NEUROCHEMIA
Prawo wszystko albo nic mówi amplituda oraz szybkość potencjału czynnościowego jest niezależna od bodźca, który go wywołał.
Kodowanie informacji w układzie nerwowym.
Jaka na przykład jest różnica między sygnałem o słabym bólu a tym o bólu przenikliwym? Słaby wygnał wytwarza po prostu 10 potencjałów na sekundę podczas gdy mocny 100. Oznacza to, że w układzie nerwowym obowiązuje kod częstotliwości impulsu.
W punkcie szczytowym potencjału czynnościowego wzrost przepuszczalności sodowej ulega zahamowaniu z trzech powodów:
- wszystkie obecne w aktywnym rejonie błony komórkowej napięciowo zależne kanały sodowe ulegają otwarciu,
- jonowa siła napędowa sodu zmniejsza się w wyniku depolaryzacji błony w kierunku potencjału równowagi dla jonów sodu,
- napięciowo zależne kanały sodowe przechodzą w stan inaktywacji (refrakcji bezwzględnej).
Choroby demielinizacyjne - grupa chorób układu nerwowego o różnej etiologii, w których badaniem histopatologicznym wykrywa się w mózgu i rdzeniu, jako zmianę podstawową rozpad osłonek rdzennych (mielinowych) włókien nerwowych.
Stwardnienie rozsiane - przewlekła, zapalna, demielinizacyjna choroba centralnego układu nerwowego.
Zespół Devica - zapalenie rdzenia i nerwów wzrokowych.
Przewodzenie skokowe - szybkość sygnału przewodzenia przez włókna zmielinizowane wzrasta proporcjonalnie do średnicy włókna, a dla włókna niezmielinizowanego - kwadratu średnicy (dlatego, że opór elektryczny maleje z kwadratem promienia). V>3m/s.
Technika patch-clamp wprowadzona przez Erwina Nepera i Berta Sakmanna w 1976r.
Kanały jonowe charakteryzuje kilka właściwości:
- kanały jonowe mogą być wysoko selektywne wobec poszczególnych jonów (filtr selektywności),
- znajdują się w stanie otwartym lub zamkniętym,
- przejścia pomiędzy stanem otwartym a zamkniętym podlegają kontroli. Kanały jonowe dzielą się na 2 klasy:
▪ kanały bramkowane ligandem (obcy związek chemiczny) - substancja chemiczna powoduje przejścia między otwartym a zamkniętym stanem.
▪ kanały bramkowane potencjałem - potencjał czynnościowy idzie od aksonu do końca, działa na specyficzne kanały wapniowe, i uwalniany wapń uwalnia neurotransmiter.
- stan otwarty często przechodzi spontanicznie w stan inaktywacji.
Kanały sodowe napięciowozależne - szybki kanał Hodżkina i Hasli.
Kanały sodowe powolne - generujące `paczki impulsów' w neuronach komórek Purkiniego, w hipokampie.
Neurotoksyny:
Tetrodotoksyna (TTX) - blokuje transport.
Efekt tetradotoksyny:
- TTX działa tylko z zewnętrznej stronie błony,
- zmienia maksymalne przewodzenie jonu, ale nie wpływa na gating mechanizm,
- działanie TTX jest odwracalne,
- działanie TTX nie należy od jonu i kierunki prądu,
- TTX jest aktywowana tylko przy pH poniżej 8, tylko w formie kationu,
- badania wykazały, że TTX wpływa na centrum wiązania jonu.
Saksytoksyna (SNX) wpływa na procesy aktywacji i inaktywacji.
Toksyny anemony morskiej - wzmocnienie aktywacji przez hamowanie procesów inaktywacji kanału.
Toksyny skorpiona - inhibicja procesu aktywacji.
Neurotoksyny alkoloidne - grajianotoksyna, batrachotoxinin, weratruduna. Wiąże się z otwartym kanałem. Mechanizm wzmocnienia aktywacji.
Działający z opóźnieniem, odkomórowy, prostujący, napięciowo zależny kanał potasowy. (ang. Voltage-dependent potassium Chanel, VDKC).
Dwumiejscowy kanał potasowy - ograniczona część kanału potasowego ma dwa miejsca wiązania o zbliżonej energii. Związanie drugiego jonu potasu powoduje elektrostatyczne odpychanie, które wypycha pierwszy jon z kanału.
Inaktywacja kanału potasowego - region przy końcu aminowym kanału potasowego jest krytyczny dla inaktywacji.
Filtr selektywności kanału potasowego - jony potasu oddziaływają z grupami karbonylowymi sekwencji kanału potasowego, zlokalizowanego w porze w miejscu o średnicy 3 mikrometry. (chyba ;p)
Funkcje wapnia w aksonach i dendrytach - efekty pobudzające i hamujące.
- poza komórkowy wapń zmniejsza i stabilizuje pobudliwość neuronu,
- przewodzenie potasowe, aktywowane przez zwiększenie stężenia wapnia,
- wzrost stężenie Ca2+ zmniejsza przewodzenie synaptyczne,
- transport aksonalny,
- transport soli i wodny przez komórki jelita cienkiego,
- sekrecja hormonów,
- aktywacja białek kurczliwych lub bezpośrednio, lub przez zmianę poziomu cAMP,
- reguluje poziom cAMP i cGMP przez aktywacje enzymy o nazwie fosfodiestraza,
- aktywacja białek kurczliwych bezpośrednio lub przez zmianę poziomu cAMP,
- organizacja cytoszkieletu - jony Ca2+ wpływają na wiązanie się różnych białek z filamentami aktynowymi. Białka wiążące się z aktyną można podzieli na te, które kontrolują długość filamentów, sieciujące filamenty aktynowe i białka łączące filamenty aktynowy z innymi strukturami,
- regulacja ekspresji genów - wzrost stężenia Ca2+ wpływa na aktywację niektórych genów. Białko wiążące wapń wiąże się z sekwencją i hamuje transkrypcję genu różnych czynników transkrypcyjnych,
- apoptoza - czyli programowana śmierć komórki, jest konsekwencją podwyższonego stężenia jonów Ca2+ w cytoplazmie. To powoduje aktywację proteaz, endonukleaz i transglutaminaz.
Bierze udział:
- w egzocytozie pęcherzyków synaptycznych i sekrecyjnych,
- tworzy magazynowanie CA w cysterny i przy udziale wtórnych przekaźników zmiana stężenia Ca w cytozolu, i pełni role wtórnego przekaźnika,
- pompa wapniowa.
3.11.2011.
- wpływ na cykl komórkowy i transformację nowotworową.
KALMODULINA
- występuję w cytoplazmie, jądrze, centrosomach. wpływa na aktywności fosfodiestrazy cAMP, kinazy białkowe, fosfatazy białkowe, cyklazy adenilowe (cAMP), ATP-azy wapniowej z błony, kinazy łańcuchów lekkich miozyny, syntazy tlenku azotu.
Typy Synaps: elektryczne i chemiczne.
Charakterystyczne cechy synaps elektrycznych - bardzo duza prędkość, wysoka wierność, brak czasu zatrzymania sygnału i działanie dwukierunkowe. Przeważnie synapsy elektryczna SA to synapsy pobudzające.
Klasyfikacja synaps chemicznych:
-synapsy aksodendryfuczne,
Połączenia synaptyczne:
- nerwowo-nerwowe - połączenie miedzy dwoma kom nerwowymi,
- nerwowo mięśniowe
- nerwowo-gruczołowe.
Mediator hamowania presynaptycznego w rdzeniu kręgowym może być GABA. (antagonista - bikukulina)
Mediator hamowania postsynaptycznego w rdzeniu kręgowym może być glicyna. (antagonista - strychnina).
Przekaźnictwo synaptyczne można również podzielić na dwa rodzaje, biorąc pod uwagę jego szybkość.
Szybkie przekaźnictwo synaptyczne nastepuje wtedy gdy neuroprzekaźnik działa na receptory jonotropowe, natomiast wolne przekaźnictwo synaptyczne, gdy neuroprzekaźnik działa na receptory …..
Wiążą się z napięciowozależnymi kanałami potasowymi w błonie presynaptycznej, powodują ich otwarcie. Wpływ K zmniejsza możliwość aktywacji kanałów wapniowych typu N przez potencjał czynnościowy
Wiążąc się bezpośrednio z kanałem wapniowym,osłabiając napływ jonów Ca do wnętrza zakończenia. Oba efekty prowadzą do zmniejszenia uwalniania CABA
GABAb receptory w post synapsach aktywują kanał potasowy przez białko G, skutkiem czego jest długotrwała hiperpolaryzacja - postsynaptyczny potencjał hamujący
GABAc receptory- to ten sam stary typ receptorów GABA. Składa się tylko z p podjednostek mają 3 podklasy:p1,p2,p3. Zlokalizowany w siatkówce i hipokampie
Kwas glutaminowy jest podstawowym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Ocenia się,że 35-40% synaps używa glutaminianu jako neuroprzekażnika. Znajdują się one w dużych ilościach w układzie limbicznym, jądrach podstawy i korze mózgu.
Powoduje trwałe zmiany plastyczne i adopcyjne synaps
Istotne dla procesów pamięci i nauczania
Większość głównych dróg czuciowych i ruchowych ma charakter glutaminianergiczny
Receptory AMPA związane z kanałami jonowymi o przewodności ok. 10 pS, przepuszczalnymi dla Na, K mniej dla Ca. Mają mniejsze powinowactwo do glutaminianu niż R NMDA.
Kaininowe Związane z kanałami jonowymi przepuszczalnymi dla Na, K, Ca
Receptory NMDA związane z kanałami jonowymi o przewodności ok. 50 pS przepuszczalnymi, dla Na, K,Ca. Procentowe Ca jest odpowiedzialny za przenoszenie jedynie ok. 10 % ładunku przez kanał NMDA.
Podjednostki GIuRI-GluR3 tworza kanały przepuszczalne dla jonów Ca
Koekspresja podjednostki GluR2 łącznie z Gruli lub GluR3 prowadzi do powstania kanałów przepuszczalnych wyłącznie, dla Na i K
GluR5 jest słabo aktywowany przez glutamine natomiast nie reaguja na inne związki agonistyczne
Są one bramkowane zarówno przez ligand jak i przez napięcie. Przy wartościach potencjału błonowego bliskiemu potencjałowi spoczynkowemu glutaminian wiąże się co prawda z receptorem lecz mimo to jego kanał jonowy pozostaje zablokowany przez jony Mg blokada ta jest usuwana jedynie przez silną depolaryzację wnętrza komórki
Kanał jonowy jest przepuszczalny, dla Ca, Ki Na
Glicyna jest koagonistą receptora NMDA. W warunkach In vivo stężenie glicyny jest na tyle duże,że wywołuje maksymalny efekt wzmacniający
In vivo, cynk hamuje, a spermina wzmacnia efekt oddziaływania glutaminianu na receptor NMDA
Desensytyzacja- polega na osłabieniu jego aktywności pomimo związania agonistyk
2 typy: zależna-jest ona wynikiem zmniejszenia powinowactwa do receptora w efekcie wiazania się GLU i niezależna od modulacji glicynowej
Fosforylacja i defosforylacja
Inaktywacja i rundown receptora prowadzą do osłabienia jego wrażliwości
Zwiększenie Ca po kilku sekundach powoduje dysocjację białka regulatorowego, związanego z filamentami aktyny. Efekt- zamykanie wyjscia kanału
Zjawisko rundown powstaje w przypadku długotrwałego wzrostu Ca. Następuje depolimeryzacja filamentów aktyny oraz dyfuzja białka regulatorowego do cytoplazmy
Etanol zaburza czynności receptorów NMDA prowadzi do rozwoju tolerancji, która zmniejsza podawanie antagonistów tych receptorów
Opioidy( metadon, tramadol) i kokaina modyfikuja funkcję receptorów AMPA pobudzenie receptora NMDA aktywuje synteze tlenku azotu a zatem jego zwiekszenie w neuronach. Inhibitory NOS podobnie jak antagoniści NMDA hamuja rozwój tolerancji oraz niektóre objawy abstynencji