Metabolizm i Biotransformacja Leków
Endobiotyki i ksenobiotyki
Lek w pewnych przypadkach nie leczy lub nawet może szkodzić
Reakcji I i II fazy
Przyszłość farmacji
Farmakoterapia może być w wielu przypadkach nieskuteczna lub spowodować niebezpieczne dla zdrowia i nawet życia działania niepożądane
၆ Historyczne przykłady niebezpiecznych, albowiem nieprzewidywalnych efektów chemioterapii
၆ Farmakogenetyka
၆ Potencjalne przyczyny indywidualnych różnic w skuteczności farmakoterapii
၆ Typy reakcji chemicznych I i II fazy i ich komórkowa i pozakomórkowa lokalizacja
၆ Enzymy uczestniczące w I fazie biotransformacji leków i innych ksenobiotyków
၆ Cykl katalityczny CYP450
၆ Obecność reduktaz w cyklu CYP450
၆ Formy molekularne cytochromów P450
Po raz pierwszy w warunkach klinicznych zwrócono uwagę na niebezpieczne dla życia działanie niepożądane, leku zwiotczającego mięśnie szkieletowe - sukcynylocholiny (bursztynylocholiny),
Jest to lek działający szybko, co ułatwia szybką intubację śródtchawiczą, spontaniczny powrót do stanu wyjściowego następuje zwykle kilka minut,
Po podaniu w standardowych dawkach leku u niektórych pacjentów obserwowano
niezmiernie przedłużony czas działania nawet do 3 godzin, doprowadzający do
śmierci,
Po raz pierwszy w warunkach klinicznych zwrócono uwagę na niebezpieczne dla życia działanie niepożądane, leku zwiotczającego mięśnie szkieletowe - sukcynylocholiny (bursztynylocholiny),
Jest to lek działający szybko, co ułatwia szybką intubację śródtchawiczą, spontaniczny powrót do stanu wyjściowego następuje zwykle kilka minut,
Po podaniu w standardowych dawkach leku u niektórych pacjentów obserwowano niezmiernie przedłużony czas działania nawet do 3 godzin, doprowadzający do śmierci,
Stwierdzono uwarunkowany genetycznie defekt enzym rozkładającego
sukcynylocholinę - pseudocholinoesterazy,
Stwierdzono uwarunkowany genetycznie defekt enzym rozkładającego
sukcynylocholinę - pseudocholinoesterazy,
Odmiany esterazy pseudocholinowej
Zaskakująca odpowiedź ustroju na lek jest uwarunkowana genetycznie.
Guanina zastąpiła adeninę w pozycji 209 w otwartej ramce odczytu genu co
skutkowało zmianą kwasu asparaginowego na glicynę w pozycji 70 kodowanego
białka.
Nie jest to częsta niespodzianka, bo zdarza się 1:3000 Europejczyków, kiedy to w
surowicy znajduje się nietypowa pseudoesteraza cholinowa o znacznie mniejszym
powinowactwie do sukcynylocholiny.
Zaskakująca odpowiedź ustroju na lek jest uwarunkowana genetycznie.
Guanina zastąpiła adeninę w pozycji 209 w otwartej ramce odczytu genu co
skutkowało zmianą kwasu asparaginowego na glicynę w pozycji 70 kodowanego
białka.
Nie jest to częsta niespodzianka, bo zdarza się 1:3000 Europejczyków, kiedy to w
surowicy znajduje się nietypowa pseudoesteraza cholinowa o znacznie mniejszym
powinowactwie do sukcynylocholiny.
Leki i rośliny wywołujące hemolizę w przypadku defektu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
1. Leki
Acetanilid (antyfebryna)
Fenylohydrazyna
Acetylofenylohydrazyna
Fenacetyna
Piramidon
Antypiryna
Sulfanilamid
PAS (kwas p-aminosalicylowy)
Salicylazosulfapirydyna
Tiopental (pochodna kwasu tiobarbiturowego)
2. Rośliny
bób
zielona fasola
porzeczki
၆Niedobór reduktazy methemoglobiny prowadzi do wzrostu methemoglobiny we krwi wskutek niedostatecznej redukcji methemoglobiny do hemoglobiny.
၆Proces ten może być zwiększony od 20 do 50-krotnie w
porównaniu ze stanem prawidłowym.
Nieoczekiwane działania leków są uwarunkowane czynnikami genetycznie.
၆ W następstwie tych zdarzeń rozpoczęto badania dotyczących dużych populacji, aby określić częstość występowania defektu, tzn. odsetek osób z tzw. metabolizowaniem powolnym (PM) w porównaniu z osobami tzw. szybko metabolizującymi (EM).
၆ Polimorfizm N-acetylotransferazy po wprowadzeniu leku przeciwgruźliczego, izoniazyd
Farmakogenetyka, termin wprowadzony 1952 roku przez niemieckiego genetyka Vogela, jest działem farmakologii, który zajmuje się związkiem między genami a odpowiedzią organizmu na leki.
Dziedzina ta koncentruje się nad wpływem czynników genetycznych na odpowiedź organizmu na lek.
Odpowiedź ta może przybierać postać
niepożądanych działań:
· reakcji przeciwnej do oczekiwanej
· nasilonej postaci skutków ubocznych
· nie ujawnionych wcześniej objawów choroby uwarunkowanej genetycznie
jak i postać braku działania:
· ujawnionej oporności lekowej
Potencjalne przyczyny indywidualnych różnic w skuteczności farmakoterapii
Warianty genetyczne
Czynniki fizjologiczne
Czynniki środowiskowe
Typy reakcji chemicznych I fazy i ich komórkowa i pozakomórkowa lokalizacja
Utlenienia , Redukcji. Hydrolizy
Frakcja mikrosomalna a redikulum endoplazmatyczne
Retikulum endoplazmatyczne -ER
၆rozległy zamknięty układ błon w kształcie rur lub workowatych struktur,
၆w rejonie jądra komórkowego przechodzi w zewnętrzna błonę jądrową,
၆morfologicznie rozróżnia się ER szorstkie i gładkie - gER,
၆w większości komórek zawartość gER jest niewielka,
၆wyraźnie można obserwować gER w komórkach z aktywną przemianą lipidową - hepatocytach.
Enzymy uczestniczące w I fazie biotransformacji leków i innych ksenobiotyków
Reakcje utleniania
Monooksygenazy zależne od CYP450
(Mixed Function Oxygenase-MFO)
Monooksygenazy Flawinowe
(niezależne od CYP450, Flavin Monooxygenase-FMO)
Oksydazy aminowe
Hydroksylazy molibdenowe
Syntazy prostaglandynowe
Lipoksygenazy
Reakcje redukcji
Nitroreduktazy
Azoreduktazy
Reakcji hydrolizy
Hydrolazy
Rola cytochromów P450
Udział w przemianach chemicznych
1. związków egzogennych
leki, trucizny, środki ochrony roślin,zanieczyszczenia przemysłowe, używki
2. związków endogennych (syntezie i ich wydalaniu)
hormony sterydowe, kwasy tłuszczowe,
kwasy żółciowe,
pochodne wit. D3,
prostaglandyny,
leukotrieny,
aminy biogenne
Reakcje II fazy przemian biochemicznych substancji leczniczych zachodzących w organizmie.
Sprzęganie substancji leczniczej ze związkami endobiotycznymi czyli endobiotykami
Enzymy katalizujące reakcje chemiczne II fazy przemian leków
Endobiotyki biorące udział w reakcjach II fazy przemian substancji leczniczej
Typy modyfikacji substancji leczniczej wynikające z przebiegu procesów II fazy
W II fazie enzymy sprzęgające katalizują przełączenie małych endogennych, polarnych cząsteczek do substancji leczniczej lub - znacznie częściej - do metabolitów I fazy tejże substancji
Enzymy te zwane są transferazami;
Produkty II fazy najczęściej prowadzą do dezaktywacji leku;
Metabolity II fazy są najczęściej rozpuszczalne w wodzie;
Reakcje II fazy takie jak metylacja i acetylacja nie dają bardziej polarnych metabolitów ale za to często przedłużają działanie biologiczne albo je eliminują.
Ekspresja enzymów UGT (uridine diphodphate glucuronosyl transferase) jest uzależniona od wieku
Sprzęganie z aktywnym siarczanem. Siarczanowanie zachodzi znacznie rzadziej niż glukuronidacja (dostępność endobiotyku);
Często glukuronizacji i siarczanowaniu ulega ten sam substrat;
Na różnice wiązania z substratem ma również wpływ lokalizacja enzymu, sulfotransferazy są enzymami cytoplazmatycznymi a glukuronozylo-
transferazy są enzymami mikrosomalnymi, dlatego sprzęganie z aktywnym siarczanem przeważa przy małych dawkach, kiedy mnie związku dyfunduje
przez błonę
Metylacja
Metylowanie ma mniejsze znaczenie w
biotransformacji leków, ale odgrywa
rolę w biosyntezie związków endogennych
(epinefryna, melatonina) w katabolizmie
amin biogennych (norepinefryna,
dopamina, serotonina, histamina) oraz w
modulacji aktywności makrocząsteczek
(białka, kwasy nukleinowe);
Zwykle te ksenobiotyki ulegają metylowa-
niu z uwagi na ich znaczne podobieństwo
strukturalne do związków endogennych,
które są metylowane.
Acetylacja
Acetylowanie jest ważnym procesem
przemian chemicznych ksenobiotyków
zawierających I-rzędowa grupę aminową
aromatyczną i alifatyczną, aminokwasów,
sulfonamidów, hydrazyn i hydrazydów;
Rolą acetylacji może być unieczynnienie
metabolitu, chociaż np. N-acetyloprokain-
amid wykazuje taką aktywność
biologiczną jak macierzysty prokainamid -
lek stosowany w arytmii.
Sprzęganie z kwasami tłuszczowymi
Schemat sprzęgania z aminokwasami
Sprzęganie kwasów żółciowych z aminokwasami
Właściwy lek dla właściwego pacjenta we właściwej dawce