LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRZEPNIĘCIE 31.03.2011

Heparyna

• glukozoaminoglikan

• w organizmie produkowana przez komórki tuczne

• umożliwia komórkom tucznym magazynowanie histaminy i niektórych proteaz

• w czasie degranulacji uwalniana do krwi i szybko rozkładana przez makrofagi

• hamuje krzepnięcie krwi na skutek potęgowania działania antytrombiny III i hamowania aktywacji czynnika Xa i agregacji płytek krwi

• aktywna wyłącznie po podaniu pozajelitowym (dożylnie, podskórnie, drogą wziewną)

• rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki

• nie przechodzi przez łożysko i nie dostaje się do mleka

Poza działaniem antykoagulacyjnym:

• hamuje układ dopełniacza

• hamuje akcję antygen - przeciwciało

• zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej

• zwiększa stężenie wolnej tyroksyny w osoczu

• hamuje aktywator fibrynolizy

• opóźnia gojenie ran

• zmniejsza odporność typu komórkowego

• hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu

Zastosowanie:

• leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym, tętniczym i wewnątrzsercowym (zawał serca, powikłania zakrzepowo-zatorowe w chirurgii i położnictwie, zespół mocznicowo-hemolityczny)

• zabiegi operacyjne i diagnostyczne w chirurgii sercowo-naczyniowej

• przeszczepianie narządów

• krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi

• dializa otrzewna, sztuczna nerka

Heparyna niefrakcjonowana (Heparinum, Calciparine)

Heparyna małocząsteczkowa (Clexane, ampułkostrzykawki) - silniej działa p/zakrzepowo, większa biodostępność, dłuższy okres biologicznego półtrwania, mniej działań niepożądanych

Farmakokinetyka:

Absorpcja Heparin iv - minuty, sc - 1-2 h (podskórnie); małocząsteczkowa - efekt maksymalny 4 h po sc (podskórnie).

UWAGA! Nie wolno wstrzykiwać heparyn domięśniowo ze względu na powstawanie krwiaków!

Działania niepożądane:

• najczęściej mrowienia (stosujemy siarczan protaminy)

• objawy alergiczne (dreszcze, gorączka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny)

• małopłytkowość (3-5% pacjentów po upływie 5-10 dni od czasu zastosowania)

• rzadziej występują po stosowaniu heparyn małocząsteczkowych

Antagoniści witaminy K:

• hamują zależną od witaminy K syntezę w wątrobie czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X

• pochodne 4-hydroksykumaryny

Acenokumarol

Warfaryna

Etylodikumaryna

Zastosowanie:

• w zawale mięśnia sercowego

• w ostrej zakrzepicy żył głębokich

• w migotaniu przedsionków

• w leczeniu trombolitycznym

Leki defibrynujące

• zwiększają stężenie fibrynogenu w osoczu

• oczyszczone jady niektórych węży

• Ankrod z węża malajskiego (Arvin)

• Batroksobina z węża południowo-amerykańskiego (Reptilase)

Leki hamujące czynność płytek krwi

• aktywacje płytek krwi stwierdza się w wielu procesach chorobotwórczych:

miażdżyca

sztuczne zastawki serca

tętniaki

zapalenie naczyń

zespół nadmiernej lepkości krwi

• przykłady:

• hamowanie aktywności cyklooksygenazy w płytkach krwi (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen)

• hamujące agregację płytek krwi przez ADP (klopidogrel i tiklopidyna)

• anagrelid

• zastosowanie:

• w zapobieganiu udarom mózgu

• zapobieganie zawałom serca i nawrotom zawałów

• w celu udrożnienia drożności przeszczepów naczyniowych

Leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę:

Podstawowym enzymem proteolitycznym krwi wywołującym hydrolizę i upłynnienie skrzepu fibryny jest plazmina, która powstaje z nieczynnego prekursora - plazminogenu - w wyniku działania aktywatorów naturalnych, znajdujących się we krwi i w ścianie naczyń krwionośnych.

Zewnątrzpochodne aktywatory plazminogenu (leki powodujące upłynnienie zakrzepu w układzie naczyniowym, tzw. leki trombolityczne):

• streptokinaza (Streptase) - oczyszczona frakcja przesączu z hodowli paciorkowców β- hemolizujących grupy C; aktywna dopiero po połączeniu z plazminogenem; kompleks streptokinaza-pepsynogen może dyfundować do zakrzepu i przekształcać związany w nim plazminogen w plazminę; posiada właściwości antygenowe dla człowieka

• urokinaza (Ukidan) - enzym trypsynopodobny otrzymywany z hodowlanych komórek nerki człowieka; bezpośredni aktywator plazminogenu; nie ma właściwości antygenowych dla człowieka

• tkankowy aktywator plazminogenu t-PA - naturalny aktywator fibrynolizy, otrzymywany na drodze inżynierii genetycznej

• prourokinaza - prekursor urokinazy, otrzymywana na drodze inżynierii genetycznej

Zastosowanie:

• zakrzepica żylna w czasie trwania poniżej 36 godzin

• zator płucny

• zawał serca (do 12 godzin od czasu pierwszych objawów)

• ostre zakrzepy i zatory tętnic obwodowych

Leki stosowane w skazach krwotocznych

Podział skaz krwotocznych:

• wrodzone i nabyte

• proste (spowodowane niedoborem lub zaburzeniem jednego ze składników hemostazy)

• złożone (spowodowane zaburzeniem wielu składników)

Podstawowe cele leczenia skaz:

• zatrzymanie krwawienia

• utrzymanie prawidłowej hemostazy do czasu zagojenia się rany

Leki działające miejscowo, stosuje się w przypadku powierzchniowych krwawień ze skóry i błon śluzowych:

• adrenalina (epinefryna)

• środki ściągające (jodyna, woda utleniona, tanina)

• gąbki i błony fibrynowe nawilżone trombiną (enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w firynę)

Leki stosowane w skazach krwotocznych naczyniowych

• skazy krwotoczne naczyniowe mogą być spowodowane: wrodzonymi zaburzeniami budowy naczyń (np. choroba Rendu-Oslera-Webera), wzrostem kruchości i przepuszczalności naczyń w starczym wieku, w przebiegu chorób zakaźnych, gruźlicy, amyloidazy)

• kwas askorbinowy (witamina C) - jest niezbędny w procesie gojenia się ran i utrzymywania mechanicznej odporności naczyń krwionośnych włosowatych

• rutozyd (Rutinoscorbin: rutozyd + witamina C) - zmniejszenie kruchości i łamliwości oraz przepuszczalności naczyń włosowatych

• etamsylat (Cyclonamine) - powoduje zwiększenie adhezji płytek krwi i oporności ścian naczyń krwionośnych włosowatych oraz skrócenie czasu krwawienia; zastosowanie: plamica naczyniowa, nadmierne krwawienie miesiączkowe, dializa otrzewnowa, przed i po zabiegach chirurgicznych (np. usunięcie migdałków czy zęba)

Leki stosowane w małopłytkowościach:

• małopłytkowości centralne - wynikają z aplazji lub hipoplazji szpiku i zaburzeń dojrzewania płytek krwi

• małopłytkowości obwodowe - spowodowane zwiększonym niszczeniem lub zużyciem oraz zaburzoną dystrybucją płytek krwi

• małopłytkowość samoistna - wywołana a..przeciwciałami przeciwpłytkowymi?

Leczenie skaz krwotocznych małopłytkowych

• kortykoterapia (prednizon - hamuje wytwarzanie przeciwciał i hamuje aktywność makrofagów oraz fagocytozy płytek opłaszczonych przeciwciałami)

• immunosupresja: cyklofosfamid i azatropina

Leki stosowane w skazach krwotocznych wywołanych niedoborem osoczowych czynników krzepnięcia

• choroba von Willebranda - hemofilia A (brak czynnika VIII)

• hemofilia B (brak czynnika IX)

Wzrost aktywności czynnika VIII uzyskuje się po podaniu wazopresyny i jej syntetycznych analogów.

Witamina K - niezbędna do syntezy czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X

• naturalna witamina K1 (fitomenandion) - rośliny zielone i oleje roślinne; wchłanianie z przewodu pokarmowego jedynie w obecności soli kwasów żółciowych

• syntetyczna witamina K2 (menadion) - bakterie przewodu pokarmowego; do jej wchłaniania nie są potrzebne sole kwasów żółciowych

Przyczyny niedoboru witaminy K:

• niedostateczne przyjmowanie - wcześniaki, długotrwałe odżywianie pozajelitowe, długotrwałe stosowanie antybiotyków niszczących florę jelitową

• upośledzone wchłanianie - żółtaczki mechaniczne, zespoły upośledzonego wchłaniania jelitowego

• choroby wątroby

• stosowania antagonistów witaminy K (doustne antykoagulanty)

• nadmierne przyjmowanie witaminy A

Leki hamujące fibrynolizę

• proces fibrynolizy decyduje o rozpuszczeniu wytworzonego skrzepu składającego się głównie z fibryny

• fibrynoliza zachodzi pod wpływem uwalniania tkankowych aktywatorów plazminogenu, co powoduje przekształcanie go w plazminę

• nadmierna fibrynoliza prowadzi do skazy krwotocznej; jej przyczyną mogą być różne stany chorobowe - m.in. choroby wątroby

Kwas aminokapronowy

Inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu; główne jego działanie polega na ochronie wytworzonego skrzepu i jego stabilizacji.

Kwas traneksamowy

Działanie silnie antyfibrynolityczne; bezpośrednio hamuje aktywatory plazminogenu oraz pośrednio aktywatory tkankowe.

Aprotynina

Swoisty inhibitor proteaz serynowych: trypsyny, plazminy i chymotrypsyny; działa hamująco na wiele układów enzymatycznych

Przeciwwskazania:

• skazy krwotoczne

• wrzody żołądka i dwunastnicy

• choroby naczyń mózgu

• ciążą

• miesiączka

Leki nasilające fibrynolizę

• kwas nikotynowy i jego pochodne

• niektóre steroidy anabolizujące (np. etylostrenol)

• tolbutamid, chlorpropamid, fenformina

Leki stosowane w chorobach układu czerwonokrwinkowego

⇒ niedokrwistość z niedoboru żelaza (tzw. niedokrwistość niedobarwliwa mikrocytowa)

Przyczyny niedoboru żelaza:

• utrata krwi (np. z macicy, przewodu pokarmowego, nerek)

• nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego (np. stan po resekcji żołądka)

• zwiększone zapotrzebowanie na żelazo (ciąża, okres szybkiego wzrostu)

• niedostateczny dowóz żelaza (np. u wcześniaków, zaburzenia łaknienia)

Doustne preparaty żelaza:

• glukonian żelazawy (Ascofer)

• siarczan żelazawy (Sorbifer)

• chlorek żelazawy (Hemofer)

Stosujemy maksymalne dawki dobrze tolerowane przez chorego.

Wchłanianie żelaza jest lepsze na czczo lub pomiędzy posiłkami, natomiast lepsza tolerancja preparatów żelaza występuje po ich przyjęciu bezpośrednio po posiłku

Prowadzenie leczenia przez 3-6 miesięcy po wyrównaniu niedokrwistości - w celu uzupełnienia rezerw tkankowych żelaza.

Działania niepożądane: utrata łaknienia, bóle brzucha, zaparcia lub biegunka, rzadziej wymioty.

⇒ niedokrwistość megaloblastyczna (wynikająca z niedoboru witaminy B12)

Jest spowodowana zaburzeniem syntezy DNA w komórkach układu krwiotwórczego na skutek niedoboru witaminy B12.

Przyczyny niedoboru witaminy B12:

• spadek wchłaniania (dieta jarska, choroby jelit)

• zużywanie przez bakterie i pasożyty (zakażenie tasiemcami)

• przewlekłe choroby trzustki, wątroby i nerek

• zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, dzieci, choroby nowotworowe)

Leki:

• doustne preparaty witaminy B12 (3-10 mikrogramów) - bardzo słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego

• najczęściej podaje się witaminę B12 w dawce 100-1000 mikrogramów przez 10-14 dni i następnie raz w miesiącu do końca życia w postaci wstrzyknięć domięśniowych i podskórnych

⇒ niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem kwasu foliowego

Terapeutyczna dawka kwasu foliowego (Folik) to 10-45 mg/dobę

Przyczyny niedoboru kwasu foliowego:

• niedostateczny dowóz w pożywieniu (noworodki, alkoholicy, marskość wątroby)

• upośledzenie wchłaniania jelitowego

• zwiększone zapotrzebowanie (ciąża, zakażenia, nowotwory)

• zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego (stosowanie antagonistów kwasu foliowego - metotreksat, p/padaczkowe, chloramfenikol)

⇒ inne leki stosowane w niedokrwistościach niedoborowych:

• kwas askorbinowy

• pirydoksyna (witamina B6)

• ryboflawina (witamina B2)

• tokoferol (witamina E)

⇒ leki stosowane w niedokrwistości aplastycznej

Niedokrwistość aplastyczna jest toksycznym uszkodzeniem szpiku przez:

• czynniki fizyczne (np. promieniowanie jonizujące)

• czynniki chemiczne (benzen, niektóre leki jak cytostatyki, chloramfenikol)

• czynniki biologiczne (wirusy)

• czynniki immunologiczne (przeciwciała)

Leczenie zależy od przyczyny wywołującej niedokrwistości i ma na celu:

• zapobieganie śmierci z powodu znacznych niedoborów elementów komórkowych we krwi obwodowej (leczenie substytucyjne)

• przyspieszenie odnowy szpiku

• zachowanie czynności pozostałego szpiku

Leczenie niedokrwistości aplastycznej:

• przetaczanie masy czerwonokrwinkowej

• stosowanie koncentratów płytkowych

• stosowanie koncentratów granulocytowych

• testosteron i inne hormony androgenne (oksymetalon)

• glikokortykosteroidy (prednizon)

• przeszczep szpiku kostnego

Leki stosowane w chorobach układu białkokrwinkowego

Choroby układu obejmują:

• zaburzenia ilościowe - granulocytopenia, agranulocytoza

• zaburzenia jakościowe - upośledzenie ruchliwości, chemotaksji, fagocytozy granulocytów

• zespoły rozrostowe mieloproliferacyjne (białaczki szpikowe) i limfoproliferacyjne (chłoniaki złośliwe)

Granulocytopenia - przyczyny:

• głównie przyjmowanie niektórych leków (cytostatyki, NLPZ, sulfonamidy)

• zmniejszone wytwarzanie granulocytów w szpiku

• zwiększone zużycie granulocytów na obwodzie

• zakażenia

• choroby układu krwiotwórczego

Granulocytopenia - zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów we krwi obwodowej poniżej 1,6x10⁹/l

Agranulocytoza - cięższa postać granulocytopenii (poniżej 0,5x10⁹ granulocytów w litrze) z towarzyszącymi objawami septycznymi.

Leczenie:

• przerwanie stosowania leku (leków), który wywołał granulocytopenię

• chorzy powinni być izolowani od otoczenia i starannie pielęgnowani; każde zakażenie wymaga leczenia swoistymi antybiotykami

• węglan litu - zwiększa się proliferacja układu granulocytarnego szpiku

Leki wpływające na układ krwiotwórczy:

• czynniki pobudzające wytwarzanie krwinek czerwonych

• czynniki wzrostu granulocytów

• czynniki wzrostu granulocytów i makrofagów

Czynniki pobudzające wytwarzanie krwinek czerwonych:

• endogenny - eytropoetyna

• w lecznictwie - epoetyny otrzymane metodami inżynierii genetycznej

Erytropoetyna

• pobudza receptory na powierzchni komórek macierzystych i ukierunkowuje ich przemianę do erytrocytów

• przyspiesza procesy warunkujące syntezę hemoglobiny

• wzrost syntezy w warunkach zmniejszonego ciśnienia parcjalnego (wyskość powyżej 2000 m.n.p.m.)

Epoetyna

• normocytarna, normobarwliwa niedokrwistość u osób z ciężką niewydolnością nerek oraz dializowanych

• niedokrwistość spowodowana chemio- lub radioterapią

• u pacjentów z HIV leczonych zidowudyną

• po przeszczepach szpiku

Nie jest stosowana w niedokrwistościach spowodowanych wadliwym wytwarzaniem erytrocytów (niedokrwistość hemolityczna) czy niedokrwistościach spowodowanych wadliwą syntezę hemoglobiny (talasemia, ...?)

W czasie stosowania epoetyny należy zapewnić podaż odpowiedniej ilości żelaza.

Podawana jest dożylnie i podskórnie.

Działania niepożądane: nadciśnienie (poprzez wzrost oporów naczyniowych wynikający ze zwiększonej masy eytrocytarnej), halucynacje wzrokowe, wysypki skórne, bolesność w miejscu podania.

Czynniki pobudzające wzrost kolonii granulocytów (G-SCF)

• filgrastim

• pegfilgrastim

Stosowane w zapobieganiu oraz leczeniu neutropenii u pacjentów poddanych chemioterapii oraz po przeszczepieniu szpiku. Stosowane w leczeniu neutropenii samoistnej.

Wzrost ryzyka anemii UWAGA! Opisano przypadki zgonów z powodu pęknięcia śledziony.

1

---