Farmakologia jest nauką o lekach

lek = produkt leczniczy

FARMAKOLOGIA

Lek - substancja, która powoduje powrót zmienionych chorobowo czynności ustroju do normy

Ustawa z dnia 6 września 2001 r.

„Prawo farmaceutyczne”

Produkt leczniczy - substancja lub mieszanina substancji, której przypisuje się właściwości zapobiegania chorób występujących u ludzi lub zwierząt, lub podawana człowiekowi lub zwierzęciu w celu postawienia diagnozy, przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.

POCHODZENIE LEKÓW

Związki określane jako leki mogą być pochodzenia:

• mineralnego

• roślinnego

• zwierzęcego

• otrzymywane w drodze syntezy lub półsyntezy

• otrzymywane z zastosowaniem metod inżynierii genetycznej

POCHODZENIE LEKÓW

• Leki pochodzenia roślinnego:

• związki wyodrębnione z roślin (alkaloidy, glikozydy, saponiny, garbniki)

• coraz rzadziej stosuje się przetwory galenowe sporządzane z różnych części surowca roślinnego (napary, odwary, nalewki)

POCHODZENIE LEKÓW

• Leki pochodzenia zwierzęcego:

• preparaty hormonalne (insulina, kalcytonina)

• wyciągi tkankowe (heparyna)

• surowice

• enzymy (trypsyna, pepsyna)

POCHODZENIE LEKÓW

• Leki uzyskane dzięki inżynierii genetycznej:

• insulina

• hormon wzrostu - GH

RODZAJE DZIAŁANIA LEKÓW

Leki o działaniu miejscowym - efekt działania dotyczy miejsca podania leku

Leki o działaniu ogólnym - lek przedostaje się do krążenia naczyniowego lub limfatycznego - efekt działania w tkankach narządów

DROGI PODAWANIA LEKÓW

Główną droga podania leku w celu otrzymania efektu miejscowego jest podanie lokalne

Główną drogą podania leku w celu otrzymania efektu ogólnego jest podanie doustne lub parenteralne (pozajelitowe)

RODZAJE PODANIA MIEJSCOWEGO

na skórę, doustnie, donosowo, do ucha,

dotchawiczo, dorogówkowo, dopochwowo, doodbytniczo, docewkowo,

FORMY LEKU STOSOWANE DO PODANIA MIEJSCOWEGO (1)

Kremy, Maści, Mazidła, Żele,

Zawiesiny, Roztwory, Aerozole, Pianki, czopki, globulki, tabletki dopochwowe,

spraye, krople oczne, tabletki do ssania,

zasypki, plastry,

PODANIE MIEJSCOWE

Niektóre leki podawane miejscowo mogą wywołać działanie ogólne (!!!). Szczególnie podawane:

• w dużych dawkach

• często

• długotrwale

PODANIE DOUSTNE (działanie ogólne)

Cechy:

• najczęściej stosowane

• najwygodniejsze

• proste

• zwykle bezpieczne

FORMY LEKU STOSOWANE DO PODANIA DOUSTNEGO

Podanie doustne

• formy stałe

• formy płynne

Formy stałe:

• tabletki, kapsułki, proszki, granulki, pastylki,

Formy płynne:

roztwory, emulsje, zawiesiny, syropy,

nalewki,

PODANIE PARENTERALNE
(działanie ogólne)

Podanie pozajelitowe - drogą inną niż przez przewód pokarmowy

Drogi podania:

• przezskórnie

• podskórne

• domięśniowo

• dożylnie

• dooponowo

• dostawowo

Formą stosowaną do podania pozajelitowego są roztwory do wstrzykiwań:

• w ampułkach

• fiolkach

• wlewach

Wszystkie roztwory do wstrzykiwań muszą być:

• jałowe

• apyrogenne (wolne od substancji wywołujących gorączkę)

W zależności od drogi podania roztwory muszą spełniać różne wymagania

Podanie podskórne (s.c.):

• roztwory właściwe (nie zawiesiny)

• izotoniczne (ciśnienie osmotyczne zbliżone do występującego w tkankach)

• obojętne (pH bliskie 7.4)

Podanie domięśniowe (i.m.):

• można podawać zawiesiny oraz

• roztwory niewodne (np. olejowe)

Podanie dożylne (i.v.):

• można wstrzykiwać roztwory nieizotoniczne

• lekko kwaśne lub zasadowe

ZASADY PODAWANIA LEKÓW PARENTERALNYCH

Podanie pozajelitowe - w przypadku leków rozkładających się w przewodzie pokarmowym i mających szybko działać

Przy podaniu pozajelitowym leki działają silniej niż przy podaniu doustnym, dawka ich jest niższa (przeciętnie, przy podaniu dożylnym, należy ją obniżyć o połowę)

ZASADY PODAWANIA LEKÓW PARENTERALNYCH

Podanie doodbytnicze - w przypadku gdy chodzi o wywołanie efektu ogólnego, ominięcie żołądka, zwiększenie szybkości wchłaniania i siły działania

Dawki doodbytnicze ≈ ¾ dawki doustnej

(ze względu na częściowe ominięcie krążenia wątrobowego)

PODANIE PARENTERALNE

Ważne miejsce wśród leków o działaniu ogólnym zajmują obecnie formy o przedłużonym działaniu:

• tabletki wielowarstwowe

• kapsułki wypełnione granulatami

• zawiesiny do wstrzykiwań i.m. o powolnym uwalnianiu

OD ZASTOSOWANEJ
FORMY FARMACEUTYCZNEJ ZALEŻY
CZĘSTOŚĆ STOSOWANIA
LEKU

RODZAJE DAWEK

Dawka progowa = minimalna lecznicza:

pierwsza dawka, przy której następują zmiany czynności ustroju

Dawka lecznicza: dawki, po których zmiany w funkcjach ustroju mieszczą się w granicach normy. Największa to dawka MAKSYMALNA

Zakres leczniczy: zakres dawek pomiędzy dawką minimalną a maksymalną

RODZAJE DAWEK

Dawka uderzeniowa: początkowe dawki są znacznie większe, zazwyczaj 2-krotnie od dawki podtrzymującej.

Dawki uderzeniowe stosuje się w celu szybszego uzyskania aktywnego stężenia leku we krwi.

Stosuje się w leczeniu antybiotykami, sulfonamidami, witaminą D.

Dawka toksyczna: dawka, po której czynności ustroju nie mieszczą się w granicach normy

Dawka śmiertelna: najwyższa dawka toksyczna

Indeks terapeutyczny: stosunek pomiędzy dawką bezpieczną, działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać niepożądane efekty toksyczne

INDEKS TERAPEUTYCZNY

wg Erlicha = max. dawka tolerowana/

minimalna dawka terapeutyczna

INDEKS TERAPEUTYCZNY

DL 50/DE 50

DL 50 - dawka wywołująca śmierć 50 % badanych zwierząt

DE 50 - dawka skuteczna dla 50 % badanych zwierząt

DAWKOWANIE LEKÓW

Maksymalna dawka dla dorosłych:

- określana jest dla osób dojrzałych

- płci męskiej

- o masie ciała 70 kg

DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI

Dawniej dawkę dla dziecka wyprowadzano z dawki dla dorosłych

Dawki określano z podziałem na noworodki, małe dzieci i dzieci starsze

• 1 rok życia - 1/24 dawki dla dorosłego

(w pierwszych miesiącach 1/40 dawki)

• 2 rok życia -- 1/12 dawki

• 3 rok życia - 1/8 dawki

• 4 rok życia - 1/6 dawki

• 6 rok życia - 1/4 dawki

MINUSY - dawka znajduje się w dolnej granicy skuteczności, nie uwzględnia wzrostu i masy dziecka

DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI

dawka dla dziecka = liczba lat/ liczba lat + 12x dawka dla dorosłych

• dla dzieci do 12 r.ż.

• dawka opiera się na masie ciała

DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI

4 x liczba lat + 20 = odsetek dawki dorosłego

- zasada oparta na wieku dziecka

- nie obejmuje niemowląt

DAWKOWANIE LEKÓW
U LUDZI STARSZYCH

po 60 r.ż.

zwykle ½ - ¾ dawki maksymalnej

Wzmożona reakcja na leki:

• podwyższające ciśnienie krwi

• środki przeczyszczające

• leki wymiotne

poza tym:

• upośledzenie czynności wątroby

• zaburzenia czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego

• zmiany miażdżycowe

• znaczne odchylenia masy ciała

FARMAKOKINETYKA

Nauka zajmująca się losami leków w organizmie człowieka

Po podaniu leku, ulega on:

• wchłanianiu

• dystrybucji

• metabolizmowi

• wydaleniu

FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE

Podanie leku WCHŁANIANIEefekt działania (układ krwionośny lub limfatyczny)

z procesem wchłaniania wiąże się pojęcie BIODOSTĘPNOŚCI

(ilość leku która po podaniu dostaje się do krwioobiegu):

Tylko po podaniu dożylnym biodostępność leku wynosi 100 %

FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE

podanie doustne

wchłanianie w przewodzie pokarmowym

żyła wrotna

wątroba

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE

Niektóre leki w trakcie efektu pierwszego przejścia są inaktywowane: trójnitrogliceryna

W takim przypadku, aby ominąć efekt pierwszego przejścia, leki podaje podjęzykowo lub przezskórnie

Rodzaje transportu leków:

• bierny

• ułatwiony

• aktywny

• pinocytarny

Transport bierny

• najważniejszy, najczęściej spotykany

• układ pokarmowy / krwioobieg (różnica stężeń leku)

• lek transportowany do momentu wyrównania stężeń

• brak użycia energii

Transport ułatwiony

• substancje słabo rozpuszczalne w tłuszczach

• odwracalne połączenie z nośnikiem

• konieczna różnica stężeń

• bez użycia energii

Transport aktywny - czynny

• dotyczy substancji bardzo podobnych do tych występujących naturalnie w ciele człowieka

• przenoszenie substancji wbrew różnicy stężeń

• niezbędny nośnik

• niezbędna energia

Transport pinocytarny

• wciągnięcie cząsteczki przez błonę i oddanie jej po drugiej stronie

• cząsteczki nie musza znajdować się w roztworze

• niezbędna energia

• przy transporcie białek, dużych fragmentów peptydów czy nukleotydów, plisacharydów (np. heparyna, witaminy, skrobia)

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WCHŁANIANIE

Szybkość trawienia

• przyspieszone trawienie powoduje skrócenie czasu przebywania leku w przewodzie pokarmowym → skrócenie czasu absorpcji

• zwolnienie trawienia → wydłużenie czasu absorpcji → zwiększenie absorpcji leku

Powierzchnia przewodu pokarmowego

- stopień absorpcji jest największy w jelicie cienkim → największa powierzchnia dzięki obecności kosmków jelitowych

pH przewodu pokarmowego

• w kwaśnej treści żołądka lepiej wchłaniają się leki o właściwościach słabych kwasów

• nie ulegają wchłonięciu w żołądku leki o właściwościach mocnych zasad oraz alkaloidy

Ukrwienie przewodu pokarmowego

• najsilniejsze w jelicie cienkim - dlatego większość procesów absorpcji zachodzi w tej części przewodu pokarmowego

Wypełnienie żołądka treścią pokarmową

• obecność pokarmu zwiększa absorpcję dikumarolu

• obecność pokarmu zmniejsza absorpcję tertacyklin

ODDZIAŁYWANIE POKARMU NA PROCES WCHŁANIANIA

• adsorpcja leku - np. pektyny

• kompleksowanie - tetracykliny i jony wapniowe (mleko), żelazowe (jarzyny)

• wytrącanie leku - alkaloidy, neuroleptyki fenotiazynowe przez garbniki zawarte w herbacie lub kawie

• wiązanie z białkiem pokarmowym - sulfonamidy, glikozydy nasercowe

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WCHŁANIANIE

Równoczesne stosowanie innych leków

• leki neutralizujące (antacida) - zmiana pH, zwiększenie wchłaniania leków zasadowych (papaweryna, amfetamina) i zmniejszenie wchłaniania leków kwasowych

• Leki upośledzające motorykę przewodu pokarmowego i zmniejszające wydzielanie soków trawiennych (prep. makowca, ganglioplegiki, leki antycholinergiczne) wzmagają wchłanianie poprzez wydłużenie czasu przebywania w przew. pok.

Właściwości zastosowanej postaci leku

• postacie płynne szybciej wchłaniane niż postacie stałe

• postacie w otoczkach dojelitowych wolniej wchłaniane

• leki rozpuszczalne w tłuszczach - szybszy proces wchłaniania

Schorzenia przewodu pokarmowego

• nieżyt żołądka z nadkwaśnością lub niedoborem kwasu solnego

• nieżyt jelit z biegunką

• zespół złego wchłaniania

DYSTRYBUCJA

• Rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie po podaniu donaczyniowym lub pozanaczyniowym

• zapewnienie dotarcie leku do miejsca jego działania

• większość leków szybko dociera do miejsca działania i szybko wykazuje działanie

• krwioobieg → inne płynne przestrzenie międzykomórkowe → wnętrze komórki

• leki lepiej przenikają do tkanek bogato ukrwionych (płuca, wątroba, nerki)

• niektóre leki wiązane są z białkami - wolniejsze działanie

• bariera łożyskowa, bariera mózgowa

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

Objętość organizmu, do której dociera lek (rozmieszczenie leku w objętości wody organizmu - dla leków rozpuszczalnych w wodzie)

Objętość wody w organizmie człowieka:

• kobiety - 43 %

• Mężczyźni - 61 %

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

Woda:

• krew - 4.3 % masy ciała (3-5 l)

• płyn pozakomórkowy - 23 % masy ciała (10-20 l)

• płyn wewnątrzkomórkowy - 34 % masy ciała (25-30 l)

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

• Objętość dystrybucji = 5 l

• dystrybucja leku ograniczona do krwi (heparyna, fenylobutazon)

• Objętość dystrybucji = 10-20 l

• Lek ulega dystrybucji w płynie pozakomórkowym (ampicylina, cefalosporyny, antybiotyki aminoglikozydowe)

• Objętość dystrybucji = 20-30 l

• Lek ulega dystrybucji w płynie wewnątrzkomórkowym

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

• Objętość dystrybucji = 40 l (60 % mc)

• lek rozpieszczony we wszystkich płynach organizmu (teofilina, fenytoina, oksazepam)

• Objętość dystrybucji > 100 % mc)

• lek wiąże się z tkankami lub gromadzi się w organizmie (amiodaron, werapamil, digoksyna, haloperidol, mianseryna)

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DYSTRYBUCJĘ

Ukrwienie tkanek i narządów

Bogato ukrwione - płuca, nerki, wątroba

Średnio ukrwione - mięśnie, szpik, skóra

Słabo ukrwione - tkanka kostna, zębowa,więzadła,włosy

Wiązanie z białkami krwi

• tylko nie związana z białkami część leku jest czynna farmakologicznie

• część związana - nieaktywna, nie ulega dystrybucji, nie przenika do tkanek, nie jest metabolizowana i wydalana → stanowi zapas uwalniany w miarę zmniejszania się ilości frakcji wolnej

• interakcja leków na etapie wiązania z białkami krwi (substancja o mniejszym powinowactwie zostaje wyparta przez substancję o większym powinowactwie ⇒ NASILENIE DZIAŁANIA LECZNICZEGO ⇒ ZWIĘKSZENIE TOKSYCZNOŚCI (zjawisko niebezpieczne !!!)

• fenylobutazon wypiera kumaryny → objawy skazy krwotocznej

• sulfafenazol wypiera tolbutamid → wstrząs hipoglikemiczny

• salicylany wypierają sulfonamidy → szybsza eliminacja, skrócenie okresu półtrwania → brak stężeń terapeutycznych

Przechodzenie leków do niektórych tkanek i płynów organizmu

• płyn mózgowo-rdzeniowy (leki lipofilne o

pH ≈ do obojętnego, częściej u dzieci, w stanach zapalnych)

• Łożysko - zabezpiecza płód przed działaniem większości leków

• mleko

METABOLIZM LEKÓW

Wszystkie przemiany biochemiczne, którym ulega lek

Cel:

- przekształcenie związków apolarnych (rozpuszczalnych w tłuszczach) w związki polarne (rozpuszczalne w wodzie) → wydalenie z organizmu przez nerki

Reakcje pierwszej fazy:

• utlenianie

• redukcja

• hydroliza

Zmiana struktury chemicznej związku - przygotowanie do fazy II

Zachodzi w wątrobie przy użyciu układów enzymatycznych

Reakcje drugiej fazy:

• sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowym, glukozą, aminokwasami, glicyną, grupą metylową

• acetylacja

• alkilacja

Powstanie związku nieaktywnego farmakologicznie, przygotowanego do wydalenia

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA METABOLIZM LEKÓW

• wiek

• płeć - mężczyźni - metabolizują szybciej

• choroby wątroby

• podawanie równocześnie innych leków

• alkohol

• czynniki genetyczne

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA METABOLIZM LEKÓW

• Wiek

Noworodki - zmniejszona zdolność metabolizowania, zwłaszcza sprzęganie

Powyżej 65 r.ż. - zmniejszona aktywność enzymów

Podawanie równocześnie innych leków:

• induktory - barbiturany (fenobarbital)

• inhibitory - chloramfenikol, cymetydyna

Czynniki genetyczne:

• zaburzenia metabolizmu spowodowane niedoborem enzymów np. sukcynylocholiny lub np. niedobór katalazy (akatalazemia) -enzymu odpowiedzialnego za rozpad H₂O₂ i ochronę Hb przed przekształceniem w MetHb

WYDALANIE LEKÓW

• przez nerki - z moczem

• przez wątrobę - z żółcią

• przez przewód pokarmowy - z kałem

• przez gruczoły ślinowe - ze śliną

• przez gruczoły potowe - z potem

• przez płuca - z wydychanym powietrzem

• przez gruczoły mleczne - z mlekiem

WYDALANIE PRZEZ NERKI

• Leki polarne, dobrze rozpuszczalne w wodzie - wydalane są w postaci nie zmienionej (gentamycyna, digoksyna)

• Leki apolarne, dobrze rozpuszczalne w lipidach - najpierw ulegają biotransformacji i wydalane są w postaci metabolitów (erytromycyna, lidokaina, karbamazepina)

W przypadku niewydolności nerek:

• zmniejszenie dawki lub

• wydłużenie przedziałów stosowania

Dotyczy to m.in. leków p/bakteryjnych, p/bólowych, p/zapalnych, uspokajających, nasercowych, moczopędnych, p/cukrzycowych, cytostatycznych

Testem określającym zdolność filtracyjną nerek w odniesieniu do leków jest klirens nerkowy leku:

Cl_r = szybkość wydalania nie zmienionej substancji leczniczej z moczem / stężenie substancji leczniczej w osoczu

Objętość osocza w ml, która w jednostce czasu została całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczej czynność nerek

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WYDALANIE PRZEZ NERKI

- wielkość cząsteczki (do 70000 -a więc wszystkie leki nie związane z białkami)

- pH moczu ( z moczu o pH kwasowym lepiej resorbują się zw. o charakterze słabych kwasów np. barbiturany, zmiana pH na zasadowe powoduje zmniejszenie wchłaniania i przyspieszenie ich wydalania)

- schorzenia układu moczowego

WYDALANIE Z ŻÓŁCIĄ

• substancje słabo wchłaniane w jelitach z powodu całkowitej dysocjacji

• leki lipofilne

• gdy wydalane są w postaci niezmienionej - w jelitach znowu ulegać wchłanianiu

• biotransformacja - utrata lipofilności

• Wydłużenie czasu działania leku

• Wydalanie z kałem

FARMAKODYNAMIKA

• bada wpływ leków na organizm i poszczególne narządy

• opisuje mechanizm takiego oddziaływania

FAZA FARMACEUTYCZNA
rozpad
rozpuszczenie
-------------------------------
FAZA FARMAKOKINETYCZNA
wchłanianie
dystrybucja
metabolizm
wydalanie
------------------------------
FAZA FARMAKODYNAMICZNA
oddziaływanie z receptorami
inne mechanizmy działania
działanie farmakologiczne

RODZAJE ODDZIAŁYWANIA LEKÓW NA ORGANIZM

• Synergizm

Leki zastosowane równocześnie bądź w małych odstępach czasowych wspierają się wzajemnie w działaniu farmakologicznym.

Wynikiem tego jest sumowanie albo potęgowanie działania równocześnie podanych leków

⇒ synergizm addycyjny

⇒ synergizm hiperaddycyjny

• Synergizm addycyjny

działanie leków = sumie działania poszczególnych składników

Przy stosowaniu leków o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania:

• epinefryna - norepinefryna

• fizostygmina - prostygmina

• Synergizm hiperaddycyjny (potęgujący)

działanie leków jest ⇑ od sumy działania poszczególnych składników

Przy stosowaniu leków o innym punkcie uchwytu ale przy tym samym kierunku działania:

• alkohol + barbiturany ⇑ działania uspokajającego i nasennego

• chlorpromazyna wydłuża sen po heksobarbitalu

• sole wapnia wzmagaj a działanie glikozydów nasercowych (powodując zaburzenia czynności serca)

• kofeina + kwas acetylosalicylowy + aminofenazon = zwiększenia działania p/bólowego

RODZAJE ODDZIAŁYWANIA LEKÓW NA ORGANIZM

• Antagonizm

wzajemne oddziaływanie leków o działaniu przeciwnym (efekt zahamowania lub zniesienia działania)

- antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny)

- antagonizm funkcjonalny (czynnościowy)

- antagonizm chemiczny

• Antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny)

Dwa leki (agonista + antagonista) mają ten sam punkt uchwytu działania i konkurują o ten sam receptor - wypierając się wzajemnie

• acetylocholina - tubokuraryna (płytka ruchowa)

• prozasyna - norepinefryna (receptor α₁-adrenergiczny)

• nalokson - morfina (receptor opioidowy)

• Antagonizm funkcjonalny (czynnościowy)

Dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie

• acetylocholina - ------- naczynia poprzez pobudzenie zakończeń przywspółczulnych

• adrenalina - naczynia pobudzają receptory adrenergiczne

• Antagonizm chemiczny

Dwa leki reagując ze sobą tworzą związek słabszy lub nieczynny biologicznie.

Zjawisko wykorzystywane w leczeniu zatruć

-sole baru - siarczan sodu (nierozpuszczalny siarczan baru)

• tiosiarczan sodu - siarkocyjanki

• EDTA lub BAL - jony metali ciężkich

• Tachyfilaksja

Zjawisko polegające na szybkim wygaszaniu działania leku np. po podaniu dożylnym efedryny. Po każdym następnym podaniu występuje coraz słabsze podwyższenie ciśnienia tętniczego.

• Tolerancja

Proces podobny do tachyfilaksji ale rozwijający się wolniej. Do uzyskania tej samej reakcji konieczne jest stopniowe zwiększanie dawek leku.

morfina - 10-15 mg

u morfinistów dawki normalnie toksyczne

nałogowi palacze - tolerancja na nikotynę

• Nadwrażliwość

zjawisko uwarunkowane genetycznie lub nabyte występuje na tle uczuleniowym

reagowanie w sposób gwałtowny i nietypowy na minimalne dawki leków

często u chorych na astmę oskrzelową, katar sienny, inne choroby alergiczne

• Kumulacja (gromadzenie)

Podawanie dawek leku w zbyt krótkich odstępach czasu (organizm nie jest w stanie całkowicie wydalić dawki poprzedniej)

Po podaniu kolejnej dawki dochodzi do zatrucia podobnie jak po podaniu jednorazowej dawki toksycznej

Łatwo kumulują się:

• gikozydy nasercowe

• strychnina

• barbital

---