Wykład 2 TPLIIIdoc Kasperczyk 09.10.2009
CHRONOTERAPIA
samoregulujące systemy uwalniania leków (np. glukoza-insulina)
cykliczne zmiany stężenia poziomu hormonu i metabolitów - dobowe
melatonina - miesięczne: estradiol, progesteron
Systemy uwalniania leków powinny umożliwiać dozowanie leków bez zmiany ich bioaktywności - również dużych cząsteczek: peptydów i protein.
DRUG-TARGETING - systemy uwalniania leku dążącego do celu, dozowanie leku wybiórczo do specyficznych komórek i organów - spadek toksyczności leku poprzez obniżenie ekspozycji zdrowych komórek lub organów na dozowany lek.
W systemach drug-targeting konieczna jest wyraźna molekularna różnica pomiędzy komórkami zdrowymi a chorymi.
Wodorozpuszczalne systemy polimerowe zawierające przeciwciała przeciw komórkom chorym, np. specyficzne przeciwciała przeciw komórkom nowotworowym jajnika CA-125 (cancer-antigen).
Hydrożele są podstawowymi materiałami w kontrolowanych systemach uwalniania leków.
Definicja: Hydrożel jest to materiał, który wprowadzony do wody, posiada własność jej szybkiego wchłonięcia i zatrzymaniu w swej strukturze, materiał nie ulega rozpuszczaniu w wodzie tworząc trójwymiarową sieć.
Hydrożele zwykle są wykonywane z hydrofilowych cząsteczek polimeru, połączonych poprzecznie wiązaniami chemicznymi lub innymi siłami kohezji takimi jak oddziaływania jonowe.
Hydrożel ulegający po pewnym czasie rozpuszczeniu w wodzie przechodzi w formę hydrozolu, (np. w formę koloidalnej dyspersji w wodzie).
Wysuszony hydrożel nazywamy kserożelem lub tzw. „suchy żel” (proszek do wody= hydrożel).
Zalety hydrożeli:
maja zmienne właściwości fizyczne, objętość, przewodnictwo itd.
W zależności od środowiska, w którym się znajdują:
pH
temperatura
pole elektryczne
siły mechaniczne
rodzaj rozpuszczalnika
wpływ dodatku i stężenia soli
światło
maja zastosowanie w biomedycynie, farmacji, rolnictwie.
Hydrożele są biomateriałami i są wysoce biokompatybilne, gdyż:
mają powierzchnie nie wywierające nacisków lub napięć na otaczające tkanki, przez co zminimalizowane są możliwości adsorpcji protein i adhezji komórek na powierzchni. Zminimalizowane infekcje, stany zapalne.
Z powodu dużej ilości wody powierzchnia hydrożelu nazywana jest tzw. Superhydrofilową powierzchnią dyfuzyjną o wysokiej biokompatybilności.
Hydrozele symulują niektóre hydrodynamiczne właściwości naturalnych biologicznych żeli, komórek, tkanek, - adsorpcja protein i adhezja komórek jest hamowana przez dużą ruchliwość łańcuchów na powierzchni żelu.
Wady:
Słabe właściwości mechaniczne. Ale można je poprawić przez :
*** Możliwość pominięcia poprzez tzw. Grafting - modyfikacja powierzchni lub przyczepienie innego materiału do powierzchni hydrożelu, aby nadać mu odpowiednie właściwości mechaniczne z zachowaniem biokompatybilności :
*adsorpcja fizyczna,
*sprzężenie zszywające (na zasadzie oddziaływań elektrostatycznych, sprzężenie łańcuchów),
*polimeryzacja.
HYDROŻELE BIODEGRADOWALNE
Biodegradowalne systemy polimerowe są szczególnie użyteczne w uwalnianiu leków - nośnik leku powodujący jego stopniowe uwalnianie a sam ulega degradacji i wchłonięciu w organizm.
Pozwalają przenosić duże cząsteczki leku- protein, peptydów, które nie podlegają prawom dyfuzyjnego kontrolowanego uwalniania z niedegradowalnych polimerowych matryc.
BIODEGRADOWALNE POLIMEROWE SYSTEMY UWALNIANIA LEKÓW:
Gdy szybkość uwalniania leku jest kontrolowana przez dyfuzję leku, to biodegradacja polimerowej matrycy nie ma większego znaczenia w profilu uwalniania leku.
Degradacja materiału polimerowego często wpływa na szybkość uwalniania leku i jest wykorzystywana do sterowania uwalnianiem.
BIODEGRADACJA def. - to konwersja materiału w mniej złożone produkty pośrednie, bądź produkt końcowy w wyniku prostej hydrolizy lub działania produkowanych biologicznie związków np. enzymów.
Materiał polimerowy może ulec fragmentacji w wyniku rozpadu wiązań międzycząsteczkowych (zachowana budowa łańcuchowa) lub wewnątrzcząsteczkowych (rozrywanie wiązań w łańcuchu głównym lub bocznym).Powstałe fragmenty mogą być usuwane z miejsca działania, lecz nie koniecznie z organizmu.
BIORESORPCJA - Proces degradacji materiału powodujący spadek jego ciężaru cząsteczkowego do postaci związku niskocząsteczkowego, który może zostać wyeliminowany z organizmu w wyniku naturalnych przemian biochemicznych.
BIOABSORPCJA - Usuwanie materiału polimerowego z organizmu z miejsca działania
(z degradacją lub bez) poprzez jego dyspersję i specjalny mechanizm transportu gdyż w większości przypadków zdyspergowana cząsteczka polimeru jest zbyt duża do usunięcia w wyniku procesu dyfuzji.
BIOEROZJA - Konwersja nierozpuszczalnych w wodzie polimerów w polimery wodorozpuszczalne lub wodorozpuszczalne produkty degradacji.
Erozja przebiegająca tylko na powierzchni materiału to erozja powierzchniowa (lub heterogeniczna).
Erozja wewnątrz materiału to erozja w masie (homogeniczna).
BIODETERIORACJA - termin używany do opisu wszelkich, niepożądanych zmian we właściwościach materiału: mechanicznych, fizycznych, chemicznych prowadzących do destrukcji materiału.
MECHANIZMY BIODEGRADACJI:
Solubilizacja
Formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczenie.
Hydrolityczna degradacja
Enzymatycznie katalizowana degradacja
SOLUBILIZACJA
Większość naturalnych polimerów i dużo syntetycznych jest rozpuszczalna w wodzie
Syntetyczne polielektrolity: poli kwas akrylowy, karboksymetyloceluloza (CMC), rozpuszczają się w wodzie w wyniku oddziaływania obdarzonej ładunkiem grupy funkcyjnej, np. COO- z cząsteczką wody.
Polarne polimery takie jak: polialkohol winylowy, PEO, poliwinylopyrolidon (PVP), dekstran, łatwo rozpuszczają się w wodzie w wyniku powstawania wiązań wodorowych z cząsteczką wody.
Hydrofilowe polimery w postaci stałej pochłaniają cząsteczkę wody, tworząc w ten sposób hydrożel. Cząsteczki wody dyfundują wolno przez luźną sieć utworzoną z łańcuchów polimeru. Dodanie wody powoduje rozluźnienie oddziaływań między cząsteczkowych pomiędzy łańcuchami polimeru, i pojedyncze łańcuchy rozpuszczają się tworząc roztwór o wysokiej lepkości.
Szybkość rozpuszczania wodorozpuszczalnych polimerów zależy od ciężaru cząsteczkowego oraz stereoregularności łańcucha polimerowego.
powstanie żelu zależy od stężenia polimeru w roztworze wodnym. Stężenie polimeru, przy którym powstaje żel zależy od rodzaju polimeru.
Przemiana żel w zol jest przy stałym stężeniu polimeru, zależy od pH i temperatury roztworu (proces odwracalny).
Formowanie ładunku poprzedzającego rozpuszczanie - JONIZACJA lub PROTONOWANIE.
(wzory)
Rozpuszczalność polikwasów silnie zależy od pH.
pH niskie - nierozpuszczalne, ze wzrostem pH następuje deprotonacja grupy karboksylowej, wzrost stężenia grup jonowych, wzrost hydrofilności, absorpcja wody, pęcznienie rozpuszczanie.
Polizasady odwrotne pH, niska rozpuszczalność
Polikwasy materiały powlekające leki nierozpuszczalne w żołądku tylko w jelitach.
pH czułe dojelitowe polimerowe materiały powlekające:
(wszystko dotyczy tabletek dojelitowych)
Szelak
CAP - octano- ftalan celulozy
Cas - octano-suksynian celulozy
Kopolimer kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu.
Poli-octano ftalan winylu
Ftalany hydroksy- propylom etylocelulozy
FORMOWANIE ŁADUNKU POPRZEDZAJĄCE ROZPUSZCZANIE :
Hydroliza poprzedzająca jonizację
Nierozpuszczalne w wodzie polimery zawierające boczne grupy bezwodnikowe lub estrowe mogą być rozpuszczalne po ich hydrolizie do form zjonizowanych kwasów w łańcuchu polimerów.
HYDROLITYCZNA BIODEGRADACJA
Hydrolityczna degradacja łańcucha głównego syntetycznego polimeru prowadzi stopniowo do niskocząsteczkowych oligomerów a następnie do substancji małocząsteczkowych mogących ulegać wchłonięciu w organizmie.
Biopolimery takie jak: proteiny, policukry zawsze ulegają hydrolitycznej degradacji. (one też ulegają degradacji enzymatycznej)
Podstawowe polimery ulegające biodegradacji :Polipeptydy, Poli (kwas mlekowy), Polikwas glikolowy, Poli e-kaprolakton, poli (B-hydroksy walerian)
także poliestry : Poli-beta-hydroksywalerian, polidioksanon (poliwęglan), polietylen tere ftalowy, polikwasy maleinowy,polikwasy szczawiowy, Poli -o-estry - polibezwodniki, policyjanoakrylany, polifosfoestry, polifosfazeny.
Przedstawione polimery są w większości rozpuszczalne w wodzie i nie mogą tworzyć hydrożeli nawet w obecności nadmiaru wody.
Jednakże można je używać w formie hydrożelu po odpowiednim spreparowaniu.
Kopolimeryzacja z polimerem tworzącym hydrożel
Otrzymywanie blend polimerowych z polimerem tworzącym hydrożel.
Tworzenie IPN -wewnątrz sieci polimerowych z wodororozpuszczalnymi polimerami.:
- Wpływ morfologii (budowy nadcząsteczkowej) na degradację krystaliczne domeny degradują wolniej niż amorficzne.
I etap: nieenzymatyczna hydroliza wiązań :
* dyfuzja dużych cząstek enzymu jest niemożliwa do masy polimerowej
* degradacja powierzchniowapoliortoestry i polibezwodniki ta właściwość jest idealna do tworzenia tzw. systemów w uwalnianiu leków zerowego rzędu degradacja czuła na pH pozwala dowolnie sterować szybkością uwaniania leków:
Poliestry - degradują poprzez prostą hydrolizę
Polikwas glikolowy pierwszy syntetyczny polimer, bioabsorbowalne nici chirurgiczne
PHB resorbowany w organizmie degraduje do CO2 i H2O, użyteczny do produkcji nici chirurgicznych i implantowanych systemów uwalniania leków.
PHB i PHV są syntetyzowane przez hodowlę bakterii - odżywka wzbogacona w węglowodory z niedoborem azotu.
Kopolimery PHB i PHV wzrost udziału PHV redukuje temp.topnienia kopolimeru.
Policyjanoakrylany hydroliza wiązań C-C- produkty degradacji -formaldehyd i cyjanooctan mogą być wysoce toksyczne.
Polifosfazeny hydrolityczna stabilność jest regulowana przez zmianę bocznych podstawników.
Polifosfoestry O-P-O-C w łańcuchu głównym.
Poliestrouretany wzrost udziału estru zwiększa możliwość degradacji hydrolitycznej.
Polieterouretanydużo wolniej hydrolizują niż poliestrouretany.
DEGRADACJA HYDROLITYCZNA KATALIZOWANA ENZYMAMI
enzymy degradują głównie rolę w degradacji syntetycznych poliaminokwasów:
Poli L-lizyna, poli L-arginina, poli L- kwas asparaginowy, poli L-kwas glutaminowy.
polietylen, polipropylen, PMMA, PS uważa się za nie ulegające degradacji.(za stabilne)Jednakże po ich implantacji w organizmie obserwuje się pewien stopień ich degradacji w wyniku działania enzymów. (esterazy)
Hydroliza elastomerów wykorzystywanych z poliestrów np. poli ε-kaprolaktonu i poli δ-walerolaktonu przebiega szybciej in vivo niż in vitro, co świadczy o przebiegającym procesie degradacji enzymatycznej w organizmie obok degradacji hydrolitycznej.
Możliwość penetracji enzymu w syntetyczny materiał polimerowy determinuje rozmiar degradacji katalizowanej enzymem oraz jej rodzaj.
Rodzaje degradacji enzymatycznej:
Degradacja powierzchniowa
Degradacja wewnątrz masy polimerowej.
!!!Stopień penetracji enzymu wewnątrz polimeru zależy od:
-Wymiaru enzymu
-Fizycznych właściwości polimeru morfologii (obszary amorficzne i krystaliczne).
Ten sam polimer może ulegać degradacji powierzchniowej lub w masie w zależności od rodzaju enzymu np. BIOMER.
Im większa elastyczność, miękkość materiału polimerowego i nieuporządkowanie łańcuchów (amorficzność), tym łatwiejsza penetracja enzymu wewnątrz masy polimerowej; degradacja wolniejsza w obszarach krystalicznych w porównaniu z amorficznymi.
Wodororozpuszczalne syntetyczne polimery również ulegają enzymatycznej degradacji. Np. PEG, polipropylowane glikole, polialkohol winylowy. Degradacja enzymatyczna wywołana przez enzymy bakteryjne powoduje otwarcie wiązań C-C.