Wątroba - cz. II

doc. Czekaj, 2009

• Śródbłonek sinusoid nie kontaktuje się bezpośrednio z hepatocytami, pod śródbłonkiem znajduje się przestrzeń Dissego, która jest miejscem przesączania składników osocza i miejscem, do którego dostają się produkty wydzialane przez hepatocyty inne, niż żółć

• Komórki Browicza-Kupffera znajdują się między komórkami śródbłonka

• Komórki Ito znajdują się w przestrzeni Dissego

• To co gromadzi się w przestrzeni Dissego wędruje na obwód zrazika do przestrzeni Mala, a następnie do naczyń limfatycznych, które są składnikiem tetrady

• Wzorzec strefowości gronka wątrobowego - w odniesieniu do enzymów jakie występują w hepatocytach możemy mówić o 2 wzorcach:

Wzorzec strefowości gradientowy -

• Wszystkie hepatocyty we wszystkich strefach ekspresjonują dany gen

• Poziom genu ekspresji jest różny - zależy od położenia hepatocytu w strefie

• Przykładem enzymu z nasiloną ekspresją w strefie I jest glukokinaza (enzym metabolizmu węglowodanów)

Wzorzec strefowości przedziałowy -

• Ekspresja genu jest zależna od danej strefy - pewne geny ulegają ekspresji w określonych strefach

• Np. syntetaza karbamoilofosforanu jest związana ze strefą I, a syntetaza glutaminowa ze strefą III

• Ekspresja może mieć charakter: dynamiczny (tzn. że pod wpływem pewnych czynników ona się zmienia np. jest zależna od hormonów lub składu krwi) np. aminotransferaza... lub stabilny (geny nie wykazują podatności na różne czynniki, ich ekspresja jest stała, brak zmian adaptacyjnych) np. syntetaza glutaminowa

• Heterogenność funkcjonalna hepatocytów

	Strefa I	Strefa III
Magazynowanie glikogenu	wcześniej	później
glikoliza	mniejsza	większa
glikogenoliza	później	wcześniej
glukoneogeneza	większa	mniejsza
Synteza tłuszczów	mniejsza	większa
Ekspresja cytochromów	mniejsza	większa
Martwica wywołana CCl4	NIE	TAK
Reduktaza hydroksymetyloglutarylo-Coa (cholesterol)	TAK		NIE
Metabolizm substancji łatwo dyfundujących z krwi	TAK		NIE

• Heterogenność strukturalna hepatocytów

	Strefa I	Strefa III
hepatocyty	większe	mniejsze
Mitochondria hepatocytów	większe, mniej liczne	mniejsze, bardziej liczne
sinusoidy	bardziej kręte, częściej anastomozują, węższe
śródbłonek	mniej porowaty	bardzo porowaty
Komórki Ito (Wit. A, desmina) (rozgałęzienia wypustek)	więcej więcej mniej	mniej mniej więcej
Komórki Browicza-Kupffera	więcej, większe	mniej, mniejsze
Lizosomy kom. Browicza-Kupffera (aktywność fagocytarna) (akt. cytotoksyczna) (produkcja cytokin)	większa mniejsza mniejsza	mniejsza większa większa
Skład ECM (sub. międzykomórkowej) w przestrzeniach Dissego	Kolagen IV, V, laminina	Kolagen III, VI, fibronektyna

• Strefowość kształtuje się w okresie płodowym i wczesnym pozapłodowym i jest związana z tworzeniem się struktury zrazikowej

• Regulacja strefowości poprzez regulację ekspresji białek enzymatycznych i ich mRNA zachodzi na poziomie pretranslacyjnym

• Hipotezy mogące tłumaczyć zróżnicowaną fukcję hepatocytów w zależności od strefy

Reguła Upstream-Downstream:

• Podstawową rolę w zróżnicowaniu ekspresji białek odgrywają czynniki regulatorowe, które napływają do wątroby wraz z krwią (inne stęż. w strefie I, niż w III)

• j.w. + zmiany w składzie krwi - fenotyp hepatocytów strefy II

• na fenotyp strefy III mają wpływ też metabolity, które napłynęły do krwi w sinusoidzie w trakcie przepływania przez gronko (produkowane przez wątrobę), natomiast fenotyp strefy I - tylko czynniki napływające z zewnątrz

Reguła Input-Output

• według któryej strefowość gronka jest związana tylko i wyłącznie z funkcją hepatocytów

• hepatocyty kszatłtowałyby swoją ekspresją poprzez produkcję cząsteczek sygnałowych

• Wątroba dojrzała - Hipoteza I - wątroba „płynąca” wiąże strefowość z przemiszczaniem się hepatocytów w obrębie zrazika

• Hepatocyty powstawałyby w życiu pozapłodowym w wyniku podziałów komórek prekursorowych (komórki owalne) w kanałach Heringa. Komórki te dzielą sie i różnicują do hepatocytów i cholangiocytów. Hepatocyty migrują w kierunku ż. centralnej io tam umierają drogą apoptozy

• Ciągła i powolna produkcja hepatocytów w strefie I i migracja do strefy III

• Wątroba dojrzała - Hipoteza II - model hepatocytarny

• Oparty na zdolności podziałowej hepatocytów

• W przypadku uszkodzenia toksycznego wątroby wątroba regeneruje z komórek owalnych

• Jeżeli wątroba jest uszkodzona mechanicznie np. chirurgicznie to regeneruje z hepatocytów

• Brak migracji hepatocytów

• Procentowy udział różnych typów komórek w wątrobie dojrzałej

• Komórki nieparenchymalne 30-35 %

• Komórki owalne 1-3 %

• Cholangiocyty 3-5 %

• Komórki parenchymalne/hepatocyty 60 %

• Hepatocyt posiada 2 powierzchnie komórkowe: podstawno-boczną i szczytową

• Funkcje organelli hepatocytu

• RER: synteza białek osocza (albuminy), czynników krzepnięcia krwi (fibrynogen, protrombina), czynników wiążące hormony, czynników regulatorowych, składników układu dopełniacza

• SER: synteza glikogenu i lipidów, detoksykacja (cytochromy P450 i inne enzymy), synteza cholesterolu i soli żółciowych (też cytochrom P450), sprzęganie glukuronidów, estryfikacja kwasów tłuszczowych, rozkład glikogenu, usuwanie jonów z hormonów tarczycy

• Aparat Goligiego: produkcja enzymów lizosomalnych, dojrzewanie białek, magazynowanie żelaza

• Peroksysomy: usuwanie H2O2 (też niebezpieczny)

• Białka Transportery na pow. związanej z tworzeniem kanalika żółciowego: MDM 1 (transport cholesterolu), MDM 2 (fosfolipidy)

• Transporter MOAT związany z tranportem anionów organicznych, BAT z transportem soli żółciowych

• Żółć - jedyna droga usuwania cholesterolu z organizmu

• Sole zółciowe zmniejszają napięcie powierzchniowe (rola detegentów)

• Jednostka strukturalna - parasinusoidalna, która powstaje w wątrobie doraźnie - jesli jest potrzeba, doprowadza do syntezy białka ? (hepatocyty, kom. Browicza-Kupffera, Ito i śródbłonka)

• Komórka Browicza-Kupffera wydziela cytokiny prozapalne

• TNF-α, TGF-β, IL-6 - pod wpływem czynników stresowych, działają na komórki Ito, cholangiocyty, hepatocyty

• TNF-α - regulacja wydzialanie żółci, zwolnienie przepływania żółci

• TGF-β - prod. także przez hepatocyty, działą na Ito powodując produkcję kolagenu głównie I

• IL-6 - wpływają na hepatocyty powodując produkcję przez nie białek ostrej fazy i stymulują gromadzenie tłuszczów przez hepatocyty

---