity nielotnych związków chemicznych np. disiarczek węgla

22. Reakcja pierwszej fazy- modyfikuje strukturę np. utlenianie, redukcja, hydroliza

Reakcja drugiej fazy- reakcja sprzęgania ze związkami endogennymi

(kw. Glukuronowym, siarkowym, glutationem, glicyną)

Reakcje biotransformacji- przemiany ksenobiotyków na drodze enzymatycznej

Enzymatyczna biotransformacja ksenobioyków zachodzi w wątrobie, nerkach, płucach, j. cienkim, łożysku, jądrach, jajnikach, siatkówce oka, skórze i osoczy krwi

23. Nie podlegają transformacji:

- związki silnie polarne- szczawiany, czwartorzędowe zasady amonowe

- sub. bardzo lotne- wydalane przez płuca- eter etylowy, cyklopropan,

- związki silnie litofilnie- PCB- kumulują się w tk. tłuszczowej

24. Mikrosomy- fragmenty siateczki endoplazmatycznej gładkiej zawierającej tzw. Enzymy mikrosomalne

-Enzymy mikrosomalne biorą udział w reakcjach utleniania, redukcji hydrolizy, sprzęgania

- zaliczane do monooksygenaz

- reakcje utleniania zachodzą przy udziale tlenu cząsteczkowego i donora wodoru( NADH lub NADPH)

- reakcje redukcji wymagają tylko obecności równoważników redukcyjnych

25. -Monooksygenazy są enzymami o małej aktywności właściwej ale o dużym stężeniu w tkankach

- warunkiem aktywności wobec danego substratu jest jego duża lipofilność

- główne enzymy mikrosomalne – enzymy grupy cytochromu P- 450, cytochrom P- 450, reduktaza NADP-, cytochrom P-450 i czynnik lipidowy

26. Grupy związków niebezpiecznych ze względu na dużą reaktywność chemiczną

- zw. karbonylowe

- chlorki acylowe

- epoksydy

- wolne rodniki

27. Reakcje biotransformacji prowadzą do powstania

-metabolitów o mniejszej toksyczności lub nieczynnych biologicznie

- metabolitów o wybitnym działaniu toksycznym ze związkiem pozbawionym toksyczności

28. KANCEROGENEZA CHEMICZNA

Zw. chemiczny

Aktywacja metaboliczna pod wpływem enzymów	Cytochrom P-450 w wątrobie

Epoksydy, dihydroksy związki

(muta-, kancerogen)

Zasady DNA

Addukty z DNA