Leki wpływające na czynność wydzielniczą trzustki

Patogeneza cukrzycy insulino zależnej
- mechanizm autoimmunologiczny
uszkodzenie komórek beta przez przeciwciała przeciwko wyspom trzustkowym
-konieczne leczenie substytucyjne insuliną

Wskazania do preparatów zawierających enzymy trzustkowe:
trypsyna,chymotrypsyna, amylaza,lipaza
-przewlekłe zapalenie trzustki
-niewydolność trzustki
-mukowiscydoza

Mechanizm działania insuliny
-zwiększa transport glukozy do kom. Mięśniowych i tłuszczowych
-hamuje glukoneogenezę
-zwieksza przemiane glukozy w glikogen i kw tłuszczowe a następnie ich metabolizm do trojglicerydów oraz aminokwasów do białek

Pancreatinum
(suchy wyciąg z trzustki zawierający trypsyne, amylazę i lipazę) proszek
-Neo pancreatinum Forte kaps. 0,25
-Kreon kaps (10 000 , 25 000)
-Lipencrea kaps ( 8 000,16 000)
tabletki przyjmować w czasie posiłku

Insulina
Została odkryta w 1921 r.
Insuliny zwierzęce
Insulina z protaminą lub cynkiem (insuliny protaminowo - cynkowe) t- 0,5 > 12h
Insuliny wysokooczyszczone WHO
Insuliny ludzkie (produkowane metodą inżynierii genetycznej)
Insuliny analogowe (modyfikowane drogą inżynierii genetycznej)

Insuliny - różnice
-siła działania hipoglikemizującego
-szczyt działania
-czas działania
-mieszanki insulin krótko i długodziałających
-Producenci

Rodzaj insuliny	Preparaty (przykłady)	Początek działania	Szczyt działania	Czas trwania działania
Analogi szybkodziałające LisPro, Aspart Glulisina	Humalog Lilly NovoRapid,Novolog Apidria Sanofi Aventis	15 min	1-2h	4h
Insuliny krótkodziałające(Regular)	Humulin R Lilly Gensulin R Bioton Polhumin R Tarchomin Actrapid NovoNordisk Velosulin NovoNordisk Insuman R Sanofi	30-45min	2-3h	6-8h
Insuliny o pośrednim czasie działania	Humulin R Lilly Protaphane Insulatard Insuman Basal Sanofi Gensulin N Polhumin N Tarchomin	2-4h	5-6h	10-16h
Monotard	Monotard HM		6-8h	16-20h
Insuliny długodziałające Ultralente	Humulin U Lilly Ultratard HM NovoNordisk	4-5h	10-12h	16-24h
Analog długodziałający Detemir	Levemir NovoNordisk	2h	8h	16-20h
Analog bezszczytowy Glargina	Lantus Sanofi Aventis	1h	Bez szczytu	24h
Mieszanki Insulinowe od 10/90 do 50/50 NPH regular	Humulin M50 Lilly Humulin M30 Lilly Actraphane 10-50 NN Gensulin M10-50Bioton Polhumin mix 3 Tarcho	30-45 min	2-3/4-8 godz	10-16h
Mieszanki analogowe Mix 25/75NPL Mix 50/50NPL Mix 30/70NPH	Humamix 25 Lilly Humamix 50 Lilly NovoMix 30 NovoNord	15 min	1-2/4-8 godz	10-16h
*NPL - Lispro protaminowa

Analogi szybko działające
-zmiana pozycji niektórych aminokwasów metodą inżynierii genetycznej
-szybkie wchłanianie i krótkie działanie insuliny
-Stosowana do intensywnej insulinoterapii przed posiłkiem
-1-2 h dawki insuliny o pośrednim lub długim działaniu

Insuliny krótkodziałające
-wstrzyknięcie 20-30 min przed posiłkiem (początek działania)
-3 główne i 2 dodatkowe posiłki
-Stosowane jako intensywna insulinoterapia

Insuliny i przedłużonym działaniu
- białko łososia lub protaminy (insulina NPH) lub wolnego cynku (insulina lente) zwiększa T 0,5
- baza w intensywnej insulinoterapii
-Konwencjonalna insulinoterapia dwa wstrzyknięcia
-uwrażliwienie tkanek na insulinę (mała dawka)
-kojarzenie z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi ( cukrzyca typu 2)


- insuliny o różnym czasie działania kojarzone w celu optymalizacji glikemii
-Nie mieszać insulin różnych firm

Wskazania do leczenia insuliną
- Cukrzyca Insulinozależna typu 1
-Cukrzyca Insulinoniezależna typu 2 zdekompensowana
- śpiączka ketonowa i os molarna
- przeciwwskazania do doustnych leków przeciwcukrzycowych
- okres około operacyjny
- po przebytym ostrym zespole wieńcowym i udarze mózgu
-cukrzyca ciężarnych
- w ciąży (przy nieskuteczności modyfikacji stylu życia i metforminy)

Działanie niepożądane
- hipoglikemia
-zwiększenie apetytu
-lipodystrofia
-Insulinooporność

Interakcje insuliny
Leki zmniejszające hipoglikemię:
-GKSy
-hormony tarczycy
-sympatykomimetyki
-leki moczopędne

Leki zwiększające hipoglikemię:
- beta blokery
- maskują objawy hipoglikemii!!!

Zasady insulinoterapii:
Prawidłowe rozpoznanie cukrzycy (kilka parametrów)
- Glikemia na czczo >128mg% lub glikemia postprandialna(po posiłkowa)>200mg%
-Hemoglobina glikowana HBA1c>6,5mmol/l

Rozpoznanie cukrzycy
-glikemia na czczo>128mg% lub glikemia postprandialna >200mg%
-poziomy glikemii na czczo >180mg% dawka początkowa 0,2 j. /kg mc
-przy niższych poziomach glikemii liczba jednostek insuliny jest równa glikemii na czczo w mmol/l
np. glikemia 144mg% = 8 mmol dawka insuliny 8j.


Czynniki etiologiczne cukrzycy :

Genotyp	Czynniki konstytucjonalne	Środowisko zewnętrzne
Uszkodzenia wielogenowe	Grupa etniczna	Nieprawidłowe żywienie,brak aktywności fizycznej, otyłość
Odczyny autoimmunologiczne	Wiek	Epidemie wirusowe Przewlekły stres
Wady genowe enzymów metabolizujących glukozę	płeć	Leki diabetogenne , alkohol
Brak regulacji metabolicznej hemostazy		Wielokrotne ciąże

Czynniki patogenetyczne cukrzycy
-Niedobór insuliny lub insulino oporność
-hiperglikemia
-toksyczne działanie glukozy
-przewlekłe powikłania glukozy

Cechy kliniczne różnicujące cukrzycę typu 1 i 2

Cechy lub objawy	Cukrzyca typu 1	Cukrzyca typu 2
Wiek	<20 lat	>40lat
Rozwinięcia objawów	Nagle	Powolne
Wywiad rodzinny	10%	20%
Stan odżywiania	Ubytek masy ciała	BMI>27
Wielomocz	Bardzo często	Bardzo rzadko
Nadmierne pragnienie	Bardzo często	Bardzo rzadko

Patogeneza cukrzycy typu 2
-Hiperinsulinizm i insulino oporność (wyprzedza o około 7 lat wystąpienie cukrzycy)
-Zmniejszenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę (mm szkieletowe wątroba, tk. Tłuszczowa)
-zmniejszenie wydzielania insuliny
-hiperglikemia

Doustne leki przeciwcukrzycowe
-Metformina ( zwiększa wrażliwość na insulinę)
-Pochodne sulfonylomocznika (pobudzają produkcję insuliny)
-Tiazolidynodiony i glinidy
-Inhibitory alfa-glukozydazy (hamują rozkład węglowodanów)

Pochodne biguanidu
Rys historyczny: Metformina i Fenformina wycofane w 1970roku z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej
W 1999roku badanie UKPDS
-skuteczność (zwłaszcza u otyłych)
-bezpieczeństwo (nie powoduje kwasicy mleczanowej)
-korzystny wpływ na gospodarkę lipidową

Mechanizm działania metforminy
-zmniejsza produkcje glukozy w wątrobie (podstawowy mechanizm)oraz hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę
-zwiększa wrażliwość tkanek na endogenną insulinę
- redukcja przyrostu masy ciała
UWAGA! Nie zwiększa uwalniania insuliny

Wskazania do stosowania metforminy
- cukrzyca typu 2 z otyłością
-Metformina
Metformina+pochodne SM
Metformina+insulina
Metformina+akarboza
Metformina+tiazolidynodiony

Działanie niepożądane:
-nudności i biegunka
-zmniejszony apetyt?

Przeciwwskazania:
-ciężkie choroby nerek i wątroby
-niewydolność krążeniowa i oddechowa
-śpiączka cukrzycowa
-ciąża i laktacja
-alkoholizm

Pochodne sulfonylomocznika

Hipoglikemizujące plejotropowe

Trzustkowe pozatrzustkowe


Mechanizm działania pochodnych SM
Zwiększenie produkcji insuliny przez odwracalne połączenie z receptorem SUR1

Receptor SUR1 + pochodna sulfonylomocznika

Zablokowanie kanałów potasowych komórek

Wzrost Ca2+ wewnątrzkomórkowego

Aktywacja kalmoduliny

Skurcz monofilamentów

Wyrzut insuliny z ziarnistości

Działanie hipoglikemizujące pozatrzustkowe

- zwiekszenie glikogenu w wątrobie

- zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy

-zwiększenie glikolizy wątrobowej

- zwiększenie insulino wrażliwości

Działania plejotropowe (stabilizujące blaszkę miażdżycową)

- działanie przeciwmiażdżycowe

- właściwości antyoksydacyjne

- hamowanie rozwoju mikro i makroangiopatii

- zmniejszenie masy mięśnia sercowego?

- wpływ na masę ciała i profil lipidowy?

Wskazania do stosowania

- cukrzyca typu 2 (bez otyłości?)

Farmakologia pochodnych SM I generacji

Nazwa	Lek	Forma Tabl.	T 0,5	Czas (h)	Dawka dobowa	Liczba dawek
Tolbutamid	Diabetol	0,5	7 (4-25)	6-10	1-2 g	2-3
chlorpropamid	Chlorpropamid	0,25	35 (24-60)	24-72	0,1-0,5	1
Glibenklamid	Euclamin Euglucon Daonil	0,005	10 (6-12)	16-24	2,5-20 mg	1-2

Farmakologia pochodnych SM II generacji

Nazwa	Lek	Tabl.	T 0,5	Czas (h)	Dawka dobowa	Liczba dawek
Gliklazyd	Diaprel Euglucon Glinormax Diabrezyd Diaprel MR	0,08 0,03	8 (6-12)	10-15	0,08-0,32	1-2 1
Glipizyd	Glibenese Glipizyd Minidiab Glibenese GITS	0,005 0,005 0,01	4 (3-6)	6-12	0,0025-0,02	2-3
Glikwidon	Glurenorm	0,03	1,5 (1-5)	8	0,045-0,09	2-3

Farmakologia pochodnych SM III generacji

Nazwa	Lek	Tabl.	T 0,5	Czas (h)	Dawka dobowa	Liczba dawek
Glibornurid	Glutril Gluborid	0,025	8 (6-10)	8-10	0,025-0,075	2-3
Glimepiryd	Amaryl Gliklada Glibetic Glibezid Dianl ?	0,001 0,002 0,003 0,004	5-8	16-24	0,001-0,006	1-2

Przeciwwskazania do stosowania pochodnych SM:

- cukrzyca typu 1

- zrekompensowana cukrzyca typu 2

- spiączka ketonowa i osmotyczna

- ciąża?, laktacja

- alergia

- niewydolność nerek i wątroby

- ostre zakażenia

- zabiegi chirurgiczne

Działania niepożądane :

- dyspepsja

- reakcje alergiczne

- hipoglikemia

- zwiększenie apetytu?

Wskazania do zmiany doustnych leków p/cukrzycowych na insulinę:

- zrekompensowana cukrzyca insulino niezależna typu 2

- spiączka ketonowa,os molarna i mleczanowa

- przeciwwskazania do stosowania doustnych leków p/cukrzycowych

- okres około operacyjnym

- po ostrym zespole wieńcowym i udarze mózgu

Pochodne kwasu benzoesowego meglitynidy ( glinidy)

Mechanizm działania:

- zwiększają po posiłkowe wydzielanie insuliny

Wskazania:

- zmniejszają glikemię po posiłkową

- początek stosowania razem z doustnymi lekami p/cukrzycowymi

Nazwa	Lek	Tabl.	Dawka dobowa	Liczba dawek
Repaglinid	NovoNorm	0,0005 0,001 0,002 0,003	0,016	3-4
Nateglinid	Starlix	0,060 0,120 0,180	0,540	3-4

Działania niepożądane:

- nietolerancja ze strony przew.pokarmowego (bóle brzucha,biegunki,zaparcia)

- hipoglikemia

- wzrost masy ciała BMI

- wzrost aktywności transaminaz

Przeciwwskazania:

- cukrzyca insulino zależna typu 1

- zrekompensowana cukrzyca typu 2

- śpiączka ketonowa i osmotyczna

- ciąża, laktacja

- alergia

-niewydolność nerek i wątroby

- ostre zakażenia

- zabiegi chirurgiczne

TIAZOLIDYNODIONY

Mechanizm działania:

- aktywują ekspresję genów

- zwiększają aktywność kodowanych białek

- receptory PPAR (peroksysomalne aktywowane proliferacyjnie receptory jądrowe gamma)

Preparaty:

Roziglitazon (wycofany) AVANDIA - tabl. (2;4;8 mg)

Pioglitazon (niezarejestrowany w Polsce) ACTOS - tabl. (15;30;45mg)

TIAZOLIDYNODIONY:

- Wskazania

- Leczenie skojarzone z doustnymi lekami p/cukrzycowymi

- Nie podawać z insuliną !

Działania niepożądane:

- hepatotoksyczność (kontrola transaminaz co 3 msc)

- retencja płynów (obrzęki, zastoinowa niewydolność serca)

- przyrost masy ciała BMI

- bóle mieśniowe

- mielotoksyczność ( leukopenia, niedokrwistość)

Agoniści receptora GLP 1

(Analogi receptora peptydu glukagonopodobnego 1)

Mechanizm działania:

- zwiększenie wydzielania insuliny

Wskazania:

- Brak wyrównania cukrzycy insulinoniezaleznej po doustnych lekach p/cukrzycowych

- korzystny wpływ na masę ciała

Działania niepożądane:

- dyspepsja, biegunka, wymioty

Agoniści receptora GLP-1

Nazwa	Lek	Dawka dobowa	Liczba dawek
Eksenatyd	Byetta Eli Lilly	10-20 ug s.c	2x5 ug Nastepnie 2x10 ug

Działanie niepożądane:

- zwiększenie masy ciała i tkanki tłuszczowej

- retencja płynów(niewydolność krążenia)

- hepatotoksyczność

Przeciwwskazania:

- niewydolność krążenia

- ciężkie uszkodzenie wątroby

………………………………………………………………………………….........

- kompetycyjne łączenie z rąbkiem szczoteczkowym jelita i

- hamowanie rozkładu oligocukrów do jednocukrów

- opóźnienie trawienia węglowodanów złożonych

Schemat trawienia cukrów w jelicie cienkim:

Wielocukry

Enzymy ( rąbek szczoteczkowaty)

Oligocukry ( najczęściej dwucukry: maltoza, sacharoza)

Alfa-glukozydazy

jednocukry

INHIBITORY ALFA-GLUKOZYDAZ

Inhibitor alfa-glukozydazy

- zmniejsza rozkład i wchłanianie węglowodanów

- zmniejszenie absorpcji węglowodanów

- „spłaszczenie” krzywej glikemii po posiłku węglowodanowym

Wskazania:

- cukrzyca typu 2 w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi

Działania niepożądane:

- wzdęcia, wiatry

- biegunki

- bóle brzucha

Przyjmować z pierwszym kęsem posiłku. Rozpoczynaj leczenie od małych dawek.

Przeciwwskazania:

- zespół upośledzonego wchłaniania

- zapalenie trzustki

- stan po resekcji jelita

- wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna

- stłuszczenie i marskość watroby

- neuropatia wegetatywna (gastropatia)

Insulina w leczeniu cukrzycy typu 1 jak i 2 !

Insulinoterapia we wstrzyknięciach

- jednorazowym

- dwukrotnym

- w wielokrotnych

-z metforminą

- z pochodnymi SM?

- tiazolidynodionami

Leczenie chorych na cukrzycę insulino niezależną:

- edukacja i motywacja oraz modyfikacja trybu życia (dieta, spadek BMI)

- metformina, pochodne SM, insulina, glinidy, tiazolidynodiony i inne?

- profilaktyka mikroangiopatii cukrzycowej (statyny, IKA)

- leczenie chorób współistniejących- nadciśnienie tętnicze,choroba niedokrwienna serca, tarczycy, zakażeń

- Interakcje leków (moczopędne, beta adrenolityki)

---