CW NR !

Działania odległe trucizn. Mutagenne działanie trucizn Obserwowany zakres zmian materiału genetycznego pod wpływem działania chemicznego obejmuje mutacje genowe, chromosomowe oraz mutacje genomu. Maja one charakter mutacji indukowanych, w odróżnieniu od naturalnych mutacji spontanicznych. Mutacje genowe (punktowe), cytologicznie niewykrywalne, stanowią każdą^ zmianę; sekwencji nukleotydowej genu, różnego od sekwencji genu wzorcowego. Mutacje chromosomowe wyrażają się rożnego rodzaju aberracjami chromo-som6w, jak: inwersja, translokacja, ubytek, delecja (zanik części chromosomu) lub duplikacja. Mogą to być także zmiany liczby poszczególnych chromosomów, których przykładem są monosomie czy polisomie. Mutacje genomowe są związane ze zjawiskiem poliploidii komórkowej. W odróżnieniu od prawidłowej komórki diploidalnej tworzą się komórki tri- i tetraploidalne zawierające odpowiednio większość liczby chromosomów. Niektóre mutacje chromosomowe i genomowe moga prowadzic do mutacji letalnych (uklad tri-, tetraploidalny), inne (utrwalone) powoduja rozne uszkodzenia dziedziczne. Część związków chemicznych wykazuje swoistość działania mutagennego, wywołując mutacje wyłącznie jednego typu. Większość poznanych dotychczas mutagenów wywołuje jednak zar6wno mutacje genowe, jak i chromoso­mowe. Rozwój działania mutagennego może być związany z jednym lub ze wszystkimi procesami, jakim ulega DNA kom6rki — z replikacja, naprawa i rekombinacja. Oprócz zdolności indukowania mutacji, możliwość działania związków mutagennych zależy od ogólnych czynników warunkujących ich wnikanie i penetracje w organizmie. Wiele z nich aktywność mutagenna zyskuje w wyniku przemian metabolicznych, jakim ulega w organizmie. Liczba mutagenów chemicznych stale się zwiększa, oprócz pojedynczych związków, jak kwas azotowy, hydroksyloamina, działanie mutagenne maja poszczególne grupy, np. zwiazki alkilujace, z jednym lub wieloma podstawnikami (sulfonian dietylu, iperyt azotowy), analogi zasad występujących w kwasach nukleinowych (5-bromouracyl, 2-aminopuryna), barwniki akrydynowe (oranż akrydynowy). Działanie mutagenne wykazano także dla innych związków, np. pestycyd6w (Diazinon, Ziram—ditiokarbaminian, Benomyl) z grupy benzimidazoli, takich leków, jak aminofenazon, hormony steroidowe, kolchicyna, pochodne antrachinonu. Dane te,. uzyskane głownie na modelach roślinnych, nie mogą być odnoszone bezpośrednio do ludzi Działanie mutagenne powoduje wiele zaburzeń patomorfologicznych i czynnościowych organizmu. Należą do nich: nowotwory, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne. Mutacje somatyczne dotyczą pojedynczych os6b, a powstające w wyniku mutacji komórek płciowych mogą być przenoszone dziedzicznie na potomstwo Bliskie są związki działania mutagennego i rakotwórczego. Badania epidemiologiczne i doświadczalne wykazują, ze wszystkie związki rakotwórcze są mutagenami, nie wszystkie jednak mutageny wykazują działanie rakotw6rcze Rakotwórcze działanie trucizn Współczesny człowiek jest narażony w życiu codziennym i pracy zawodowej na działanie wielu związków chemicznych. Część z nich, poza bezpośrednim działaniem toksycznym w określonych warunkach, ma zdolność indukowa­nia nowotworów. Dane epidemiologiczne wskazuja, ze 70—90% wszystkich przypadków chor6b nowotworowych jest uwarunkowane środowiskowo. Nie można tutaj jednak wykluczyć występujacej u pewnej liczby osób predyspozycji uwarunkowanej genetycznie. Styl życia, przez co rozumie się Np. palenie tytoniu i sposób odżywiania, oraz specyfika zagrozeń bezpośrednich i pośrednich przemysłu stanowiła główne czynniki potencjalnego zagrożenia nowotworowego. Proces indukcji chemicznej rozwoju nowotworów ma nazwę karcynogenezy chemicznej, a związki o udowodnionym lub potencjalnym działaniu nowotworowym nazywane są karcynogenami. Rakotworcze zwiazki chemiczne nie roznia się wlasciwosciami od innych trucizn i leków. W dzialaniu wykazuja zaleznosc dawka—reakcja organizmu, ulegaja przemianom w srodowisku i biotransformacji w organizmie, daja interakcje z innymi ksenobiotykami. Wykazuja takze zroznicowanie dzialania w zaleznosci od gatunku, szczepu oraz plci zwierzat doswiadczalnych i ludzi. Wymienione wlasciwosci warunkuja ich aktywnosc nowotworowa, przyspieszajacq lub hamujaca proces rozwoju nowo­tworow. Znane dzisiaj substancje o udowodnionym dzialaniu rakotworczym naleza do różnych grup chemicznych: 1.Zwiazki nieorganiczne, jak sole arsenu, chromu czy niklu. 2.Zwiazki organiczne, jak: benzen, 2-naftyloamina, chlorek winylu, wielopiers-cieniowe węglowodory aromatyczne. 3.Substancje zlozone: sadze, smola, oleje mineralne. 4.Substancje naturalne-aflatoksyny, mitomycyna C, safrole, estry forbolu, nitrozoaminy.

Z punktu widzenia aktywnosci biologicznej moga to być zwiazki o dzialaniu cytotoksycznym, hepatotoksycznym, hormony oraz zwiazki immunosupresyjne. Chemiczne czynniki zagrozenia rakotworczego maja zroznicowany udzial w procesie indukeji nowotworow. Glowna grupa to zwiazki inicjujace, ktore w odpowiedniej dawce i warunkach powoduja pojawienie się nowotworow, zwiekszają częstosc lub przyspieszaja ich występowanie w porownaniu z grupa kontrolna. Wspoldzialaja z nimi 2 znane rodzaje czynnikow współrakotworczych: Kokarcynogeny, tj. zwiazki nie majace zdolnosci inicjowania nowotwor6w, ale zwiększajace dzialanie zwiazkow rakotworczych, np. pyl azbestowy i alkohol u palaczy tytoniu, olej krotonowy w doswiadczeniach z benzo[a]pi-renem. Promotory, tj. zwiazki wprowadzone wielokrotnie w jednorazowej dawce, ktora nie ma dzialania rakotworczego, wywołują rozwój guza. Mozna tu wymienic estry forbolu, fenobarbital, chlorowane węglowodory. Znaczna częsc zwiazkow rakotworczych wymaga wstępnej aktywacji metabolicznej i dziala posrednio przez ich aktywne metabolity. Zwiazek macierzysty nosi w tym przypadku nazwę prokarcynogenu, a powstaly metabolit biokarcynogenu. Biokarcynogeny, jak większosc znanych aktywnych metabolitow, lacza się latwo kowalencyjnie (trwale) z makroczasteczkami komorkowymi (DNA, RNA), inicjujac w ten sposob proces nowotworowy. Do tej grupy zwiazkow naleza: aminy, wielopierscieniowe węglowodory aromatyczne i nitrozoaminy. W przeciwieństwie do nich nie wymagaja wstepnej aktywacji metabolicznej epoksydy, nitrozoamidy i iperyt azotowy. Dzialanie nowotworowe prokarcynogenow jest wypadkowa procesow aktywa­cji i detoksykacji, jakim ulegaja one w organizmie. Końcowy wynik dzialania zwiazku rakotworczego — powstanie nowotworu u ludzi i zwierzat — poprzedzony jest licznymi reakcjami. Są one kontrolowane i modyfikowane przez zmienne czynniki wewnatrzustrojowe i zewnętrzne. W zaleznosci od zwiazku roznia się czasem występowania i obejmuja 2 sekwencje wydarzen.

I konwersja nowotworowa :Karcynogen chemiczny (prokaarcynogeny) ==> (aktywacja metaboliczna) aktywny metabolit (biokarcynogen) (+DNA)Zaburzena ekspresji cech komorki II Rozwoj nowotworu. Komorka zmieniona nowotworowo (zwiekszenie dzialania promocyjny) Podzial i rozrost progresywny nowotwór W swietle hipotez ostatnich lat, dotyczacych mechanizmow karcynogenezy chemicznej, zroznicowane wlasciwosci i odmienna aktywnosc biologiczna znanych związkow rakotworczych pozwala podzielic je na 2 zasadnicze rodzaje: genotoksyczne i epigenetyczne. Za genotoksyczne są uwazane wszystkie związki mające zdolnosc do wiązania się z DNA komórki, naruszania jego struktury i funkcji lub systemow naprawy DNA. Wiele z nich ma aktywne ugrupowania elektrofilowe, latwo reagujqce z mikleofilowymi grupami kwasow rybonukleinowych i bialek. S3 one zawsze mutagenne. Interakcja z DNA prowadzi do konwersji nowotworowej komorek w pierwszym etapie rozwoju karcynogenezy. Mozna zalozyc, ze zwiqzki te powodują wielokierunkowe zaburzenia mutacji genowej i funkcji genow regulatorowych oraz zmiany w ekspresji obszarow genomu na skutek kolejnych mutacji chromosomalnych lub, co takze jest mozliwe, przez aktywacja onkogenow. Uwaza się obecnie, ze alternatywą indukcji konwersji nowotworowej moze bye wspoldzialanie ksenobiotykow z RNA i bialkami komorkowymi. Karcynogeny epigenetyczne nie wiązą się z DNA, a podstawą ich dzialania rakotwdrczego są takie procesy i reakcje biologiczne, jak: cytotoksycznosc, chroniczne uszkadzanie tkanek, zaburzenia hormonalne, immunologiczne lub aktywnosc promocyjna. Nie mozna wykluczyc ich posredniego dzialania genotoksycznego przez zaburzenia syntezy DNA czy wytwarzanie wolnych rodnikow tlenowych. W wiekszosci jednak dziaianie zwiazane jest z drugq fazą procesu nowotworowego — z etapem rozwoju nowotworu, przez wpryw na komorki dziedzicznie zmienione lub uwrazliwione karcynogenami genotoksycznymi. Podzial karcynogenow chem: 1.Genotoksyczne (reagujące z DNA) Dzialające bezposrednio — zwia^ki alkilujqce, etylenoimina, iperyt azotowy. Dzialajqce po aktywacji metabolicznej — w^glowodory wielopierscieniowe, nitrozoaminy. Nieorganiczne — metale. 2.Epigenetyczne Promotory — pestycydy chlorowane, sacharyna. Zwiqzki cytotoksyczne— kwas nitrylotrioctowy. Modyfikatory dzialania hormonow — estrageny, aminotriazol. Zwiazki immunosupresyjne — analogi puryny, tworzywa sztuczne. 3.Inne — estry ftalonowe, dioksan. Teratogennne działanie trucizn Teratologia zajmuje sie badaniem i ocena zaburzen strukturalnych i czynnos-ciowych, powstajacych w dowolnych etapach przed zaplodnieniem i po zaplodnieniu, w rozwoju embrionalnym i plodowym, az do wczesnego okresu dojrzewania pourodzeniowego.

Czynniki chemiczne stanowia obecnie najpowazniejsza przyczynę zagrozenia teratogennego. W wielu przypadkach udowodniono bezposredni zwiazek przyczynowy między narazaniem chemicznym (ekspozycja przemyslowa, dzialanie niepozadane lekow, chemikaliow rolniczych) a zdolnoscia do reprodukcji i wadami rozwojowymi potomstwa.

Zwiazki chemiczne moga w wieloraki sposób naruszac prawidlowy przebieg procesów reprodukcji i rozwoju:

Bezposrednie uszkodzenie męskich i zeńskich komórek rozrodczych, powodujace bezplodnosc lub dziedziczne uposledzenie rozwoju plodow i potomstwa. Taki wpływ maja przede wszystkim zwiazki o jednoczesnym dzialaniu mutagennym.

Indukcja zaburzen metabolicznych w organizmie matki, powodujaca np. zmiane homeostazy wewnatrzmacicznej i dozywiania zarodka.

Zaburzenia okresu embriogenezy i organogenezy.

Bezposrednie dzialanie toksyczne na plod. Wiaze się z tym zdolnosc do przenikania wewnatrzustrojowego teratogenow i przenikania przez lozysko.

Wpływ na przebieg porodu, dzialanie poronne.

Wczesne dzialanie na rozwoj potomstwa przez laktacj^ i karmienie.

Pozne dzialanie na potomstwo zwiazkow glownie wykazujacych zdolnosc kumulacji materialnej lub funkcjonalnej w organizmie.

Skutkiem wymienionych dzialań moze być: uposledzenie lub smierc komorek rozrodczych, smierc wewnatrzmaciczna zarodka lub plodu, nieprawidlowosci rozwojowe, np. zaburzenia kostnienia, uposledzenia psychiczne i neurologiczne, niedobory enzymatyczne. Dzialanie teratogenne jest w istotny sposob zalezne od okresu narazenia i dawki zwiazku teratogennego.

Rozwijajacy się organizm ulega szybkim zlozonym przemianom, które zachodza w stosunkowo waskim przedziale czasu. Podatnosc na dzialanie chemiczne rozni sie zasadniczo w poszczegolnych stadiach rozwoju—od okresu zaplodnienia przez stan embrionalny, okres plodowy do okoloporodowego. Znajomosc tego zagad-nienia jest niezb^dna zarowno do oceny zagrozenia, np. stosowanie lekow w okresie ciazy, jak i doswiadczalnej oceny dzialania teratogennego. Na przyklad znany zwiazek rakotworczy — etylenonitrozomocznik — podany w okresie plodowym wywoluje nowotwory u noworodkow szczura. Wprowadzony wczes-niej, w okresie organogenezy, dziala embriotoksycznie i powoduje powstawanie wad rozwojowych.

Dzialanie teratogenne wykazuje wyrazna zaleznosc w uktadzie dawka-dzialanie.

Teratogeny chemiczne moga dzialac ogolnie, powodujac wszystkie znane zaburzenia, lub systemowo, wylacznie w jednym okresie rozwoju, lub w obrębie tylko jednego narzadu. Istotny wplyw na mechanizm dzialania teratogenów chemicznych maja szeroko pojęte procesy metaboliczne, jakim ulegaja one w organizmie matki i plodu. Okres ciazy oraz niepelny rozwoj mechanizmow detoksykacyjnych plodu wprowadza znaczace roznice w procesach metabolicznych.

Mechanizmy molekularne i tkankowe teratogenezy chemicznej są zlozone i nie w pelni wyjasnione. Prowadzone w tym zakresie badania zmierzaja do wyjasnienia, w jaki sposob rozne rodzaje zwiazkow chemicznych zmieniaja lub moga zmienic naturalne procesy podziahi komorek i roznicowania tkanek, powodujac wady przed- i pourodzeniowe. Uzyskane dotychczas dane pozwalaja wyroznic 4 grupy zwiazkow teratogennych w zaleznosci od mechanizmu ich dzialania:

dzialajace cytotoksycznie, np. zwiazki alkilujace i przeciwnowotworowe,

dzialajace wybiorczo na roznicowanie tkanek, np. talidomid,

dzialajace nieswoiscie, np. chloramfenikol i tiamfenikol,

powodujące zaburzenia w homeostazie organizmu matki i plodu, np. bl^kit trypanu, hydroksylomocznik.

Mechanizm receptorowy dziatania ksenobiotykow

W znaczacej liczbie przypadków odpowiedz organizmu na dzialanie ksenobioty­kow zapoczatkowuje wstepne wspoldzialanie ich czasteczek ze swoistymi miejscami wiazan — „strukturami aktywnymi" wystepujacymi w biofazie (blona komórkowa, cytosol) Zmiany jakosciowe i ilosciowe czynnosci tych struktur, najczesciej bialkowych, wskutek przemian biochemicznych przenosza sie nastepnie na komórki, narzady i caly organizm, modyfikujac jego funkcje fizjologiczne. Reaktywne chemicznie i biologicznie elementy komorkowe, z ktorymi laczy się czasteczka zwiazku, to receptory. Towarzysza im ugrupowania komorek wspoldzialajacych, ktore wspomagaja lub hamuja wiazanie. Tworza one, lacznie z receptorem, grupy lub miejsca receptorowe.

Obecnie sie przyjmuje, ze receptor jest kompleksem wielkoczasteczkowym (biopolimerem) majacym w czesci centralnej ugrupowanie reaktywne chemicznie. Warunkuje ono zdolnosc reagowania z czasteczkami swoistej substancji, endo- lub egzogennej, i zapoczatkowanie wtornych reakcji biochemicznych.

W receptorze cholinergicznym ugrupowaniem takim jest aktywna podjednostka anionowa, wiazaca jonowo kationowa czesc neuroprzekaznika acetylocholiny lub zwiazkow cholinergicznych.

W swietle ostatnich doniesieh receptorami moga byc aktywne centra enzymow o podstawowym znaczeniu dla czynnosci fizjologicznych. Przykladem receptora enzymatycznego moze byc acetylocholinoesteraza.

Role receptorow związków toksycznych moga odgrywac bialka regulacyjne zewnetrznej powierzehni blon komorkowych. Substancje biologicznie czynne, wiazac sie; z bialkami lub kompleksami lipoproteinowymi blon, zmieniaja ich przenikliwosc. Modyfikuja lub unieczynniaja rozne formy transportu blonowego. Powoduje to wystapienie szkodliwych dla organizmu skutkow.

Kwasy nukleinowe, DNA lub RNA, znajdujace sie w jadrach moga byc receptorami zarowno dla chemioterapeutykow stosowanych w leczeniu nowotworow, jak i substancji aktywujacych procesy nowotworowe. Postep wiedzy w zakresie biologii molekulamej, biochemii komorki, regulacji i syntezy bialek oraz enzymow ujawnia co raz to nowe „miejsca aktywne", mogace spelniac funkcje receptorow. Zgodnie z istniejacymi pogladami, zdolnosc zwiazkow do wiazania z recep­torami jest uzalezniona od 2 wlasciwosci o podstawowym znaczeniu, tj. powinowactwa i aktywnosci wewnetrznej. Powinowactwo ma charakter zaleznosci sterycznej. Uwarunkowane jest stopniem dopasowania struktury czasteczki zwiazku do ukladu miejsc wiazacych receptora. Im jest ono większe, tym bardziej swoiste i trwale jest zwiazanie z receptorem i ukierunkowane dzialanie. Niewielka roznica w konfiguracji atomow w czasteczce lub jej wielkosci moga oslabic wiazanie, zmniejszyc wybiorczosc i sile; dzialania. Aktywnosc wewnetrzna okresla zdolnosc zwiazku do pobudzenia receptora i wyzwalania reakcji biologicznej. Zwiazki chemiczne o duzym powinowactwie do receptorow i duzej aktywnosci wewnetrznej, ktore latwo się łacza z receptorami, pobudzajac czynnosci komorek w kierunku zaprogramowanym przez receptor, nosza nazwe agonistow. Zwiazki chemiczne wiazace sie wylacznie z receptorem, a nie wywolujace dzialania, nazwano antagonistami. Utrudniaja one dostep do receptora wlasciwych substancji agonistycznych, konkurujac z nimi o miejsca receptorowe. Trwalosc polaczen zwiazek-receptor zalezy od rodzaju tworzacych je wiazan chemicznych. Wiazania jonowe, wodorowe, sily van der Waalsa formuja kompleksy odwracalne, z ktorych substancje moga sie latwo uwalniac,. Najgrozniejsze, z toksykologicznego punktu widzenia, nieodwracalne reakcje receptorowe powstaja z udzialem wiazan kowalencyjnych. Ksenobiotyki moga takze posrednio modyfikowac przebieg i nasilenie skutkow wiazania receptorowego. Zwiazki te, nie majac powinowactwa i aktywnosci wewnetrznej, lacza sie z komorkami miejsca receptorowego. Wywoluje to np. zmiany uksztaltowania przestrzennego receptora, okreslana jako efekt allosteryczny. W ten sposob moga ulatwiac (aktywacja allosteryczna) lub utrudniac (hamowanie allosteryczne) przebieg wspoldzialania receptorowego. Wiele substancji tworzy kompleksy z elementami komorkowymi, nie wyzwalajac dzialania. Ogranicza to tylko czynna pula tkankowa trucizny lub leku. Miejsca tych wiazan nazwano „cichymi receptorami" lub „miejscami strat". Taka funkcja spelnia zapasowa tkanka thiszczowa, wiazaca insektycydy polichlorowe czy polichlorowane bifenyle, a takze bialka osocza, wiazace chrom. Modelowym przykladem dzialania toksycznego, opartego na mechanizmie receptorowym, jest opoznione dzialanie neurotoksyczne niektorych insektycydow fosforoorganicznych. Zidentyfikowany receptor enzymatyczny — neurotoksyczna esteraza (NTE) jest wybiorczo blokowana przez insektycyd. Powstajace, w wyniku dealkilacji tzw. starzenia sie kompleksu enzym-inhibitor, aktywne ugrupowanie anionowe rozpoczyna proces zwyrodnienia oslonki mielinowej nerwow i rozwoj neuropatii obwodowej. Stwierdzony fakt blokowania tego dzialania przez zwiazki fosfinowe, sulfonylowe i karbaminiany, konkurencyjnie wiazace sie z NTE bez uruchomienia dzialania szkodliwego, ilustruje mozliwosc wykorzystania zjawiska receptorowego antagonizmu konkurencyjnego w leczeniu zatruc. Wzrastajaca liczba informacji o zroznicowanych procesach biochemicznych, tworzacych droge od zadzialania do wywolania odpowiedzi, oraz udzial przekaznikow drugiego rzedu (cykliczne nukleotydy, inozytolofosfolipidy) rzuca nowe swiatlo na mechanizmy dzialania receptorowego. Rozszerza takze mozliwosci zewnetrznej regulacji, majacej na celu uzyskanie dzialania leczniczego, ograniczenie, a nieraz zniesienia toksycznosci zwiazku. Pozareceptorowe mechanizmy dzialania toksycznego. Fizykochemiczny mechanizm dzialania trucizn Wlasciwosci fizykochemiczne substancji sa jednym z waznych parametrow warunkujacych mozliwosc powstania i rozwoj zatrucia. Dla zwiazkow o ogolnie malej reaktywnosci chemicznej ten wlasnie parametr nabiera szczegolnego znaczenia. Dziaianie biologiczne (farmakologiczne, toksykologiczne) jest wowczas wynikiem niezaleznego od budowy współdziałania wewnatrzustrojowego. Podstawę jego stanowią wlasciwosci fizyczne lub chemiczne. Udowodnione znaczenie maja w tym dzialaniu: rozpuszczalnosc i wspolczynnik podzialu pomiedzy faza wodna i lipidową, aktywnosc powierzchniowa, wlasciwosci elektrochemiczne oraz stan jonizacji czasteczki zwiazku. Wiele lotnych zwiazkow lipofilnych po wniknieciu do organizmu gromadzi sie we frakcjach lipidowych komorek nerwowych. Nieaktywne chemicznie osiagaja okreslone krytyczne stezenie, jednakowe dla wszystkich, i dzialaja depresyjnie, niezaleznie od zroznicowanej budowy chemicznej. Zasada tego dzialania wyjasnia czesciowo teoria Meyera i Overtona rozszerzona nastejmie przez Fergussona. Wiaze ona dziaianie narkotyczne zwiazkow lotnych z wartoscia wspolczynnika termodynamicznego, wyrazajacego wspolzaleznosc cisnienia pary nasyconej i cisnienia pary wywolujacej dziaianie zwiazku. Wartosc ta, stala dla wszystkich narkotykow wziewanych, jest w pelni niezalezna od ich struktury chemicznej. Wykazano, ze zwiekszenie dzialania depresyjnego nieaktywnych che­micznie zwiazkow lotnych jest wprost proporcjonalne do wartosci wspolczynnika lipid/woda. Samo dziaianie depresyjne jest wywolane zmniejszeniem przepuszczalnosci blony komorek nerwowych, a przez to zahamowaniem ich metabolizmu i czynnosci fizjologicznych.

Przykladem tak dzialajacych zwiazkow moga byc: wziewne srodki znieczulenia ogolnego, np. halotan, eter etylowy, chloroform, lotne insektycydy stosowane do fumigacji, np. chlorobenzen, nitrometan, srodki rozprzegajace procesy mitozy, np. acetofenon, benzofenon. Takze dzialanie halucynogenne, wystepujace przy paleniu marihuany, przypisuje sie temu mechanizmowi. Substancje powierzehniowo czynne w odmienny sposob dzialaja niekorzystnie na organizm. Powoduja zmiany napicia powierzehniowego i naruszaja przepusczalnosc blon komorkowych. Moga takze wplywac na transport przez blony. W ten sposob dzialaja detergenty, powodujace dysocjacja kompleksow lipoproteinowych blon komorkowych i skory, a takze saponiny i leki z grupy glikozydow nasercowych i lekow moczopednych.. Zwiazki denaturujqce biatko, nalezace do roznych grup chemicznych, naruszajq ciaglosc struktur blon komorkowych, zmieniajac ich prawidlowe czynnosci. Do zwiazkow tych naleza m.in.: alkilofenole, aminy czwartorzedowe o dlugim lancuchu, niektore fungicydy. Po wniknieciu do wnetrza komorek niszcza wewnetrzna struk­ture blon. Zabieg forsownej diurezy, stosowany z wyboru w leczeniu niektorych zatruc, znajduje wyjasnienie w fizykochemicznym dzialaniu osmotycznych lekow moczopednych, do ktorych nalezy mocznik i mannitol. Zwiazki te zwiekszaja osmolarnosc moczu kanalikowego. Zwalniajac wchlanianie zwrotne, zwiekszajq wielokrotnie ilosc wydalanego moczu. Niektore zwiazki maja zdolnosc zaburzenia stanu elektrostatycznego komorek, zmieniajac ladunek elektryczny. W ten sposob dziala D-tubokuraryna i jej pochodne porazajace miesnie prazkowane. Tylko nieliczne zwiazki chemiczne wystepuja w formie calkowicie zjonizowanej we wszystkich narzadach i tkankach przy wszystkich zroznicowanych wartosciach pH w organizmie.

Znaczaca wiekszosc substancji biologicznie czynnych to slabe zasady lub kwasy. Stopien zjonizowania zalezy od miejscowych wartosci pH organizmu. Obojetne postacie zwiazkow maja odmienne wlasciwosci niz aktywne elektrochemicznie jony. Stan jonizacji czasteczki warunkuje zdolnosc przenikania przez blony biologicz­ne. Lepsza przenikalnosc wykazuja zwiazki niezjonizowane. Tiopental, w warunkach fizjologicznych niezjonizowany, w ok. 60% szybko przenika do oun, natomiast niezjonizowany w granicach 20—40% f enobarbital przenika o wiele wolniej. Dobra rozpuszczalnosc zjonizowanych postaci trucizn w wodzie i zmniejszone przez to wchlanianie zwrotne stanowi podstawe zewnetrznie sterowanej modyfikacji wydalania trucizn przy leczeniu zatruc. Aminoakrydyna i jej pochodne hamuja aktywnosc polimerazy DNA, wylacznie wtedy, kiedy wystejpuja w zjonizowanej postaci kationowej. Drugorzedowe aminy alifatyczne reaguja natomiast najlatwiej z azotynami, tworzac toksyczne nitrozoaminy, jezeli wystepuja w formie molekularnej. Wykazano takze, ze zwiazki,ktorych pK_a miesci sie w granicach 6—8, wnikaja do komdrek w formie niezjonizowanej, a pomimo to dzialanie wywieraja ich kationy. Stwierdzenie to odnosi sie do wiekszosci alkaloidow i lekow psychotropowych. Specjalne Stres oksydacyjny - związki o określonych właściwościach fiz.-chem. Wnikając do organizmu tworza czasteczki o charakterze elektrofilowym (np. wolne rodniki które reagując z nukleofilowymi składnikami komorki prowadza do jaj destrukcji) W organizmie powstaja wolne rodniki: jon ponadtlenkowy, jon hydroksylowy, alkilorodniki nadtlenkowe. Wszystkie one maja niesmarowany elektron w cząsteczce i duza aktywność utleniajaca. W reakcjach ze strukturami lipidowymi i białkowymi blo kom. Zapoczątkowując kaskadowo przebiegające reakcje peroksydacji lipidow tworząc rodniki nadtlenkowe i hydroksylowe lipidow - działają destrukcyjnie na sama komorke. Poprzez mechanizm wolnorodnikowy Działają kadm olow herbicyd, aromatyczne dwusiarczki, składniki smogu, dymu tytoniowego.

Homeostaza wapnia - naruszenie gosp wapnia a glownie nagromadzenie się jonow wapniowych w kom, prowadzi do ich śmierci. Destrukcyjny wpływ jonow Ca na kom wynika z ich funcji jako II przekaźnika. Nastepuje nadmierne pobudzenie aktywności enzymow: fosfolipazy proteazy, endnukleazy. Enzymy te pelnia funkcje chronne blon komorkowych w rocesie peroksydacji lipidow. W efekcie koncwym trzymujemy skutki cytostatyczne. Na drodze takiego mechanizmu działają węglowodory chlorowane, nitrofenole, dioksyny, nadtlenki aldehydy. Ksenobiotuki działają: hepato- embrio- kardio- neurotoksycznie,teratogennie. Rola biotransformacji w mechanizmie dziatania trucizn W większosci opracowan szczególowych tego zagadnienia przewaza tendencja uwypuklania przemian trucizn, prowadzacych do zmniejszenia lub zniesienia toksycznosci, czyli detoksykacji. Istnieja jednak przynajmniej 2 aspekty, w ktorych biotransformacja czasteczki determinuje mozliwosc dzialania i warunkuje jego trwalosc w czasie. Dotyczy to procesow aktywacji metabolicznej zwiazkow chemicznych, tworzenia aktywnych metabolitow oraz ich kowalencyjnego wiazania sie z receptorami i innymi elementami tkanek i narzadow. Czasteczka dimetylonitrozoaminy jest modyfikowana przez enzymy mikrosomalne komorek watroby do pochodnej wywolujacej ostra marskosc watroby. Uposledzenie wzroku, a w krancowych przypadkach slepota, w zatruciu metanolem jest wywolana dzialaniem aldehydu mrowkowego, powstajacego w reakcji utleniania. Zwiazki aminowe, jak benzydyna czy 2-aminonaftalen, sa metabolizowane do rakotworczych hydroksyloamin, a wielopierscieniowe weglowodory aromatyczne do rakotworczych pochodnych epoksydowych. Neurotoksyczne dzialanie heksanu, 2-heksanonu i metylo-n-butyloketonu jest spowodowane ich przemian in vivo do 2,5-heksanodiolu, bezposrednio odpowiedzialnego za rozwoj neuropatii obwodowej. Przytoczone przyklady wykazuja, ze udzial biotransformacji w powstawaniu zwiazkow toksycznych nie jest przypadkiem odosobnionym. Zroznicowany, szeroki zakres obserwowanych objawow — od morfologicznych uszkodzeh narzadow wewnetrznych do zlozonych zaburzen neurotoksycznych i nowotworowych — uzasadnia przyjecie interakcji zwiazek-organizm jako odrebnego mechanizmu dzialania toksycznego, tym bardziej ze stopieh zagrozenia organizmu moze byc wiekszy w tym przypadku, niz w przypadku trucizn o odmiennych mechanizmach dzialania. Wynika to ze swoistego charakteru wspoldzialania czynnych metabolitow z receptorami i innymi elementami komorkowymi. W przeciwiehstwie do wiekszosci zwiazkow chemicznych i trucizn wiazq sie one z tymi strukturami wiazaniem kowalencyjnym. Nastepstwem tego sa trwale, najbardziej niebezpieczne, nieodwracalne skutki dzialania. Wiazanie kowalencyjne z udzialem atomow wegla mozna rozerwac przez gwaltowne ogrzewanie lub stosowanie zwiazkow chemicznych o najwyzszej sile powinowactwa elektronowego. Jest to niemozliwe w warunkach zyjacego organizmu. Wiazania kowalencyjne laczace atomy innych pierwiastkow sa nieco latwiejsze do rozerwania przy zastosowaniu znacznego nadmiaru aktywnych chemicznie zwiazkow. Udzial wiazan kowalencyjnych w powstawaniu dzialania toksycznego wykazano dla wielu czynnych metabolitow. Szczegolne znaczenie ma to w poszukiwaniu mechanizmow karcynogenezy chemicznej Interesujacym, a malo znanym dzialaniem ubocznym aktywacji metabolicznej zwizkow tiofosforowych (insektycydy) jest uwalnianie wysoko reaktywnego atomu siarki. Wiaze sie on, z duza. wydajnoscia, kowalencyjnie z grupami sulfhydrylowymi cysteiny w czasteczce cytochromu P-450 i wewnetrznie blokuje jego aktywnosc. Trzeba takze zaznaczyc, ze trwale wiazanie z makroczasteczkami przy dlugotrwalym narazeniu na male dawki stwarza mozliwosci kumulacji trucizn w organizmie. Istnieja. takze zwiazki chemiczne, ktore nie ulegaja aktywacji metaboli­cznej i nie tworzac wiazan kowalencyjnych wiaza sie trwale w organizmie lub pozostawiaja trwale skutki dzialania. Sa to m.in. barwniki poliazowe, czasteczki ich tworza „klatraty", hydraty wodne fizycznie trwale zwiazane wewnatrz kompleksow bialkowych.

Wiele lekow, ulegajqc szybkiej eliminacji metabolicznej z organizmu, pozostawia jako skutek dzialania utrwalone zaburzenia biochemiczne.. Przypadkiem specjalnym aktywacji metabolicznej ksenobiotykow jest tworzenie sie substancji rodnikowych — wolnych rodnikow. Wolne rodniki maja. niesparowana. liczb? elektronow w cz^steczce, male wymiary i duzq reaktywnosc chemiczna. W zalozeniach teoretycznych powstaja. wskutek rozpadu wia.zan kowalencyjnych lub w reakcjach transportu elektronow. Powstajace w organizmie wolne rodniki, obdarzone nadmiarem energii i duza aktywnoscia utleniajaca, latwo reaguja z komponentami komorkowymi. Inicjuja. rozwoj zaburzeh strukturalnych tkanek lub ich czynnosci biochemicznych i fizjologicznych. Wynikiem tego dzialania moze bye modyfikacja i uszkodzenia struktury kwasow nukleinowych i nukleotydow. Powstajce w wyniku zerwania mostkow wodorowych ubytki w lancuchu RNA i DNA, falszywe odcinki replikacyjnego DNA, daja. poczatek zaburzeniom genotoksycznym: mutagennym, rakotworczym i teratogennym. Mechanizmy działania toksycznego: 1.Zahamowanie aktywnosci enzymow: RNA polimeraza - amanityna, ALAsyntetaza-ołow, Ach esteraza - zw. Fosforoorganiczne, -2, 3 - epoksydowa reduktaza wit. K - warfaryna. 2.hamowanie szlakow metabolicznych -glikoliza, cykl Krebsa, odsydatywna fosforylacja (hamuja CO₂, H₂S, CN) -glukoneogeneza — etanol. 3.Uszkodzenie komorki

-tworzenie wolnych rodnikow - parakwat,dikwat, CCl₄ 4.Wiazanie z receptorami jako agonista, jako antagonista.

CZYNNIKI WARUNKUJACE TOKSYCZNOSC I Wlascwsci fiz-chem substancji toksycznej: rozpuszczalność, zdolność dysocjacji, temp. Wrzenia i arowania, wielkość czasteczek, budowa chemiczna związki (rodzaje wiazan, długość łańcucha, izomeria, wystepowanie grup funkcyjnych). Rozpuszczalność: im szybciej subst się rozpuszcza tym szybciej występują objawy zatrucia, a subst nierozpuszczalna nie ma dzialania toksycznego. Przykłady:

sole Ba (chlorek, weglan) SA silnymi truciznami siarczek i siarczan Ba SA trudno rozpuszczalne i nie stanowia zagrozenia. Na rozpuszczalność ma wpływ pokarm w przewodzie pokarmowym: - napoje alkoholowe: ułatwiają wchłanianie związków, także ostre przyprawy i ocet poprzez przenikanie blon sluzowych ulatwiaj whlanianie

- obfita ilość pkarmow i płynów rozciencza trucizne- dzialanie osłaniające lub wiążące- bialko sluzy garbniki

Zdolność do dysocjacji : nie zjonizowane formy trucizn rozpuszczaja się w lipidach blon komrkowych przenikaja do tkanek. Wywołują określone dzialannie. Temp wrzenia i parowania : Benzen i jedo homologi . benzen jako trucizna przemslowa ma niska temp wrzenia- szybko przechodzi w stan pary i wywoluje szybciej zatrucie niż jego homologi

Wielkość czastek : Stan rozdrobnienia czyli dyspersja substancji ma olbrzymie znaczenie przy wchłanianiu przez pluca (aerozole, pyly )Pary i gazy maja czadtki poniżej 1 μm wiec praktycznie zawsze sa wchłaniane w oskrzelkach płucnych. Subst zawarte w aerozolach wywieraja tym silniejsze dzialanie toksyczne im wieksza jest liczba o Sr poniżej 1 μm.

Budowa chemiczna : wiazania nienasycone w czasteczce związku alifatycznego zwiększają jego toksyczność. Nienasycone związki cykliczne wykazuja wieksza toksycznsc niż nasycone. Związki alifatyczne po zwiekszeniu liczby wegli oraz rozbudowie jego rozgałęzień staja się bardziej toksyczne. Izomeria: związki para (p) sa przewaznie toksyczne, meta mniej a orto rzadko sa wykazuja toksyczność. Grupy funkcyjne 1. podstawniki zmniejszające lub znoszące toksyczność związku( diazowa, karboksylowa, sulfonowa, tiulowa) 2. zwiększające toksyczność (nitrowa, cyjanowa, aminowa) 3. grupy obniżające lub zwiększające toksyczność w zależności od rodzaju związku w którym występują.

II Czynniki biologiczne

fizjologiczne : wiek ( odmiena reaktywność maja male dzieci osoby starsze. U dzieci związane jest to z niedojrzałością mechanizmow dtruwajacych wolniejsza eliminacja, mniejszym wiaaniem z bialkami osocza, wieksza reaktywnością recetorow. Starsi związane est z wyczerpaniem czynności życiowych czyli obniżenie czynnikow hormonalnych, zmiany w krazeniu, niedotlenienie narządów, upośledzone ic funkcje detoksykacyjne , obniżenie ilości wody w organizmie co sprzyja wzrastaniu stężenia trucizny w obrebie receptora.) Płeć ( kobiety sa bardziej wrażliwe- maja mniejsza mase ciala niż mężczyźni wiec dawki toksyczne sa mniejsze. Wrażliwość wzmaga się w okresie menstruacji, ciazy, laktacji- związane z wpływem estrogenow i adrogenow na enzymy mikrosomalne wątroby). Choroby nerek wątroby serca (chorzy z ostrym WZW maja oslabiona zdolność przemiany ksenobiotykow)

genetyczne (# niedobor dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej wyst czesciej u rasy czarnej. Obniżenie odporności organizmu na dzialanie truciz hemolitycznych. #obnizenie akywniosci transferazy glikuronowej co prowadzi do wystapienia żółtaczki. Pojawia się nadwrażliwość na związki które w procesie detoksykacji wymagaja sprzegania z kwasem glikuronowym(alkohole,fenole.) #deficyt bialek - choroba Wilsona spowodowana brakiem ceruloplazminy. Chorzy bardziej wrażliwi na dzialanie wanadu albo niedobor α1 antytrypsyny. # anomalie ze strony czasteczki bialek - anomalie w budowie hemoglobin, osoby z genetycznie uwarunkowana anemia sierpowata lub talasemia beda wrażliwe na dzialanie benzenu i ołowiu.

Czynniki środowiskowe .

Natury fizycznej. (#Cisnienie atmosferyczne - gwałtowne jego zmiany powoduja zmiany w hemodynamice krwi i cisnienia krwi . Powoduje to zmiany w przepływie krwi przez serce, wątrobę, nerki,- powoduje to niedotlenienie, niedożywienie, obniżenie metabolizmu w wątrobie, ograniczenie eliminacji przez nerki) #swiatlo (decyduje o rytmie dobowym, aktywnsci enzymow biorących udzial w detoksykacji . Cytochrom P-450oraz mikrosomalny układ utleniający wykazuje rytm dzienny z nasileniem pod koniec dnia ) #Temperatura otoczenia- zimno jest czynnikiem wpływającym na zmiany hemodynamice krwi :↑oporow naczyniowych→↓ukrwienia i utlenowania waznych narządów a tym samym zmniejszenie aktywności enzymow mikrosomalnych ) #prom jonizujące - radioliza H2O w Komorkach-powstaja wolne rodniki

Czynniki natury chemicznej (# układ mikrosmalny pobudzaja: węglowodory chlorowane, nikotyna, węglowodory policykliczne oraz alkohol)#Etanol pozywany regularnie indukuje przemiane w wątrobie →↑aktywnosc dehydrogenazy alkoholowej→↓T0,5 →↑metabolizmu ) #Metale (do bardzo toksycznych naleza kadm i ołów, ) #dwutlenek siarki (prowadzi do powstania sulfhemoglobiny, poglebia to dzialanie toksyczne ksenobiotykow ktorych dzial niepożądane związane jest ze zmiana struktury hemoglobiny a wiec sulfonamidow, fenacetyny aniliny, nitrobenzenu i In. #tlenki azotu,azotyny, azotany. ( już male stężenia zwiększają stezenie methemoglobiny, obserwuje się zwiekszenie zredukowanego gluationu w erytrocytach, dehydrogenazy glukozo6fosforanowej oraz reduktazymethemolobiny a wiec indukuja mechanizmy redukujące i stabilizujące hemoglobine, chroniąc ja przed innymi związkami lub lekami utleniającymi.

---