WYKŁAD 1

TOKSYKOLOGIA - nauka o truciznach, jej nazwa pochodzi z języka greckiego toksikon - trucizna i logos - wiedza, nauka.

TOKSYKOLOGIA - nauka o truciznach, ich działaniu, pochodzeniu, budowie i właściwościach. To nauka na pograniczu chemii i medycyny zajmująca się badaniem negatywnego wpływu związków chemicznych na organizmy żywe. Jest dziedziną pokrewną farmakologii. Zajmuje się badaniem trzech sposobów, na jakie związki chemiczne nogą negatywnie działać na organizm ludzki:

• toksyczność - bezpośrednie wywoływanie objawów chorobowych

• rakotwórczość - powodowanie zmian nowotworowych

• mutagenność - powodowanie zmian genetycznych.

Rodzaje trucizn:

• roślinne

• zwierzęce

• mineralne.

Toksykologia zajmuje się badaniem budowy chemicznej substancji toksycznych, ich właściwościami, przemianami w organizmie i środowisku, mechanizmami działania toksycznego, a także wykrywaniem, identyfikacją i oznaczaniem w materiale biologicznym. Całość tych zagadnień wymaga określenia i integracji wiedzy cząstkowej z różnych dyscyplin naukowych. W tym celu wykorzystuje ona najnowsze osiągnięcia: chemii, analityki chemicznej i klinicznej, biologii, biochemii, fizjologii, patofizjologii, mikrobiologii, farmakognozji oraz higieny i epidemiologii, a także matematyki i informatyki.

Za ojca toksykologii uważa się żyjącego na przełomie XV i XVI wieku - PARACELSUSA, który sformułował pojęcie trucizny jako indywiduum chemicznego o określonych właściwościach i strukturze. Stwierdził on, że: „Wszystko jest trucizną i nic nią nie jest. Dawka decyduje tylko czy coś nie jest trucizną”.

Współcześnie toksykologia oparta jest na podstawowych naukach przyrodniczych, medycznych i biologicznych i rozwija się w trzech kierunkach:

• Toksykologia kliniczna - zajmuje się wpływem trucizn i leków na organizm ludzki

• Toksykologia sądowa - stosowana w sądownictwie, do wykrywania trucizn użytych w celach przestępczych

• Toksykologia środowiska naturalnego - zajmuje się wpływem substancji toksycznych na zdrowie ludzi i środowiska naturalnego, dotyczy trucizn używanych celowo (np. pestycydy) lub też pochodzące z procesów przemysłowych.

TOKSYKOLOGIA PRZEMYSŁOWA - zajmuje się określonym, swoistym rodzajem trucizn, ekspozycją i terenem narażenia zawodowego, określa ryzyko zagrożenia chemicznego indywidualnego i grupowego na stanowisku pracy, wynikającego z charakteru produkcji. Podstawą jej działania jest bieżąca kontrola zawartości związków toksycznych w powietrzu pomieszczeń produkcyjnych oraz określenie realnego narażenia organizmu.

NAJWIĘKSZE STĘŻENIE DOPUSZCZALNE - stężenie, które występuje w powietrzu zakładu przemysłowego dla danej substancji w postaci gazu lub pyłu, które przy całodziennym działaniu (8h) i wieku produkcyjnym (45 lat) nie powoduje u pracowników jakichkolwiek zmian patologicznych, uszkodzeń, schorzeń, które mogą być wykryte metodami diagnostycznymi.

TOKSYKOLOGIA ŻYWNOŚCI - zakres działania rozszerza na skalę życia codziennego, zajmuje się środkami spożywczymi, procesem ich wytwarzania, opakowaniami, związkami chemicznymi stosowanymi w rolnictwie (w tym nawozy, pestycydy), środkami konserwującymi, zapachowymi, zanieczyszczeniami występującymi w żywności.

Współczesna toksykologia rozwija się w dwóch podstawowych kierunkach - teoretycznym i praktycznym (toksykologia stosowana).

Toksykologia teoretyczna: Ogólna - zajmuje się definiowaniem podstawowych pojęć i terminów, jak: trucizna, zatrucie, toksyczność, oraz uogólnionym opisem zjawisk i współzależności warunkujących powstanie, rozwój, siłę i zakres działania toksycznego. Obejmuje współzależność budowy chemicznej i działania biologicznego, dawki i działania, a także podstawy biochemiczno - kinetyczne przemieszczania trucizn w organizmie, biotransformację oraz ogólne i systemowe mechanizmy działania toksycznego. Szczegółowa - zajmuje się systematycznym badaniem i opisem trucizn, uwzględniającym podział na grupy, wynikający z podobieństwa ich budowy chemicznej, właściwości lub zastosowań użytkowych. Najważniejsze jej działy to: Toksykologia leków o szerokim ujęciu zatruć ostrych, działań niepożądanych i odległych, uzależnień lekowych, narkomanii, dopingu farmakologicznego oraz ograniczeń zdolności psychofizycznych, np. kierowców. Toksykologia metali. Toksykologia rozpuszczalników. Toksykologia środków ochrony roślin i środków chemicznych stosowanych w rolnictwie. Toksykologia tworzyw sztucznych i środków stosowanych w gospodarstwie domowym. Toksykologia związków promieniotwórczych. Doświadczalna - zajmuje się trucizną, w najszerszym pojęciu tego terminu, działającą na żywy organizm. Jej podstawowym działaniem jest opracowywanie modeli badawczych, umożliwiających śledzenie losów trucizn w organizmie, wyjaśnienie mechanizmów powstawania Wywoływanych przez nie skutków toksycznych, a także przystosowanie ich do potrzeb rutynowej oceny toksykologicznej nowych związków chemicznych.

Toksykologia praktyczna: Kliniczna z epidemiologią zatruć - zajmuje się poszukiwaniem nowych rozwiązań diagnozowania i leczenia zatruć. Obejmuje leczenie zatruć ostrych, przewlekłych, przemysłowych i środowiskowych. Oprócz postępowania objawowego stosowane są metody farmakologiczne oraz hemodializa i hemoperfuzja. Sądowo - lekarska - w powiązaniu z analizą toksykologiczno - sądową jest najstarszą ze znanych dziedzin toksykologii. Ma istotne znaczenie w wykrywaniu zatruć śmiertelnych, rozmyślnych, przypadkowych i w orzecznictwie toksykologiczno - sądowym. Analityka toksykologiczna - jest jedną z dziedzin chemii analitycznej. Posiada swoisty charakter analizowanych prób, w których poszukiwana trucizna jest zawarta w przeważającej ilościowo masie materiału biologicznego. Zakres jej działania obejmuje: Zabezpieczenie analityczne badań doświadczalnych. Diagnostykę chemiczno - toksykologiczną zatruć przyżyciowych i identyfikację trucizn powodujących zatrucia śmiertelne. Kontrolę higieniczno - toksykologiczną w przemyśle, środowisku oraz dziedzinach specjalnych, jak: analityczna kontrola narkomanii, uzależnień lekowych, dopingu w sporcie. Ustawodawstwo toksykologiczne - jest elementem bezpośredniego oddziaływania ogólnospołecznego toksykologii.

TOKSYKOLOGIA ŚRODOWISKOWA - jest multidyscyplinarna. Obejmuje szeroki zakres różnych badań, takich jak:

Chemia - charakterystyka trucizn (toksyn). Biologia - wpływ trucizn na środowisko naturalne. Fizjologia - wpływ trucizna na narządy organizmu. Epidemiologia - wpływ na populację ludzką jako całość chronicznej ekspozycji na działanie małych ilości substancji potencjalnie toksycznych. Prawo - regulacje prawne dotyczące użycia lub emisji substancji toksycznych do środowiska.

Farmakologia - sposób wprowadzania i dystrybucji trucizn w organizmie. Biochemia - przemiany metabolizmu i oddziaływanie trucizn na składniki komórki. Genetyka - wpływ, jaki trucizny mogą wywierać na systemy rozrodcze i zmiany w kodzie genetycznym przyszłych pokoleń. Ekonomia - ocena relacji kosztów, jakie ponosi środowisko i zysków rozwoju ekonomicznego oraz określenie wzajemnych relacji pomiędzy ekonomią, zdrowiem i środowiskiem.

TOKSYNA (ksenobiotyk) - substancja szkodliwa (związek obcy) dla organizmów żywych.

Efekt toksyczny - efekt wywierany przez toksyny.

Substancje obdarzone właściwością toksyczną - substancje trujące. Jeśli mają silnie wyrażone właściwości toksyczne to są truciznami.

TRUCIZNA - substancja chemiczna, która po wprowadzeniu do organizmu wywołuje w nim uszkodzenia struktur, zaburzenia czynności fizjologicznych, a nawet śmierć. Lekarze zwykli mówić, żę :truciznę od lekarstwa dzieli tylko dawka”.

Dawka - ilość substancji, która dociera do organizmu.

Rodzaje trucizn:

• DRAŻNIĄCE - związki o dużej aktywności chemicznej - pary

• DUSZĄCE - uniemożliwiają proces oddychania wskutek obniżenia stężenia tlenu w powietrzu. Są to trucizny duszące proste. Jeśli wywierają specyficzne działanie na krew i enzymy, które są odpowiedzialne za oddychanie to są to trucizny duszące chemiczne.

Mechanizm działania:

• wiązanie hemoglobiny - tlenek węgla. Jego kompleks z krwią jest 250 razy trwalszy niż z tlenem

• pozbawienie hemoglobiny zdolności do wiązania tlenu. Zachodzi, gdy żelazo występuje na +3 stopniu zamiast na +2

• blokowanie enzymów sterujących proces oddychania - cyjanowodór, nitrole).

• NARKOTYCZNE - wpływają na ośrodkowy układ nerwowy (mózg, kora mózgowa) - benzen.

• PROTOPLAZMATYCZNE - niszczą strukturę protoplazmy - metale: rtęć, ołów, arsen oraz ich związki organiczne: 4 - etylek ołowiu dodawany do benzyny. Skutki zatrucia początkowo nie są ujawniane.

• ALERGENY - trucizny o działaniu alergizującym.

Alergia - swoista, nabyta reakcja organizmu na pewne substancje: białka, glikoproteiny.

Pierwszy kontakt substancji ma przebieg bezobjawowy. Dopiero następny kontakt wywołuje zmiany chorobowe. Jej następstwem są choroby: astma, katar sienny.

Mechanizm działania: zaburzenia przemian biochemicznych w komórkach, uwalnianie histaminy.

Substancje szkodliwe - substancje, które mają mniejsze właściwości toksyczne.

ZATRUCIE - zespół objawów chorobowych wywołanych działaniem substancji toksycznych na organizm.

Rodzaje zatruć:

• INTOKSYKACJA - wywołana substancjami przenikającymi do organizmu z zewnątrz

• AUTOINTOKSYKACJA - wywołana czynnikami endogennymi pochodzącymi z wnętrza organizmu.

Substancje chemiczne, na które może być narażony człowiek są dzielone na:

1. substancje o działaniu progowym - substancje, których toksyczne działanie obserwuje się powyżej pewnego stężenia, dawki. Poniżej tego progu nie obserwuje się działania tej substancji. Dotyczą ludzi w wieku produkcyjnym i pracujących w ich pobliżu.

2. substancje o działaniu bezprogowym - wywołują efekty szkodliwe zdrowotnie niezależnie od progu, stężenia. Dotyczą ludzi od urodzin do śmierci.

TOKSYCZNOŚĆ - niepożądane działanie biologicznie szkodliwe. Jest to działanie zarówno nie tolerowane, jak i tolerowane, odwracalne i nieodwracalne. Są to reakcje fizykochemiczne i chemiczne, jakie zachodzą między trucizną a układem biologicznym napotkanym przez truciznę. Oddziaływanie tolerowane i nie tolerowane przez organizm charakteryzuje się wystąpieniem objawów, które mogą mieć charakter ostry, podostry (zatrucia), subiektywny - odległe w czasie; nie możliwe jest wyleczenie, obiektywny - możliwość zapobiegania chorobie.

Przy określaniu toksyczności bierze się pod uwagę:

1. sposoby podawania trucizny:

• drogą pokarmową (substancje stałe)

• drogą inhalacyjną (oddechową)

• drogą dermalną (skórną)

• drogą iniekcyjną (bezpośrednie wprowadzenie do krwioobiegu - zastrzyk)

2. częstość podawania trucizny

• jeden raz

• wielokrotnie

• trwały dopływ do organizmu

3. zakres i stopień uszkodzenia organizmu.

Substancję, którą uważa się za bardziej toksyczną wystarczy, że zostanie podana w małej ilości, żeby wywołać efekt biologiczny.

Kwas pruski - cyjanowodór - najbardziej toksyczna substancja. W płynie podana w ilości 70 mg na masę człowieka (70 kg) powoduje śmierć.

Arszenik - ilość 100 - 200 mg na masę człowieka powoduje śmierć.

Cyjanek potasu - 150 - 250 mg na masę człowieka.

Etanol - mniej toksyczny - 6 - 8 g na kg masy człowieka.

Metanol - 1 g na kg masy człowieka.

Jeżeli w powietrzu cyjanowodór znajduje się w ilości 0,12 - 0,13 mg na 1 dm³ powietrza to śmierć następuje po 30 minutach, jeżeli w ilości 0,2 mg - po 10 minutach, a jeżeli w ilości 0,3 mg - natychmiast.

Substancje chemiczne docierające do organizmu wywołują zmiany niekorzystne, które mogą mieć skutki:

• odwracalne - odchylenia od prawidłowej struktury lub funkcji, które powracają do zakresu wartości prawidłowych po przerwaniu dopływu związku chemicznego

• nieodwracalne - odchylenia pozostają, a nawet nasilają się po zaprzestaniu działania trucizny, są często następstwem pracy zawodowej, choroby nowotworowej.

Uszkodzenia biochemiczne - zmiana bezpośrednio poprzedzająca zmianę nieodwracalną (patologiczną).

Substancja chemiczna jest zawsze niepożądana, ale organizm może ją tolerować. Substancję, które docierają do organizmu ze środowiska zewnętrznego są przez ten organizm tolerowane, mogą się kumulować w tkankach organizmu, przez co zmniejsza się ich ilość w krwioobiegu.

WYKŁAD 2

Rodzaje dawek:

1. minimalna - dosis minima - dawka graniczna. Wywołuje pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne. Jest to tzw. próg działania, najmniejsza dawka powodująca działanie biologiczne. Poniżej tego progu nie wywołane zostaną skutki biologiczne.

2. lecznicza - dosis curativa - dawka w szczególności w odniesieniu do leków, nie wywołuje zakłóceń procesów fizjologicznych, wywołuje działanie farmako - terapeutyczne.

3. toksyczna - dosis toxica - wywołuje objawy zatrucia oraz odwracalne zaburzenia czynności organizmu.

4. śmiertelna - powoduje uszkodzenia nieodwracalne i w konsekwencji śmierć organizmu.

Substancja, która została podana do organizmu drogą pokarmową zostaje rozproszona przez układ krwionośny i limfatyczny w organizmie. W czasie transportu może dojść do strat tej substancji. Dawka pobrana nie musi się równać z dawką w organelli komórkowej. O działaniu toksycznym decyduje ilość substancji, która dopływa w postaci biologicznie czynnej do miejsca ostatecznego. Ilość substancji można wyrazić w g, mg, μg na kg masy człowieka.

W badaniach porównawczych dotyczących toksyczności substancji stosuje się określenie DL₅₀. Jest to ilość substancji toksycznej wyrażona w mg/kg masy ciała, która powoduje śmierć połowy zwierząt użytych w doświadczeniu.

Rodzaje zatruć:

1. ostre - intoxicatio acuta - powstają, gdy w ciągu bardzo krótkiego czasu (sekundy, minuty) po jednorazowym wprowadzeniu dawki trucizny (do żołądka, na skórę) śmierć organizmu następuje do 24 godzin

2. podostre - intoxicatio subacuta - szkodliwe zmiany w organizmie powstają w sposób mniej istotny po podaniu jednorazowo lub wielorazowo trucizny. Występują zmiany patologiczne wymagającego specjalistycznego sprzętu diagnostycznego

3. przewlekłe - intoxicatio chronica - gdy do organizmu dociera trucizna w bardzo małych ilościach przez długi okres czasu. Powstaje na skutek kumulacji trucizny w organizmie w sposób przypadkowy, w wyniku kontaktu z substancją toksyczną podczas pracy

4. rozmyślne

• samobójcze - najczęściej ulegają im ludzie między 20 a 30 rokiem życia. Tłumaczone są słabą odpornością psychiczną. Najczęściej stosowane to leki uspokajające, przeczyszczające, etanol

• mordercze - najczęściej arszenik, strychnina, cyjanek potasu

5. przypadkowe dotyczą nie tylko pojedynczych jednostek, ale także całych populacji, stanowią dość poważne zagrożenie, np. Stosując niewłaściwy lek lub zmieniając dawkę. Popularne środki do mycia naczyń zawierające enzymy - mogą powodować tenzydy.

Zatrucia ostre I przewlekłe - mikroorganizmy znajdujące się np. w konserwantach, na stanowiskach pracy w przemyśle hutniczym, gady nie są przestrzegane przepisy BHP.

Czynniki, które wywołują tzw. odległe skutki biologiczne:

1. rakotwórcze (kancerogenne) - wywołują powstawanie nowotworów złośliwych. Jeśli są badane w warunkach in vitro, wywołują zmiany w funkcjonowaniu tkanek, to u człowieka będą czynnikami rakotwórczymi. Należą tu: związki chemiczne, które wciąż nieustannie powstają, a także substancje obecne w środowisku od wieków - produkowane naturalnie przez rośliny bądź drobnoustroje.

Związki chemiczne - kancerogenne działanie jest przypisane aminom aromatycznym, policyklicznym węglowodorom aromatycznym, α - toksynom (występują w orzechach arachidowych, powodują powstawanie nowotworów wątroby), hydrazynom.

Wiele substancji kancerogennych w swojej pierwotnej formie nie ma działalności toksycznej. Dopiero po wprowadzeniu do organizmu powstaje produkt pośredni przemian tych substancji i uzyskują one zdolność do tworzenia nukleofilowych metabolitów, do kowalencyjnego wiązania się z DNA I nukleofilowymi cząsteczkami. Np. substancja, która łącz się z DNA - guanina

Proces nowotworzenia może przebiegać pod wpływem dwóch różnych związków podanych po sobie:

• pierwszy - inicjator - wywołuje pewne procesy metaboliczne

• drugi - promotor - powoduje właściwy proces nowotworzenia.

2. mutagenne - powodują zmiany materiału genetycznego organizmu przekazywane następnym pokoleniom, powoduje niekontrolowany podział komórkowy. Są nimi czynniki o charakterze fizycznym, jak i chemicznym. Czynniki fizyczne to promieniowanie jonizujące. Czynniki chemiczne: IPERYT - gaz bojowy, który wykorzystywany był w okresie I i II wojny światowej. Powoduje podrażnienia układu oddechowego, poparzenia skóry, FORMALINA - roztwór formaldehydu mrówkowego, służy do konserwowania organu, BENZEN, BENZO(A)PIREN, POCHODNE PURYNY, PIRYMIDYNY, WIĘKSZOŚĆ PESTYCYDÓW, KWAS AZOTOWY.

3. teratogenne i embriotoksyczne - mają charakter fizyczny - promieniowanie jonizujące i chemiczny - leki przeciwnowotworowe, nikotyna, alkohol. TERATOGENNE - wykazują szkodliwe działanie na płód do trzeciego miesiąca życia, następuje gwałtowny podział komórek. Jeśli nastąpi uszkodzenie komórek, to uszkodzeniu ulegają całe narządy. EMBRIOTOKSYCZNE - wykazują szkodliwe działanie w pozostałych miesiącach ciąży.

4. antykoncepcyjne - wywołują działanie uszkadzające narządy rodne (np. pole magnetyczne).

5. alergiczne - alergeny pochodzenia zwierzęcego (mięso, sierść, jaja) i roślinnego (pyłki, owoce), wirusy, kurz, czynniki środowiskowe (zanieczyszczenia środowiska). Po wniknięciu do organizmu (droga pokarmowa - konserwanty, inhalacyjna - żywica służąca do impregnowania drewna, skórna - kosmetyki) wywołują tzw. utajony stan nadwrażliwości, w którym powstają tzw. antygeny - w wyniku reakcji alergenu z białkami. Wytwarzają one przeciwciała, pojawiają się objawy kliniczne (wysypka, obrzęk, stan zapalny). P trwałości powstałego antygenu decyduje wiązanie kowalencyjne z grupami NH₂, SH, OH.

W środowisku znajdują się tzw. EKOTOKSYNY, które mogą również wywoływać zatrucia przypadkowe:

• szczaw - zbierany w okolicach, gdzie ziemia wykazuje dużą kwaśność. Może powodować zaburzenia układu nerwowego, moczowego, mięśniowego (zatrucia kwasu szczawiowego).

• zielone pomidory - zawierają tomatynę - powoduje zaburzenia układu nerwowego, mięśniowego, naczyniowego.

Bardzo często substancje toksyczne znajdują się w mięsie trzody chlewnej - satoniny. Są obecne w mięsie drobiu i trzody chlewnej, pochodzą z kąkolu polnego, szaleju trawiastego.

Substancją, która statystycznie w świecie powoduje najwięcej zatruć kończących się śmiercią jest tlenek węgla. W Polsce jest na trzecim miejscu.

W związku z tym, że stale rośnie liczba substancji toksycznych (zarejestrowano około 4 mln) oraz liczba katastrof wywołanych nimi, wprowadzono uregulowania prawne, które kontrolują ilość wytwarzanych substancji chemicznych.

1979 r. USA - Pierwszy Akt Kontrolny Substancji Toksycznych.

1980 r. - utworzono Międzynarodowy Program Bezpieczeństwa Chemicznego, w którym uczestniczy również Polska. Instytut Medycyny Pracy w Łodzi pełni funkcję koordynacyjną tego programu w Polsce. Daje to możliwość znormalizowania produkcji, dystrybucji, utylizacji substancji chemicznych.

Istnieją pewne grupy czynników, które warunkują toksyczność substancji:

1. zewnątrzkomórkowe - są związane z właściwościami fizyko - chemicznymi trucizn, z rozpuszczalnością substancji, zdolnością do dysocjacji oraz jonizacji, budową chemiczną

2. wewnątrzustrojowe (biologiczne) - dotyczą budowy tkanek, narządów, układów, organizmów. Są zależne od czynników osobniczych - wiek, płeć, uwarunkowania genetyczne, stany patologiczne wrodzone i nabyte, czynników fizjologicznych - ciąża, laktacja, a także czynników środowiskowych

3. środowiskowe - temperatura, hałas, rytm dobowy roczny, promieniowanie.

Właściwości fizyko - chemiczne trucizn:

1. rozpuszczalność substancji toksycznych w wodzie i lipidach - ma zasadnicze znaczenie, bo organizm człowieka jest fazą wodną (90% masy ciała). Żeby substancja wywołała jakiś efekt musi być rozpuszczalna przede wszystkim w wodzie, a także w lipidach. Dopiero wtedy może pokonać bariery biologiczne, ponieważ wszystkie zbudowane są z białek i lipidów. Związki, które mają bardzo małe cząstki a są rozpuszczalne w wodzie mają zdolność przenikania przez błony biologiczne. W biologii, toksykologii i chemii obowiązuje zasada: „Związki nie reagują, jeśli są nierozpuszczalne. Tylko rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach są dla nas toksyczne”. Np. octan ołowiu, siarczek ołowiu, siarczan baru - same te substancje nie są toksyczne, ba są nierozpuszczalne w wodzie.

Stosunek rozpuszczalności danej substancji w lipidach do rozpuszczalności w płynach ustrojowych jest głównym czynnikiem decydującym o rozmieszczeniu substancji w organizmie. Stosunek ten jest proporcjonalny do wyznaczanego doświadczalnie tzw. współczynnika podziału
, gdzie C_o i C_w to stężenia substancji w dwu nie mieszających się fazach - olejowej i wodnej. W toksykologii rozróżnia się następujące współczynniki podziału:

• olej / woda - ma największe znaczenie. Im wyższa wartość tego współczynnika, tym więcej substancji będzie się gromadzić w mózgu i przenikać przez błony biologiczne oraz kumulować się w tkankach tłuszczowych. Oznacza to też, że substancja ma własności narkotyczne

• woda / powietrze - jeśli ma niską wartość, to substancja będzie wydalana przez drogi oddechowe z organizmu.

• olej / powietrze - jeśli na wysoką wartość, to substancja będzie się dobrze wchłaniać przez skórę.

Wyznaczane są one dla wielu substancji, mają wartość od ułamka do kilku tysięcy. Współczynnik podziału określa siłę działania związku, decyduje o rozmiarach trucizny w organizmie.

Np. współczynnik podziału olej / woda

Etanol - 0,003 - 0,1

Fenol - 0,4

Chloroform - 75

Ksylen - 6000

Najbardziej toksyczny będzie ksylen. Jest lipofilny, łatwo będzie przenikać przez bariery, ma właściwości narkotyczne, ulega biotransformacji, bo przeniknie przez bariery biologiczne do ostatecznego miejsca - reticulum endoplazmatyczne.

Znaczenie będzie miał także rodzaj rozpuszczalnika, jaki był użyty do rozpuszczenia trucizny.

2. stopień dysocjacji i jonizacji - wiele substancji rozpuszczalnych w wodzie nie jest elektrolitami (cukry, sacharydy, chloroform). Część substancji wprowadzanych do wody (kwasy, zasady, sole) powoduje zwiększenie przewodności elektrycznej tego roztworu. Substancja wprowadzona do wody dysocjuje.

Podstawy teorii dysocjacji wprowadził Arhenius, który stwierdził, że iloczyn stężenia cząstek zdysocjowanych do stężenia cząstek wprowadzanych do roztworu jest wielkością stałą zwaną stałą dysocjacji elektrolitycznej

Np. KWAS OCTOWY

CH₃COOH ↔ [CH₃COO ^-][H⁺]

Dla kwasów K = 1,75*10^-5

Dla ułatwień w obliczeniach wprowadzono ujemny logarytm dziesiętny z K równy: - log K = pKa.

Dla kwasu octowego wynosi on - 4,76.

Wartość pKa określa moc kwasu, ewentualnie moc zasady. Im mocniejszy kwas, tym wartość pKa jest mniejsza.

Na wzrost dysocjacji elektrolitycznej ma wpływ pH roztworu biologicznego. Jeśli pH jest większe od pKa to kwas w takiej substancji występuje w formie zdysocjowanej, a zasady - nie zdysocjowanej. Jeśli pH jest mniejsze od pKa to kwas jest w formie nie zdysocjowanej, a zasada dysocjuje. Wartości pKa mają znaczenie w odtruwaniu zatruć.

Wchłanianie [%] po 1 godzinie

	pKa	pH = 1 (żołądek)	pH = 8
Kwas salicylowy	3,0	61	13
Zasada - anilina	4,6	6	56

Kwasy nie zdysocjowane bardzo dobrze się wchłaniają. Dobrze wchłaniają się również substancje, które są nie zdysocjowane - występują w postaci cząsteczek, zdysocjowane wchłaniają się słabo lub nie są wchłaniane w ogóle.

3. temperatura wrzenia i parowania (substancja występująca w postaci cieczy) - jeśli substancja chemiczna, która jest cieczą nie paruje, to jest możliwe, że do organizmu wprowadzona zostanie drogą pokarmową, a jeśli jest lotna, łatwo przechodzi w stan pary, to możliwe, że dotrze do organizmu drogą inhalacyjną. Niska temperatura wrzenia i wysoka prężność pary przyspiesza zatrucie (w szczególności przemysłowe).

WYKŁAD 3

Czynniki niezależne od budowy związku, np.

Najbardziej toksyczne są ksyleny, ale ze względu na niską temperaturę i wysoką prężność pary najbardziej toksyczny jest benzen - szybciej wywoła działanie toksyczne.

Czynnik	Temperatura wrzenia [ºC]	Prężność pary [kPa]
Benzen	80	13,3
Toluen	117	3,7
Ksylen	138 - 145	0,85 - 2,9

Na otwartej przestrzeni substancje cięższe od powietrza stanowią zagrożenie.

4. wielkość cząsteczek - stan dyspersji substancji. Im mniejsze rozmiary cząstek, tym lepsze jest wchłanianie substancji i jej działanie toksyczne (łatwy dostęp do pęcherzyków płucnych). Cząsteczki mniejsze od 1 μm będą się łatwiej wchłaniać. Substancje występujące w postaci aerozoli (pyły, dymy) stanowią potencjalne zagrożenie ze względu na ułatwione wchłanianie (np. gorączka odlewników wywoływana tlenkiem cynku - średnica 0,3 - 0,1 μm, wchłania się do układu oddechowego, powstaje połączenie o charakterze antygenowym).

5. budowa chemiczna związku - początkowo uważano, że niecała cząsteczka, a tylko jej fragment jest częścią toksyczną. Ta teoria okazała się nieprawdziwa. Stwierdzono, że cała cząsteczka ma wpływ na toksyczność związku.

Np. WITAMINA B₁ - TIAMINA, ANEURYNA

W swojej formie biologicznej występuje w postaci pirofosforanu tiaminy - bierze udział w reakcjach enzymatycznych, jest koenzymem w szeregu istotnych enzymów. Cała cząsteczka musi brać udział w reakcji enzymatycznej, cały związek ma wpływ na aktywność biologiczną.

6. zdolność danego związku do wiązania się z receptorami komórkowymi - receptory komórkowe to najczęściej białka występujące na powierzchni błony cytoplazmatycznej oraz enzymy. Jeżeli do środowiska dostarczymy substancję, która ma budowę zbliżoną do substratu, którą powoduje inhibicja enzymu to możemy wykorzystać taką substancję do walki z mikroorganizmami, mikrobami chorobotwórczymi. Jest to wykorzystywane do walki z bakteriami. Są nią akrydyna i jej pochodne - nie dopuszcza do replikacji kwasu, bakteria nie ma możliwości rozmnażania się.

7. wiązania występujące w związkach chemicznych - szczególnie wiązania nienasycone. Cechą tych wiązań jest to, że mają właściwości utleniające. Te związki z wiązaniami utleniającymi przyczyniają się do utleniania grup tiolowych SH, które występują w enzymach. Związki, które przyczyniają się do utleniania grup SH w enzymach powodują, że enzym traci własności katalityczne. Grupa SH utlenia się do grup dwusiarczkowych. Związki alifatyczne, które posiadają wiązania nienasycone charakteryzują się zwiększoną hydrofilnością, zwiększoną toksycznością.

Np. ACETYLEN CH ≡ CH wykazuje silne właściwości narkotyczne, właściwości utleniające, których moc zbliżona jest do ozonu, powoduje powstawanie w organizmie wolnych rodników. Takie związki cykliczne nienasycone maja większą toksyczność niż związki cykliczne nasycone.

Np.

Ma większą toksyczność, silne właściwości utleniające, jest dużo lepiej rozpuszczalny w tłuszczach, ma niską temperaturę wrzenia i wysoką prężność pary, łatwo przenika do organizmu, ma właściwości narkotyczne.

8. długość łańcucha i możliwość jego rozgałęzień - dotyczy związków alifatycznych. Wydłużenie łańcuch następuje przez przyłączanie kolejnych grup CH₂. Zwiększenie ilości tych grup stwarza możliwość zwiększenia ilości wiązań Vaan der Wallsa a dzięki nim komórka ma możliwość adsorbowania związku do komórki.

Wydłużenie łańcucha powoduje wzrost rozpuszczalności związków alifatycznych, wzrost dostępności komórki (są szybciej włączane w procesy metabolizmu komórkowego).

Np. ALKOHOLE 5 - WĘGLOWE: PENTANOLE, ALKOHOLE AMYLOWE - mają różną rozpuszczalność. Alkohol 5 - węglowy drugorzędowy jest dwa razy szybciej rozpuszczalny niż pierwszorzędowy, a trzeciorzędowy pięć razy szybciej niż pierwszorzędowy:

1 - rzędowy

CH₃ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂OH

2 - rzędowy

3 - rzędowy

Możliwość rozgałęzienia łańcucha na wpływ na rozpuszczalność. Im związki lepiej rozpuszczalne, tym są lepiej dostępne dla komórki i szybciej włączane do metabolizmu komórkowego, szybciej będą wywierać efekt toksyczny.

9. izomeria strukturalna (położeniowa) i optyczna - np. KSYLENY - związki o ugrupowaniach para są bardziej toksyczne. Najmniej toksyczny jest orto-ksylen (temp. wrzenia 145°C), potem meta-ksylen (139,5°C) i para-ksylen (138,5°C). Toksyczność wynika z temperatury wrzenia i prężności pary. Związki te charakteryzują się różną rozpuszczalnością w lipidach - największą ma p-ksylen i będzie on miał możliwość łatwego wnikania przez bariery biologiczne, będzie miał własności narkotyczne, działał na mózg.

Znajomość izomerii położeniowej ma zastosowanie w medycynie, gdzie stosuje się związki o odpowiedniej konfiguracji. Np. kwas p - aminosalicylowy (przy leczeniu gruźlicy) - powoduje zahamowanie procesu namnażania prątków gruźlicy, ma działanie bakteriostatyczne. Oprócz wykorzystania w medycynie może być również szkodliwy, gdy u danej osoby brak jest specyficznego enzymu - związek ten może powodować chorobę zwaną methenoglobinemią - dochodzi do utlenienia Fe w chemoglobinie z Fe²⁺ na Fe³⁺, ograniczona jest możliwość łączenia się tlenu z chemoglobiną.

Izomeria optyczna - rozpatruje się ją nie tylko w kierunku działania związku toksycznego, ale również farmakologicznego. Wszystkie związki w izomerii L są dla człowieka i ssaków bardziej toksyczne niż w izomerii D. Wykazują dużą aktywność biologiczną, która jest wynikiem ich znacznej rozpuszczalności, dużej prężności pary oraz biotransformacji (przemiany trucizn w organizmie). Np. NIKOTYNA - w izomerii L jest 40 razy bardziej toksyczna niż w izomerii D. Związki w izomerii L są szybciej włączane w procesy metabolizmu komórkowego - cecha wykorzystywana przy produkcji leków. Większość leków występuje w izomerii L, bo większość białek w organizmie występuje w izomerii L. W przypadku antybiotyków (substancje o działaniu bakteriobójczym, ewentualnie bakteriostatycznym) większość jest produkowana w izomerii D. U bakterii większość substancji fizjologicznych występuje w izomerii D. W tej izomerii substancje są szybciej włączane w procesu metabolizmu komórkowego i szybciej wywierają efekt toksyczny.

10. podstawniki chemiczne - są dzielone na:

• te, które jednoznacznie zmniejszają toksyczność związku.

GRUPA KARBOKSYLOWA - zmniejszają toksyczność nie zależnie od tego w jakim występują związku, zwiększa się rozpuszczalność związku przez co substancja wydalana jest z organizmu drogą moczową. Grupa ta konieczna jest, by zaszła biotransformacja trucizn w organizmie. Podczas niej powstają związki, które są dla organizmu nietoksyczne bądź prawie nietoksyczne.

Np. FENOL - związek toksyczniejszy od benzenu 2 razy.

Jeśli wprowadzimy do niego grupę karboksylową powstanie kwas salicylowy, który jest praktycznie nietoksyczny dla człowieka i ssaków.

GRUPA SULFONOWA - szybsze wydalanie związku drogą moczową zmniejsza toksyczność niezależnie od sposobu wiązania się jej ze związkiem.

Oba te kwasy są mniej toksyczne niż sam fenol (związek prekursorowy).

GRUPA TIOLOWA SH (sulhydrowa) - odznacza się dużą reaktywnością, bo tworzy odwracalne układy oksydacyjno - redukcyjne. Obecność tej grupy powoduje zmniejszenie toksyczności związku.

W każdej żywej komórce występuje UKŁAD CYSTEINA - CYSTYNA (dwa aminokwasy). Jeśli dochodzi do utleniania cysteiny to powstaje cystyna, a jeśli jest redukcja cystyny, to powstaje cysteina. Związki chemiczne, które posiadają grupę tiolową łatwo ulegają reakcjom utleniania, sprzęgania.

Wiele substancji toksycznych (np. węglowodany aromatyczne) tworzą w naszym organizmie połączenia ze związkami o nazwie glutation.

Jest to tzw. trójpeptyd, bo występują w nim aminokwasy połączone wiązaniami peptydowymi. Te aminokwasy to cysteina, kwas glutaminowy i glicyna. Związek ten ma z punktu widzenia toksykologii ogromne znaczenie - grupa tiolowa. Poprzez nią związek łączy się z substancjami toksycznymi, które mogą docierać do organizmu. Reakcja związków toksycznych z glutationem jest jedną z reakcji odtruwających. W wyniku reakcji związku toksycznego z glutationem powstają acetylowane pochodne cysteiny (kwasy merkapturowe), które dla organizmu są nietoksyczne. Mechanizm tej reakcji:

Ten metabolit jest wydalany z organizmu, natomiast sam naftalen czy związek epoksydowy ma możliwość tworzenia wolnych rodników.

GRUPA ACETYLOWA CH₃CO, METOKSYLOWA CH₃O, ETOKSYLOWA C₂H₅O, DIAZOWA -N=N-. Ich obecność w związku chemicznym powoduje obniżenie własności toksycznych.

• te, które jednoznacznie zwiększają toksyczność

• te, które mogą zwiększać lub zmniejszać toksyczność w zależności od tego, w jakim związku występują (związki alifatyczne lub aromatyczne).

GRUPA HYDROKSYLOWA OH - jeśli występuje w związku alifatycznym (łańcuch) to zmniejsza toksyczność substancji. Np. ETAN C₆H₆ - gaz występujący w ropie naftowej, który do organizmu dociera drogą inhalacyjną powodując niedotlenienie organizmu oraz znieczulenie ogólne, jest gazem duszącym - powoduje zmniejszenie ciśnienia cząsteczkowego tlenu, na skutek złej wymiany gazowej może nastąpić śmierć. Zmniejszenie ilości tlenu o 14% - drobne zaburzenia, duszności, o 50% - nudności, wymioty, utrata przytomności, drgawki, do 70% - śmierć organizmu przez uduszenie. Świadczy to o toksyczności tego związku. Jeśli wprowadzimy do niego grupę OH otrzymamy ETANOL - powoduje toksyczne działanie na organizm, narusza struktury i czynności neuronów komórek nerwowych powodując ich niedotlenienie oraz zaburzenia czynnościowe (utraty świadomości). Działanie etanolu związane jest z lipofilnością i łatwością pokonywania barier biologicznych. Jako substancja pierwotna wykazuje względne działanie toksyczne, w organizmie ulega biotransformacji utleniając się do aldehydu octowego, a ten do kwasu octowego, a kwas spala się do CO₂ i wody:

Metabolity przemian etanolu w organizmie wykazują swoje działanie toksyczne. Aldehyd octowy jest trucizną protoplazmatyczną - powoduje denaturację białek enzymatycznych i strukturalnych. Kwas octowy powoduje silne zakwaszenie organizmu - kwasica metaboliczna. Dodatkowo metabolity alkoholu etylowego przyczyniają się do nagromadzenia w organizmie zredukowanych nukleotydów NADH₂ i NADPH₂ oraz do dużej ilości jonów H⁺, które mogą redukować nukleotydy. Dodatkowo alkohol wywiera działanie narkotyczne, depresyjne, uszkadza wątrobę (działanie hepatotoksyczne). Można traktować etanol jako substancję stosunkowo mało toksyczną, ale po dostarczeniu 3 - 8 g alkoholu / 1 kg masy ciała możemy spowodować śmierć człowieka.

Innym alkoholem o własnościach toksycznych jest np. PROPANOL - obok butanolu i pentanolu tworzy tzw. oleje fuzlowe. Są wykorzystywane do tworzenia rozpuszczalników, w szczególności w przemyśle meblowym do rozcieńczania politury oraz w kosmetyce do płynów po goleniu. Toksyczność propanolu związana jest z jego przemianami w organizmie do acetonu - wykazuje działanie narkotyczne. Wprowadzenie do propanolu grupy OH powoduje powstanie glicerolu:

CH₃ - CH₂ - CH₂ - OH propanol

W sposób naturalny występuje w organizmie powstając na skutek procesów oddechowych przy spalaniu kwasów tłuszczowych.

W związkach aromatycznych grupa OH zwiększa toksyczność. Np. BENZEN - dawka śmiertelna to 45 mg/dm. W organizmie ulegając biotransformacji przekształca się w kierunku tworzenia się fenolu (2 razy toksyczniejszy od benzenu). Jeśli ulega dalszemu utlenieniu (wprowadzenie dodatkowej grupy OH) powstanie pirokatechina (2 grupy OH), hydrochinon ( 3 grupy OH), który ulega dalszym przemianom do hydroksyhydrochinonu:

Wszystkie te substancje są bardziej toksyczne niż benzen.

Substancją, która stoi na pograniczu jest FLUOR - gaz o żółto-zielonej barwie, który zaburzenia w naszym organizmie powoduje przez zaburzenia przemian wapnia, bo tworzy z nim nierozpuszczalne fluorki wapnia, powoduje zaburzenia enzymatyczne metaloenzymów (w cząsteczce mają jony metali - cynk, żelazo, miedź) i enzymów metalozależnych (w środowisku reakcji muszą mieć reakcję dehydrogenazy pirogronianowej, która w 3 i 4 etapie Cyklu Krebsa musi mieć mangan, aby zaszedł proces fermentacji). Działa żrąco na powłoki skórne i powoduje martwice tkankowe. Jeśli jest podstawnikiem w związku alifatycznym i tzw. fluorowanych węglowodorach łańcuchowych ma zdolność przenoszenia i wiązania tlenu. Nie ujawnia się jego efekt toksyczny (np. freony). Jeśli w kwasie octowym atom wodoru podstawiony jest fluorem otrzymamy kwas fluorooctowy - silna trucizna protoplazmatyczna. Jeśli fluor występuje w substancjach czynnych metabolicznie jest substancją toksyczną dla organizmu.

Inny związek z grupy halogenków - CHLOR. Wszystkie związki, które mają w cząsteczce chlor są bardziej toksyczne niż związki prekursorowe. Jeżeli w kwasie octowym cząsteczkę wodoru zastąpimy chlorem powstanie toksyczna substancja powodująca denaturację białek. Jeśli w metanie wodór zastąpimy chlorem powstanie czterochlorek węgla - silnie trująca substancja powodująca działanie narkotyczne i hepatotoksyczne. Mechanizm działania: związek z procesu biotransformacji - tworzą się wolne rodniki. Śmiertelna dawka 4 - chlorku węgla to 3 - 5 cm. Ewidentnie jest to substancja bardziej toksyczna niż metan (substancja prekursorowa).

Toksyczność jest uwarunkowana ilością atomów wodoru podstawionego przez halogenki oraz masą cząsteczkową halogenku (im większa masa tym toksyczność większa).

WYKŁAD 4

O toksyczności decyduje rodzaj halogenka i masa cząsteczkowa.

Np. CHLOROFORM (CHCl₃ - dawka śmiertelna 15 g), JODOFORM (CHJ₃ - dawka śmiertelna 2 g).

Im halogenek ma większą masę cząsteczkową, tym jego własności toksyczne są większe niż związków stojących przed nim.

GRUPA METYLOWA CH₃ - zwiększa toksyczność. Własności związków zmienia w zależności od układu stereochemicznego i elektronowego, zmniejsza rozpuszczalność związków w wodzie. WYJĄTEK! - alkohole alifatyczne, gdzie wprowadzenie kolejnej grupy metylowej powoduje wzrost rozpuszczalności w wodzie. Grupy metylowe powodują wzrost toksyczności przede wszystkim związków aromatycznych, bo zwiększają ich rozpuszczalność w lipidach (lipofilność), mają wysoką wartość współczynnika olej - woda. Wpływa to na zdolność kumulowania się tych związków w tkance tłuszczowej i łatwe przenikanie przez bariery biologiczne. W związkach alifatycznych kolejne grupy CH₃ dają możliwość łatwiejszej adsorpcji związków do komórki. Powstają trwałe wiązania Vaan der Wallsa - daje to możliwość łatwiejszego związania się związku z receptorami komórkowymi.

Np. TOLUEN, KSYLEN, BENZEN - własności toksyczne tego związku wynikają z niskiej temperatury wrzenia (80°C) oraz wysokiej prężności pary (13,3 kPa). Ma silne właściwości utleniające, niesie ze sobą wysoki potencjał oksydacyjny. Związek ten jest lipofilny, będzie przenikał przez bariery biologiczne, kumulował się w tkankach. Dociera on do neuronu i centralnego układu nerwowego. Nasze nerwy otoczone są osłonką zbudowaną przede wszystkim z lipidów - dlatego benzen będzie łatwo docierał do układu nerwowego. Wykazuje on silne działanie narkotyczne, powinowactwo do szpiku kostnego - powoduje uszkodzenia tkanki szpiku kostnego, uszkodzenia komórek mających zdolność do podziału krwinek czerwonych i białych. Konsekwencja jest występowanie anemii (niedokrwistość aplastyczna), a w skrajnych przypadkach może prowadzić do białaczki. Anemia charakteryzuje się zmniejszeniem ilości czerwonych krwinek lub ilości hemoglobiny w krwince. Skutkiem jest niedotlenienie organizmu co prowadzi do zaburzeń w przemianach, zmniejszenia lepkości krwi - powoduje, że serce musi pracować ze zwiększoną intensywnością (główny objaw anemii). Może być również powodowana niedoborem żelaza, witaminy B₁₂ (kobalamina), kwasu foliowego. Metabolity benzenu mają zdolność do wiązania się wiązaniami kowalencyjnymi z kwasami nukleinowymi DNA i RNA, co prowadzi do zaburzeń mutagennych i chromosomowych. Ponadto benzen i jego metabolity łączą się z białkami zaburzając procesy enzymatyczne, głównie związane z replikacją komórki.

[Każdy czynnik kancerogenny jest mutagenem, a nie każdy czynnik mutagenny musi być kancerogenny.]

Ze względu na swoje powinowactwo do szpiku kostnego benzen wykazuje działanie kancerogenne. Jest ono spowodowane tym, że w trakcie jego działania w organizmie powstają wolne rodniki (OH^•), związki epotoksyczne. Za biotransformację benzenu w organizmie odpowiedzialne są dwa cytochromy o nazwie P - 450. jeden z nich powoduje powstawanie wolnych rodników, drugi - związków epoksydowych.

Ponadto benzen może być uaktywniany przez połączenie z glutationem - trójpeptyd zawierający grypę tiolową. Powstaje kwas fenylomerkapturowy i związek, który nie wykazuje działania toksycznego. Prowadzi ona do detoksykacji organizmu. Inną reakcją jest reakcja związana z otwarciem pierścienia. Powstaje związek o otwartym pierścieniu - kwas mukonowy, który jest najbardziej toksyczny spośród wszystkich metabolitów benzenu. Wszystkie metabolity, prócz kwasu fenylomerkapturowego, są toksyczniejsze niż sam benzen.

W reakcji drugiej fazy biotransformacji (sprzęgania) metabolity ulegają połączeniu z kwasem siarkowym i kwasem glukuronowym. Powstają siarczany i glukuronidy. Związki te są już nie toksyczne i usuwane z organizmu.

Homolog benzenu, czyli związek zawierający dodatkową grupę CH₃ - TOLUEN - wykazuje jeszcze większe działanie na organizm człowieka i ssaków. Działa silniej narkotycznie i zaburza przewodnictwo nerwowe. Wynika to z lepszej rozpuszczalności w lipidach. Stwierdzono, że u ludzi wystawionych na działanie par toluenu obserwuje się zaburzenia psychiczne. Dodatkowo wywiera on silne działanie drażniące. W krwi obserwujemy mikrocytozę (zmniejszenie wielkości czerwonych krwinek), anizocytozę (zmiana kształtu krwinek czerwonych) i limfocytozę - zwiększenie ilości krwinek białych (fizjologiczna ilość to 9 tys., a przy limfocytozie ich liczba wynosi kilkanaście tys.). przemiany toluenu w organizmie - związki, które powstają są mniej toksyczne niż metabolity benzenu. Przy biotransformacji toluenu powstaje kwas benzoesowy - prowadzi jedynie do tzw. kwasicy organicznej (silne zakwaszenie organizmu), nie powstaje tu związek mutagenny i rakotwórczy. Kwas benzoesowy (80%) sprzęga się z glicyną, powstaje kwas hipuronowy, który jest wydalany z organizmu z moczem.

Nieznaczna część kwasu benzoesowego (20%) może się łączyć z kwasem glukoronowym i w postaci glukuronidu może być wydalany.

KSYLENY - ich działanie toksyczne wynika z wysokiej lipofilności i powinowactwa do tkanki nerwowej, tłuszczowej i szpiku kostnego. Wszystkie działają narkotycznie i uszkadzają szpik kostny. W obrazie krwi możemy obserwować leukocytozę (zmniejszenie leukocytów), anizocytozę, po- i kilocytozę (zmiana wielkości krwinek czerwonych bez określenia czy jest to zmniejszenie czy zwiększenie). Może też dojść do uszkodzenia nerek (białkomocz), zaburzeń przewodu pokarmowego, niedowładu mięśni (głównie w kończynach), objawów neurologicznych, aż do zmian kancerogennych (mogą wywoływać raka skóry).

Dawka śmiertelna: Benzen - 45 mg/dm³

Toluen - 35 mg/dm³

Ksylen - 1-2 mg/dm³.

Im więcej grup CH₃, tym większa toksyczność związku, bo trzeba go mniej, aby wywołać efekt toksyczny.

Spośród ksylenów najbardziej toksyczny jest p-ksylen. Grupa CH₃ powoduje zwiększenie toksyczności, a o jej wzroście decyduje ilość grup metylowych w cząsteczce.

GRUPA AMINOWA NH₂ - jest grupą o bardzo dużej reaktywności biologicznej, występowanie jej w związkach alifatycznych wyraźnie zwiększa toksyczność. WYJĄTEK! Aminokwasy - budują białka w naszym organizmie, mogą zawierać dwie grupy NH₂ (kwas glutaminowy), są łatwo wchłaniane do procesów metabolicznych - nie możemy tu mówić o toksyczności.

Toksyczność wzrasta z ilością grup NH₂. np. DIAMINY (dwie grupy aminowe):

H₂N - (CH₂)₄ - NH₂ putrescyna

H₂N - (CH₂)₅ - NH₂ kadaweryna.

Są to dwie aminy, przykład tzw. trucizn o nazwie „jady trupie”. Tworzą się głównie w czasie nekrobiozy (rozkład) organizmów żywych, mają bardzo silne właściwości toksyczne. W niewielkich ilościach są wytwarzane

w naszym organizmie w przewodzie pokarmowym przez bakterie.

Grupa NH₂ przyczynia się do utleniania żelaza w związkach, które są odpowiedzialne za przenoszenie tlenu (hemoglobina) - powodują utlenianie żelaza z +2 na +3 stopień. Żelazo w takiej postaci (Fe⁺³) powoduje, że hemoglobina nie jest zdolna do przyłączania tlenu (methenoglobinemia - twórcze działanie wykazują aminy alifatyczne i aromatyczne) i organizm jest niedotleniony. Podczas biotransformacji amin alifatycznych powstaje dodatkowo amoniak - kolejny czynnik toksyczny dla organizmu. Aminy aromatyczne - ich przemiany nie prowadzą do powstania amoniaku - nie ma efektu toksycznego.

GRUPA NITROWA NO₂ i NITROZOWA NO - obie powodują wzrost toksyczności związków, do których są wprowadzane. Mają działanie utleniające i zarówno nitro jak i nitrozo związki mają właściwości methenoglobinotwórcze (utleniają Fe w hemoglobinie). Szczególnym przypadkiem związków są nitrozoaminy. Wykazują działanie kancerogenne. Ludzie na ich działanie narażeni są prawie codziennie, bo związki te pochodzą z produktów spożywczych, ze środków, które je konserwują. W naszym przewodzie pokarmowym są rozkładane do amin 2 - rzędowych i te mają też możliwość do tworzenia kolejnych toksycznych metabolitów. Dodatkowo w naszym organizmie dochodzi do tworzenia nitrozoamin, gdyż produkty zawierające białko są rozkładane do amin 2 - rzędowych, a w wyniku działania enzymów w układzie pokarmowym tworzą się nitrozoaminy.

Związki aromatyczne - NITROBENZEN - w naszym organizmie podlega reakcjom redukcji

Nitrobenzen przekształcony zostaje do nitrozobenzenu, ten do N-fenylohydroksyloaminy, a ta jest przekształcana do aniliny. Z jednego związku powstają trzy następne związki bardziej toksyczne niż związek prekursorowy.

Anilina - amina aromatyczna o silnie methenoglobionotwórczym działaniu, powoduje rozpad komponenty białkowej w organizmie. Uszkadza układ nerwowy, hamuje działanie enzymu utleniającego i w dalszych procesach biotransformacji otrzymuje się następne trzy metabolity, również nieobojętne dla naszego organizmu.

GRUPA CYJANOWA CN (nitrylowa) - należy do wyjątkowo toksycznych grup. Można stwierdzić, że związki chemiczne z tą grupą charakteryzują się dużą toksycznością związaną z liczbą grup CN i ze zdolnością do ich uwalniania - dysocjacji (łatwo ulega oddysocjowaniu - odłączeniu od związku). Anion CN jest bardzo reaktywny biologicznie. Wchodzi w reakcję z grupami tiolowymi aminokwasów, blokuje enzymy, a tym samym procesy enzymatyczne, łączy się z cytochromem i hemoglobiną - tworzy związek o nazwie cyjanohemoglobina, który nie ma zdolności do przenoszenia tlenu (do jego wiązania). Blokuje też układy oddechowe.

Np. KWAS PRUSKI (cyjanowodór) - jest prawie 100% dysocjujący, jego działanie jest bardzo silne. W postaci ciekłej jego dawka śmiertelna wynosi 70 mg/masę ciała człowieka (70 kg). W przypadku, gdy występuje w postaci par śmierć następuje po 30 minutach dla dawki 0,12 mg/dm³, po 10 minutach - dla 0,2 mg/dm³, a natychmiast - dla 0,3 mg/dm³. jego toksyczność wynika z obecności grupy nitrylowej.

ETYLONITRYL - w etanie jedna grupa wodoru została zastąpiona grupą nitrylową. Toksyczność jest mniejsza niż kwasu pruskiego i jest związana z mniejszą dysocjacją.

WITAMINA B₁₂ (cyjanokobalamina) - ma w swojej cząsteczce grupę CN, ale przyjmowana w ilościach fizjologicznych nie powoduje efektu toksycznego. Przyjmuje się ją w przypadku anemii, schorzeń wątroby. Anion CN jest związany wiązaniem kowalencyjnym - nie ma zdolności dysocjacji, nie jest toksyczny.

WYKŁAD 5

---