Zmieniający się obraz kliniczny celiakii u dzieci polskich Changing clinical features of celiac disease in Polish children

Summary Celiac disease is a permanent, lifetime gluten intolerance. Within the last 15-20 years the clinical picture of celiac disease in Polish children has changed. Instead of the typical form of the disease, which was predominant up till now, an increasing number of its atypical forms are being observed. Słowa kluczowe: celiakia, obraz kliniczny. Keywords: celiac disease, clinical features. Prof. dr hab. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii AM w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska Choroba trzewna (celiakia) to trwała, utrzymująca się przez całe życie nietolerancja pokarmu zawierającego gluten - białko występujące w ziarnie pszenicy, żyta, jęczmienia i owsa. Nietolerancja pokarmowa jest nieprawidłową, powtarzalną i odtwarzalną odpowiedzią organizmu ludzkiego natury nieimmunologicznej, przejawiającą się powstawaniem różnych dolegliwości klinicznych w trakcie lub po spożyciu pokarmów. Dla patogenezy celiakii ważna jest tylko część kompleksu glutenowego tj: gliadyna pszenicy, sekalina żyta, awenina jęczmienia, hordeina owsa. U osób z predyspozycją genetyczną dochodzi pod jego wpływem do uszkodzenia i zaniku kosmków błony śluzowej jelita cienkiego oraz innych jelitowych i/lub pozajelitowych objawów klinicznych, które są wynikiem upośledzonego wchłaniania. Poza czynnikami genetycznymi na rozwój celiakii duży wpływ mają czynniki środowiskowe, a wśród nich najczęściej wymienia się zwyczaje żywieniowe i wiek dziecka w czasie wprowadzenia glutenu do diety. Choroba trzewna jest dość często spotykanym defektem - ocenia się, że w Europie występuje z częstością ok. 1:300 żywo urodzonych dzieci. Od ukazania się pierwszych wzmianek (Hipokrates i Arateus - II wiek p.n.e.) o chorobie trzewnej upłynęło wiele stuleci, jednak dopiero ostatni wiek miał istotny wpływ na wiedzę o patogenezie celiakii. Pierwszy opis choroby podał Samuel Gee w 1888 roku (znany przez długie lata jako infantismus intestinalis) w publikacji On the coeliac affection, zwracając w nim uwagę jedynie na niekorzystny wpływ pszenicy w ostrym okresie klasycznej postaci choroby trzewnej. Dopiero w ubiegłym stuleciu Dick z Utrechtu (1950 rok) wskazał na szkodliwy wpływ mąki pszennej i żytniej w powstawaniu choroby. W 1952 roku Anderson oraz Dicke, a w 1953 roku Weijers i van de Kamer wykazali, że czynnikiem wywołującym chorobę trzewną jest białko roślinne - gluten znajdujący się w ziarnach zbóż europejskich (pszenica, żyto, jęczmień, owies). Ważnymi momentami w rozpoznawaniu choroby trzewnej były: opis (Pauley 1954 r.) zaniku struktury kosmków u pacjenta operowanego z powodu idiopatycznej biegunki tłuszczowej oraz skonstruowanie w 1956 roku przez Shiner sondy biopsyjnej, która umożliwiła przyżyciowe pobieranie wycinków błony śluzowej jelita cienkiego. Jednak dopiero w 1969 roku w Interlaken Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii Dziecięcej i Żywienia (ESPGAN) ustaliło kryteria diagnostyczne choroby trzewnej (1). W tym samym roku Shmerling opracował czterostopniową skalę oceny stanu błony śluzowej jelita cienkiego (2). Wg kryteriów z Interlaken celiakia to stała nietolerancja glutenu, w której: u osób spożywających gluten występują charakterystyczne objawy kliniczne oraz zanik kosmków jelitowych, tzw. zanik początkowy (initial atrophy) pod wpływem diety bezglutenowej następuje poprawa kliniczna oraz odnowa histologiczna (histological recovery) po ponownym wprowadzeniu glutenu do diety występuje nawrót histologiczny (histological relapse) i niekiedy kliniczny objawów choroby Na podstawie wyżej wymienionych kryteriów glutenozależną chorobę trzewną można było rozpoznać dopiero po wykonaniu trzech biopsji jelita cienkiego, a więc czasami ustalenie prawidłowego rozpoznania trwało kilka lat. W 1989 roku w Budapeszcie ESPGAN ustaliło nowe kryteria, które wyraźnie złagodziły wymogi diagnostyczne celiakii, a stało się to między innymi za sprawą wykrycia testów serologicznych: w 1962 r. Heiner wykrył przeciwciała przeciwgliadynowe, w 1971 r. Seah i wsp. wykorzystali przeciwciała przeciwretikulinowe w rozpoznawaniu celiakii, w 1983 r. - Chorzelski i wsp. wykryli najbardziej swoisty marker celiakii - przeciwciała skierowane przeciwko endomyzjum mięśni gładkich przewodu pokarmowego (EMA) (3,4,5). W kryteriach "budapeszteńskich" rozpoznanie choroby trzewnej opiera się na: wystąpieniu objawów klinicznych w związku z wprowadzeniem produktów zbożowych do diety stwierdzeniu obecności swoistych przeciwciał przeciwendomyzjalnych, przeciwretikulinowych, przeciwgliadynowych stwierdzeniu w błonie śluzowej dwunastnicy zmian morfologicznych typowych dla celiakii (zanik kosmków jelitowych z naciekiem limfocytarnym i przerostem krypt) obserwacji skuteczności zastosowanej diety bezglutenowej W tym miejscu należy zauważyć, że trwające od wielu lat poszukiwania autoantygenu rozpoznawanego przez EMA wykazały, że jest nim tkankowa transglutaminaza (Dietrich i wsp. 1997 r.) (za 6). Otworzyły się zatem nowe możliwości serologicznej diagnostyki celiakii, które wymagają jednak potwierdzenia czułości i swoistości tego testu na dużym materiale. Wymóg potwierdzenia rozpoznania glutenozależnej choroby trzewnej testem prowokacji glutenem nie jest obligatoryjny i obecnie wykorzystywany jest u dzieci, u których dietę bezglutenową wprowadzono przed wykonaniem badań podstawowych. Charakter objawów, dynamika procesu chorobowego oraz stopień uszkodzenia i zaniku kosmków błony śluzowej jelita cienkiego dały podstawę do wydzielenia trzech form choroby: klasyczna choroba trzewna niema, asymptomatyczna ukryta, późno ujawniająca się Klasyczna postać choroby trzewnej to obraz tzw. sylwetki celiakalnej, manifestująca się: 1-4 stolcami/dobę - bardzo obfitymi, tłuszczowymi, cuchnącymi utratą łaknienia postępującym niedożywieniem, prowadzącym niejednokrotnie do wyniszczenia powiększeniem obwodu brzucha (pseudoascites) zmianą osobowości - tzw. encefalopatia celiakalna kryzami celiakalnymi Objawom tym mogą towarzyszyć: niedokrwistość niedoborowa z niedoboru żelaza i/lub kwasu foliowego, oporna na doustne leczenie krzywica niedobiałczenie niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach przejściowa nietolerancja białek mleka krowiego nietolerancja dwucukrów Klasyczna postać choroby może występować jako pełnoobjawowa - tzw. celiakia kwitnąca, gdy przeważają zaburzenia z przewodu pokarmowego lub jako niepełnoobjawowa, w której dominują objawy spoza przewodu pokarmowego. Celiakię klasyczną możemy rozpoznać już w pierwszych latach życia dziecka, zazwyczaj po stosunkowo krótkim okresie spożywania glutenu. Tak było do niedawna w Polsce, z powodu zaleceń żywieniowych Instytutu Matki i Dziecka, według których gluten wprowadzany był do diety dziecka już w trzecim miesiącu życia, a więc pierwszych objawów choroby można było spodziewać się już pod koniec pierwszego i w drugim półroczu życia. Dopiero wnioskowana przez Sekcję Gastroenterologii Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego profilaktyka choroby trzewnej spowodowała zmianę zaleceń żywieniowych. W obecnych czasach gluten wprowadza się do diety w dziesiątym miesiącu życia. Możemy zatem spodziewać się, że objawy choroby trzewnej będą więc inne - łagodniejsze ze względu na większą dojrzałość przewodu pokarmowego, a także mniejszą dawką glutenu (czynnika szkodliwego) u starszego i większego dziecka. Skutkuje to częstszym występowaniem postaci atypowych - jeszcze ciągle mało nam lekarzom znanych. Rzadziej winniśmy zatem spotykać postać klasyczną choroby trzewnej, chyba, że nawyki karmienia niemowląt mąkami czy kaszami glutenowymi będą w niektórych rodzinach utrzymane. Zmienia się również wiek rozpoznania choroby trzewnej - częściej rozpoznajemy celiakię pomiędzy trzecim a piątym rokiem życia, a nawet, i to coraz częściej, w późniejszym wieku. Na początku lat 80. pojawiły się doniesienia sugerujące, że częstość występowania choroby trzewnej zmniejsza się (7,8). Wydaje się jednak, że jej atypowe postacie sprawiają na tyle duże trudności diagnostyczne, że często nie są w ogóle rozpoznawane i ten fakt z pewnością fałszować może wyniki badań epidemiologicznych. Na skutek tego narastającym problemem klinicznym dnia dzisiejszego pozostaje więc postać atypowa - tzw. niema celiakia. Ta postać choroby charakteryzuje się zanikiem części kosmkowej błony śluzowej jelita cienkiego i obecnością przeciwciał przeciwretikulinowych i przeciwendomyzjalnych przy braku objawów klinicznych zespołu złego wchłaniania. Wśród objawów sugerujących niemą postać celiakii wymienia się: bóle brzucha wzdęcia nieprawidłowe wypróżnienia niedobór wysokości ciała niedokrwistość niedoborową nie poddającą się typowemu leczeniu hipoplazję szkliwa zębowego aftowe zapalenie jamy ustnej ubytki emalii zębnej gorsze trawienie opóźnione dojrzewanie płciowe Pacjenci z tą postacią choroby mogą demonstrować objawy neurologiczne lub schorzenia psychiczne takie, jak: ataksja, polineuropatia obwodowa, otępienie z zanikiem mózgu, upośledzenie umysłowe, schizofrenia, a także padaczka ze zwapnieniem w centralnym układzie nerwowym. Dość częstymi objawami niemej postaci choroby trzewnej są zaburzenia mineralizacji kości, a także opryszczkowate zapalenie skóry (choroba Dühringa). Choroba trzewna asymptomatyczna często współistnieje z niedoborem IgA, zespołem Sjögrena, zespołem Turnera, zespołem Downa, cukrzycą insulinozależną, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, łysieniem plackowatym, chorobami reumatycznymi. Około 10% zdrowych krewnych I stopnia cierpi na niemą postać celiakii. Ze względu na mało specyficzny charakter objawów choroba trzewna jest u nich późno rozpoznawana. Przykładów dostarcza praca Szaflarskiej-Szczepanik i wsp., w której autorzy przedstawili różną manifestację kliniczną choroby trzewnej u rodzeństwa - pięciorga dzieci chorych na klasyczną postać celiakii (9). Różny bywa również obraz kliniczny celiakii u rodziców chorych na chorobę trzewną dzieci (10,11). Retrospektywna analiza obrazu klinicznego celiakii u dzieci hospitalizowanych w Klinice w latach 1999-2000 wykazała spadek wykrywalności choroby trzewnej spowodowany zmniejszeniem częstości występowania klasycznej postaci choroby trzewnej, a zwiększeniem częstości występowania trudnych do rozpoznania postaci atypowych. Liczba nowych przypadków postaci klasycznych w dwóch pięcioleciach, tj: w latach 1990-1994 i 1995-1999 obniżyła się prawie pięciokrotnie, a liczba osób, u których wykryto postać niemą wzrosła dwukrotnie (12). Z objawów klinicznych obserwowanych u naszych pacjentów najczęstszym (ponad 66% przypadków) były nieprawidłowe stolce, jednak tylko połowa z nich zgłaszała typowe dla celiakii luźne, tłuszczowe, cuchnące stolce, zaś w pozostałych przypadkach był to stolec prawidłowy o nieprzyjemnym zapachu, częściej oddawany stolec o prawidłowej konsystencji, u kilku pacjentów luźne stolce pojawiły się krótko przed postawieniem rozpoznania. Kolejnym co do częstości występowania objawem był mierny niedobór masy ciała (45,5%), bóle brzucha (27,3%), niskorosłość (21,2%), niedokrwistość niedoborowa (21,2%). Na podstawie tej analizy wnioskujemy, aby u dzieci i młodzieży z nieprawidłowymi stolcami, niedoborem masy i wysokości ciała, bólami brzucha i niedokrwistością niedoborową nie ustępującą po typowym leczeniu oraz u rodzeństwa dzieci chorych na celiakię rozważać wykonanie badań diagnostycznych w kierunku choroby trzewnej. W znaczącej liczbie pacjenci z niemą postacią choroby trzewnej dopiero po kilku miesiącach stosowania diety bezglutenowej zdają sobie sprawę, jak bardzo obniżony był ich komfort życia (11). Reasumując, zmienił się obraz kliniczny choroby trzewnej u dzieci w Polsce. Częściej obecnie obserwujemy i rozpoznajemy mało znane jeszcze lekarzom postacie atypowe. Musimy pamiętać, że celiakia może ujawnić się w każdym wieku, jednak cięższe postacie (klasyczna) wykazują wyraźny związek z wprowadzeniem dużych ilości glutenu w najmłodszym wieku. Znacznie łatwiejsza stała się diagnostyka, ale leczeniem z wyboru pozostaje nadal dieta bezglutenowa, która ściśle przestrzegana zapewnia prawidłowy rozwój i komfort życia chorych na celiakię. Piśmiennictwo: Meeurwisse G.W.: Diagnostic criteria in coeliac disease. Acta Paediatr. Scand. 1970, 59: 461-3. Betuel H., Gebuhrer L.: La maladie coeliaque. Path. Biol. 1986, 34: 731-4. Chorzelski T.P. i wsp.: IgA - anti endomysium antibody. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Br. J. Dermatol. 1984, 111: 395-402. Collin P. i wsp.: Follow - up of patients positive in reticulin and antigliadin antibody test with normal small - bowel biopsy findings. Scand. J. Gastroenterol. 1993, 28: 568-95. Haellstroem O.: Comparision of IgA - class reticulin and endomysium antibodies in coeliac and dermatitis herpetiformis. Gut 1989, 30: 1225-32. Szaflarska - Szczepanik A., Zielezińska L.: Transglutaminaza tkankowa - nowo odkryty autoantygen w celiakii. Gastroenterol. Pol. 2000, 2: 131-3. Nowowiejska B. i wsp.: Choroba trzewna w wieku dziecięco - młodzieżowym - aspekty epidemiologiczne i kliniczne. Terapia 1999, 6: 14- 21. Czerwionka-Szaflarska M. i wsp.: Zachorowalność na chorobę trzewną u dzieci woj. bydgoskiego w ostatnim dziesięcioleciu. Prz. Pediat. 1966, supl. 3: 45-50. Szaflarska-Szczepanik A. i wsp.: Różny obraz kliniczny u rodzeństw - obserwacje własne. Case Rep. Clin. Pract. Rev. 1999, 1: 13-5. Szaflarska-Szczepanik A., Miścicka-Śliwka D.: Genetyczne obciążenia celiakią u trojga członków rodziny. Med. Sci. Monit. 2000, 6: 1182-5. Szaflarska-Szczepanik A., Czerwionka-Szaflarska M.: Częstość występowania i obraz kliniczny celiakii u rodziców chorych na celiakię dzieci. Med. Sci. Monit. 2001, 5, w druku. Szaflarska-Szczepanik A. i wsp.: Zmieniający się obraz kliniczny choroby trzewnej u dzieci w materiale własnym. Med. Sci. Monit. - praca złożona w redakcji.

---