Temat: Wpływ wirusów na choroby nowotworowe.
Choroby nowotworowe często wynikają z wystawienia organizmu na działanie czynników ryzyka tj. czynniki chemiczne, fizyczne, biologiczne, dziedziczne, oraz immunologiczne. Czynniki biologiczne można rozdzielić na dwie grupy, wirusy i bakterie. Do grupy bakterii wywołujących nowotwory zalicza się Helicobacter pylori, natomiast w grupie wirusów wyróżniamy: HPV wirus brodawczaka ludzkiego, wirus Epsteina - Barr (EBV), ludzki wirus T-limfocytotropowy (HTLV-1), wirus Hepatitis B oraz wirus Hepatitis C.
Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest szeroko rozpowszechniony bowiem istnieje ponad 100 typów wirusa HPV, z których większość jest nieszkodliwa. Około 30 typów wirusa HPV jest odpowiedzialnych za infekcje narządów moczowo-płciowych kobiet i mężczyzn. Większość zakażeń wirusami HPV ustępuje samoistnie w ciągu roku do dwóch lat dzięki naturalnej odpowiedzi immunologicznej organizmu. Zakażenie wirusami "wysokiego ryzyka", wśród których najgroźniejsze są typy HPV 16, 18, 31 i 45, jeśli przetrwają, mogą prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy lub innych nowotworów narządów moczowo-płciowych. Wirusy HPV 16 i 18 są odpowiedzialne za około 70% przypadków raka szyjki macicy. Wirusy HPV "niskiego ryzyka" powodują powstawanie brodawek - mięsistych zmian rozrostowych bez cech nowotworzenia - w okolicy narządów moczowo-płciowych. Wirusy HPV typ 6 i 11 są odpowiedzialne za około 90% przypadków brodawek narządów moczowo-płciowych. W rzadkich przypadkach przeniesienie zakażenia wirusami HPV (typy 6 i 11) z matek na noworodki może powodować rozwój zespołu "RRP" - nawracającej brodawczakowatości układu oddechowego - choroby, w której przebiegu pojawiają się łagodne zmiany w obrębie układu oddechowego powodujące chrypkę oraz, w niektórych sytuacjach, utrudniają oddychanie.
W przypadkach zakażeń wirusami HPV wysokiego ryzyka może dojść do rozwoju raka szyjki macicy. Zmiany w obrębie szyjki macicy powstałe z nieprawidłowych komórek na skutek zakażenia wirusem HPV są opisywane jako śródnabłonkowa zmiana nowotworowa (CIN). W zależności od typu wirusa HPV przebieg zakażenia prowadzący do rozwoju raka szyjki macicy może być różny. Zakażenia typami wirusa HPV niskiego ryzyka (HPV 6 lub 11) obciążone są znikomym ryzykiem progresji zmian, ale mogą przejść w etap tzw. przetrwałego zakażenia. Zakażenia typami wirusa HPV wysokiego ryzyka (typy HPV 16 i 18) są często powiązane z CIN 2 - zmianami bardziej zaawansowanymi. Pomimo, że stany przedrakowe CIN spowodowane przez wirusy HPV mogą ustąpić bez potrzeby leczenia, to prawdopodobieństwo progresji nowotworowej jest tym wyższe im zmiany te są większe (CIN 2/3).
CIN 2/3 - dysplazja średniego i dużego stopnia (uszkodzenie szyjki macicy znacznego stopnia lub stan przedrakowy). CIN 1 - dysplazja małego stopnia, w stopniu tym opisywane są również brodawki narządów moczowo-płciowych.
Wirus Epsteina-Barr (EBV) - ludzki herpeswirus 4 (HHV-4)
Wirus EBV atakuje głównie limfocyty, aktywując ukrytą formę zakażenia trwającą do końca życia. Wirus posiada potencjał onkogenny i odpowiedzialny jest za powstawanie chłoniaka Burkitta i raka jamy nosowo - gardłowej. Wyniki badań ostatnich lat sugerują jednak również udział EBV w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego (SLE- systemic lupus erythematosus).
Chłoniak Burkitta jest nowotworem złośliwym, który objawia się zwykle jako guz żuchwy, nie leczony prawie zawsze prowadzi do zgonu w ciągu kilku miesięcy. W komórkach guza chłoniaka Burkitta w większości przypadków jest wykrywany genom EBV.
Komórkami docelowymi wirusa Epsteina - Barr są limfocyty B i komórki epitelialne. W następstwie zakażenia spoczynkowych limfocytów B i pre-B, dochodzi do ich aktywacji , czego efektem może tzw. immortalizacja, w wyniku której, dochodzi do transformacji nowotworowej komórek.
Najważniejszą rolę w procesie onkogenezy limfocytów B wydają się spełnić białka wirusowe -proteina BHRF1, EBNA-2 (Epstein-Barr nuclear antigen -2) i LMP-1 (latent membrane protein -1).
Wirusy zapalenia wątroby
Wirusy zapalenia wątroby typu B i C (Hepatitis C Virus, HCV) są czynnikami etiologicznymi raka wątroby. Rak wątroby rozwija się głównie na podłożu przewlekłego procesu zapalnego toczącego się w tym narządzie. Jest to jeden z najczęściej występujących na świecie nowotworów złośliwych. Badania epidemiologiczne dowodzą, że głównymi czynnikami mającymi wpływ na ryzyko zachorowania są: wiek, płeć i marskość wątroby na skutek zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
Wirus Hepatitis C
Zakażenie HCV jest przenoszone głównie w związku z ekspozycją na krew i produkty krwio - pochodne. Istnieją także inne drogi przenoszenia zakażenia HCV niezwiązane z wyżej wymienionymi czynnikami.
Objawy towarzyszące zakażeniu wirusowemu zależne są od stopnia zaawansowania wywołanego schorzenia. Inne objawy obserwowane są u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby, inne objawy pojawiają się w następstwie rozwijającego się raka wątroby. Zakażenie HCV jest czynnikiem determinującym rozwój schorzeń wątroby. Długotrwałe zakażenie wiąże się z pogłębianiem się choroby i powstawaniem nieodwracalnych zmian w tkance. Zmiany te z czasem mogą zainicjować rozwój nowotworu. Ryzyko zachorowania związane jest także z występowaniem innych czynników, takich jak środowisko zewnętrzne, styl życia, wiek, płeć pacjenta, czas leczenia oraz genotyp wirusa. Początek zakażenia HCV jest nazwany ostrym zakażeniem. Charakterystyczne dla tego okresu jest pojawianie się w surowicy chorego przeciwciał odpornościowych. Część przypadków ostrych zapaleń wątroby może prowadzić do powstawania nadostrego zapalenia wątroby przebiegającego jako śpiączka wątrobowa. Wykazano, że w znacznym odsetku przypadków nadostrego zapalenia wątroby decydującą rolę odgrywa mieszane zakażenie, związane z obecnością HBV.
Po ostrej fazie zakażenia następuje zakażenie przewlekłe, które jest procesem łagodnym, ale podstępnym. W badaniu bioptatów wątrobowych można stwierdzić takie cechy jak: uszkodzenie drobnych i średnich dróg żółciowych, skupiska limfocytów, obrzęk makrofagów. W zakażeniach przewlekłych występuje pełne spektrum zmian. W patogenezie przewlekłego zapalenia wątroby typu C odporność humoralna nie ma decydującego znaczenia, bowiem synteza przeciwciał neutralizujących dokonuje się z opóźnieniem w stosunku do pojawiania się ciągle nowych mutantów wirusa.
Przewlekłe zapalenie wątroby jest procesem niestabilnym. Charakteryzuje się znaczną dynamiką. Może ono utrzymywać się przez wiele lat. Jeżeli dojdzie do zbyt szerokiego uszkodzenia wątroby oraz do postępującego uszkadzania miąższu wątrobowego, proces trwający kilka lat może przerodzić się w marskość wątroby. Im proces trwa dłużej, tym ryzyko wystąpienia marskości jest większe. Rak wątroby określa się jako złośliwy guz składający się z komórek przypominających hepatocyty, jednak charakteryzują się one nieprawidłową strukturą. Wraz z postępem choroby następuje utrata zróżnicowania komórki. W większości przypadków rak wątroby jest guzem silnie unaczynionym. Komórki nowotworowe mogą przedostawać się do naczyń krwionośnych i przerzutować w obrębie wątroby jak i do odległych miejsc w organizmie. Diagnostyka zakażeń wirusowych opiera się na izolacji i identyfikacji wirusa, wykazaniu obecności składników wirusowych (antygeny, geny), lub też wykazaniu obecności swoistych przeciwciał w pobranym materiale .
Głównymi badaniami wykonywanymi w celu wykrycia obecności wirusa są:
- biopsja wątroby - badanie pomocne w określeniu ciężkości zmian w tkance wątroby jak również pomocne w rokowaniu i ewentualnie ustaleniu sposobu leczenia
- enzymy wątrobowe - na podstawie zmierzonych wartości poszczególnych enzymów wątrobowych (aminotransferaz) możliwe jest określenie stopnia uszkodzenia wątroby w wyniku zmian chorobowych zapoczątkowanych zakażeniem HCV.
- diagnostyka mikroskopowa - badanie mikroskopowe pozwala uwidocznić zmiany charakterystyczne dla HCV. Mikroskopia elektronowa umożliwia wykazanie obecności i identyfikacji wirusa z wykorzystaniem jego cech morfologicznych.
- testy oparte na odczynach immunologicznych
- testy PCR - punktem wyjścia dla bezpośredniego dowodu na istnienie HCV w organizmie jest wykazanie obecności RNA HCV, testy te charakteryzuje wysoka czułość i specyficzność.
HTLV (ang. human T-cell leukemia/lymphoma virus lub human T-lymphotropic virus)
Ludzki retrowirus T-limfocytotropowy HTLV-1 jest bliskim kuzynem HIV-1 i HIV-2.
Po raz pierwszy jego istnienie zaczęto podejrzewać w 1977 roku. Zwrócono wtedy uwagę na fakt, że białaczki T-komórkowe występowały na określonym obszarze Japonii. Przeprowadzone doświadczenia pozwoliły wykryć w komórkach białaczkowych obecność odwrotnej transkryptazy, a następnie zidentyfikować sprawcę - wirusa HTLV-1.
HTLV-1 jest typowym retrowirusem. Posiada dwie kopie RNA, niewiele dłuższe niż 9000 nukleotydów każda. Najczęściej atakowanymi przez wirus HTLV-1 komórkami są limfocyty T CD4+. Opisano jednak przypadki, w których zakażenie dotyczyło limfocytów T CD8+ i niedojrzałych prekursorów limfocytów T CD4- i CD8-. Wirus HTLV-1 jest przenoszony poprzez limfocyty obecne w preparatach krwi, z mlekiem matki w czasie karmienia piersią, z nasieniem w czasie stosunku płciowego (najczęściej transmisja następuje od mężczyzny do kobiety). Możliwe jest również zakażenie wśród narkomanów, używających wspólnych igieł.
Wykazano, że wirus HTLV-1 jest odpowiedzialny za rozwój białaczki T-komórkowej dorosłych (ATL), jak również za choroby neurologiczne (tropikalna spastyczna parapareza, polineuropatia obwodowa, zapalenie wielomięśniowe, wtrętowe zapalenie mięśni, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) i okulistyczne (zapalenie naczyniówki).
Białaczka T-komórkowa dorosłych (ATL) jest chorobą klonalną wywodzącą się, jak wcześniej wspomniano, najczęściej z limfocytów T CD4+. Występuje głównie u osób starszych (średni wiek wystąpienia ATL to 58 lat). Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. U większości chorych ATL ma bardzo agresywny przebieg (średni czas przeżycia 7 miesięcy), choć możliwy jest również wieloletni skąpoobjawowy przebieg. Komórki białaczkowe mają tendencję do naciekania licznych narządów. Charakterystyczne dla ATL są limfadenopatia, hepatosplenomegalia, zajęcie skóry (grudki, krostki, guzki, owrzodzenia) i płuc. W wyniku zajęcia i lizy kości dochodzi do hiperkalcemii. Zajęcie szpiku kostnego jest z reguły nieznaczne, dlatego niedokrwistość i małopłytkowość są słabo wyrażone. ATL leczy się chemioterapią. Bardzo rzadko udaje się jednak uzyskać remisję.
Bibliografia:
Kańtoch M. Wirusologia lekarska. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa, 1998.
Kołodyński J. Podstawy Bakteriologii. Wydawnictwo Uniwersytetu Wrocławskiego. Wrocław, 1998
. Łyczak M (red.). Wirusologia - podręcznik dla studentów medycyny, stomatologii i mikrobiologii. Wydawnictwa Lekarskie PZWL. Warszawa, 1993.
Mikuła T. Profilaktyka wirusowego zapalenia wątroby typu B. Terapia, 2000