TPL II - WYKŁAD 11

12.03.2009r.

Cmc - krytyczne stężenie micelarne

δ_cmc - wartość napięcia powierzchniowego w obszarze krytycznym

wyliczenia:

ΔG_m^o = 2,303 * R * T * log_CMC

termodynamiczny potencjał tworzenia miceli

rozwiązania równania powierzchni stanu:

f * Am = K * T gdzie f - ciśnienie powierzchniowe

Am = ^{K* T} / _f

f = δ_H2O(T) * δ_CMC^T

Am = ^{K* T} / δ_H2O(T) * δ_CMC^T

Δδ_m^o = -19kJ/mol

Am - powierzchnia przypadająca na 1 cząsteczkę zaadsorbowaną na granicy faz (wypiętrzanie lipofilowego równania miceli)

• Oznaczanie podstawowych wielkości lepkościowych, tj. [q] - granicznej liczby lepkościowej, umożliwia wyliczenie z równania; [q] = k_q * h_q^d - lepkościowej średniej masy molowej

• Powyższe założenie umożliwia wyliczenie:

• objętości efektywnej

• [q] = 0,025 ^Ω/_M.miceli

• średniego kwadratu odległości między końcami łańcucha [q] = 0,0059

• R^z_o/M.miceli

• M.miceli = ^Mg/_N.Avogadro

• hydrodynamiczny promień miceli - R_obs

• [q] = ^Mg/_M.mol = 10π * R_obs³ / 3

W układzie równowagowym należy wyliczyć indeksy solubilizacyjne:

Mg (solubilizowanej miceli) * Mg solubilizatu

Ns /Ch/ = 366,24

i wyliczenie:

bez pozornej rozpuszczalności Sm dla substancji solubilizowanej przez wodne roztwory solubilizatora -

tenzydy, promotory przejścia przezskórnego

Przechowywanie leków i ich trwałość

Definicje trwałości leku

• trwałość absolutna jest pojęciem nierealnym, ponieważ oznacza sytuację, w której lek przez nieograniczenie długi czas zachowuje swoje właściwości i cechy fizyczne, które ma bezpośrednio po wyprodukowaniu

• wartość lecznicza postaci leku niekoniecznie zmniejsza się w skutek występowania łatwo dostrzegalnych zmian wizualnych

• realnym pojęciem trwałości praktycznej, odnoszącym się do sytuacji, w której zachodzą nieuniknione zmiany w świetle współczesnych kryteriów oceny są jeszcze do przyjęcia

Zagadnienia trwałości w UE:

• Phr. Niemiecka:

• dopuszcza możliwość rozkładu

• dokładnie określa warunki przechowywania i sposób kontroli trwałości środka leczniczego

• Phr. Helsińsko - Szwajcarska VI - VIII

• środek leczniczy jest praktycznie trwały, jeżeli w warunkach przechowywania zasadnicze właściwości leku nie ulegną zmianie lub występują w nieznacznym stopniu

• USP XIX - XXIV

• termin „trwałość” oznacza czas mierzony od chwili wyprodukowania, w którym forma leku spełnia ustalone wymagania:

• tożsamość

• siły oddziaływania

• czystości

• podczas użytkowania zachowuje te same właściwości, jak w chwili wyprodukowania

• Pharm. Europea VI

• przez trwałość rozumie się stałą zawartość środka leczniczego i niezmienioną postać - formę leku

• w preparacie powinno być zawarte - po oznaczeniu 90% deklarowanej dawki

• ewentualne zmiany nie mogą wywierać wpływu na stosowanie leku zgodnie z jego przeznaczeniem, ani też wpływać na toksyczność i dostępność biologiczną

Lek

• produkt leczniczy, produkt farmaceutyczny, kosmetyk

• uważa się za trwały, jeżeli wymagania odnośnie trwałości zostaną spełnione przez 3 lata! pod warunkiem, że opakowanie będzie nieuszkodzone!!!

Okres trwałości leku:

• trwałość praktyczna

• farmakopealna

• to zwykle ten okres, w ciągu którego lek przechowywany jest w magazynie, hurtowni lub aptece i powinien być zdatny do użytku

• maksymalny stopień rozkładu - dopuszczalna granica 10% (t_0,1) obowiązuje, jeżeli produkty rozkładu są nietoksyczne i wcześniej nie nastąpiły zmiany fizyczne preparatu

Termin ważności

• jest to czas, w którym producent gwarantuje pełną wartość preparatu, zaznaczając to specjalnie na opakowaniu, czasem z adnotacją o warunkach przechowywania

• termin ważności = data ważności

Okres odpowiedzialności producenta

• zgodnie z ustawą, jest to czas, w którym producent ponosi odpowiedzialność za wytworzenie preparatu w sposób zgodny z normami rejestracyjnymi oraz za jego tożsamość i jakość

• okres ten w UE wynosi zasadniczo 3 lata

Termin przydatności

• jest to czas dłuższy od ustawowego 3-letniego okresu odpowiedzialności

• jeżeli właściwe laboratorium kontrolne lub Narodowy Instytut Leków po wykonaniu odpowiednich analiz stwierdza, ze dana seria wykazuje należytą jakość - mimo upływu okresu wymienionego w instrukcji, może być ona nadal wprowadzona do obrotu i stosowania w dodatkowym okresie przydatności podanym w instrukcji

• w przypadku niektórych substancji pomocniczych instrukcja wprowadza pojęcie „bezterminowy” np. wazelina biała, parafina płynna i inne

Rodzaje trwałości praktycznej:

• trwałość chemiczna

• trwałość fizyczna

• trwałość mikrobiologiczna

• trwałość biofarmaceutyczna

• trwałość toksykologiczna

Kryteria trwałości leku:

• trwałość chemiczna

• każdy czynny składnik zachowuje swoją chemiczną i deklarowaną moc w wyznaczonych granicach

• trwałość fizyczna

• początkowe właściwości fizyczne (wygląd, smak, jednolitość, szybkość rozpuszczania, rozproszenia) zostają zachowane

• trwałość mikrobiologiczna

• jałowość lub oporność na rozwój bakterii zostaje zachowana zgodnie z wymaganiami

• środki przeciwbakteryjne są obecne i utrzymują swoją skuteczność zgodnie z wyznaczonymi granicami

• trwałość biofarmaceutyczna

• działanie lecznicze pozostaje nie zmienione

• trwałość toksykologiczna

• nie następuje zwiększanie toksyczności, interakcji

Trwałość chemiczna zależy w dużym stopniu od warunków otoczenia, w jakich jest lek przechowywany:

• temperatura

• światło

• wilgoć

• gazy atmosferyczne

• obecność bakterii

Rozkład chemiczny jest wynikiem:

• hydrolizy

• utleniania

• redukcji

• fotolizy

• racemizacji

• dekarboksylacji

Reakcjom tym można zapobiegać przez:

• zręczną i oryginalną formulację postaci leku

• rozsądny wybór opakowania i zamknięcie

• kontrolę warunków przechowywania

Trwałość fizyczna

• powodem braku trwałości fizycznej mogą być:

• straty wskutek wchłaniania się składników

• parowanie i sublimacja

• zmiany wilgotności preparatu

• sorpcja wilgoci z powietrza

• rozdział faz w układach wielofazowych

• zmiana stanu rozproszenia

• sedymentacja

• flotacja

• ↑ kryształów

• zmiana konsystencji i lepkości

• tiksotropii

• reopeksja

• zmiany wielkości cząstek i struktury kryształów

• amorficzność struktury kryształów

• powstawanie osadów

• mieszanie nalewek

• zmiany zabarwienia

• drażetki

Trwałość mikrobiologiczna

• źródłem zakażenia leku mogą być:

• wyjściowe substancje lecznicze i pomocnicze

• opakowania

• aparatura stosowana w produkcji leku

• pył powietrza w pomieszczeniach służących do wytwarzania lub przechowywania leku

• pracownicy zatrudnieni w produkcji

• proces technologiczny sprzyjający rozmnażaniu drobnoustrojów

• np. granulacja na mokro

• długotrwałe suszenie granulatów w temp. 40^oC

Trwałość biofarmaceutyczna

• badanie czasu rozpadu tabletki lub kapsułki

• szybkość rozpuszczania się środka leczniczego

• czas całkowitej deformacji czopków

• pomiar wielkości cząsteczki w zawiesinach

• zmiana hydrofilowości struktury krystalograficznej

Trwałość toksykologiczna

• określenie mechanizmu rozkładu środków leczniczych i substancji pomocniczych

• straty wskutek wchłaniania się składników

- 52 -

---