Wykład 12 - Immunologia nowotworów
Do powstania komórek nowotworowych może dojść w wyniku oddziaływania na nasz organizm czynników rakotwórczych, które indukują powstanie różnych endogennych czynników pośrednich . to one uszkadzają DNA, prowadzą do mutacji i w konsekwencji do transformacji nowotworowej komórki.
Obronne mechanizmy immunologiczne wkraczają do akcji dopiero z chwilą powstania komórek nowotworowych, a więc na etapie późnym, kiedy zawiodły inne naturalne mechanizmy antykancerogenne.
Antygeny związane z nowotworem
Większość Ag nowotworowych powstających spontanicznie nie ma charakteru Ag swoistych i wystepuje, choćby w niewielkiej ilości także na komórkach prawidłowych, stąd uzywa się terminu „antygeny związane z nowotworem” - TAA - tumor associated antigens. Ag nowotworowe można podzielic na
Powszechnie występujące - obecne na kom nowotworowych i prawidłowych
Ag różnicowania - jak wyżej, z nich rozwija się nowotwór
Ag wspólne - ag nowotwór/jądro - są też na spermatocytach
Ag swoiste dla nowotworu tzw. TSA tumor specific antigens. Nowotwory człowiek w większości nie zawierają AG swoistych, ale są wyjątki np onkogen Ras.
Ag nowotworowe są rozpoznawane przez limfocyty T lub przez Ab, rzadziej przez oba równocześnie. Przeważają tu Ag prezentowane przez MHC I limfocytom CD8+, ale coraz częściej odkrywa się też takie prezentowane przez MHC II.
U podłoża powstawania większości nowotworów leżą mutacje i mogą one zachodzić już w powstałych kom nowotworowych. Stąd obserwuje się znaczną heterogenność Ag. Jeżeli wyprodukujemy Ab monoklonalne przeciw określonym Ag nowotworowym to nie będą one wiązały wszystkich kom w obrębie danego nowotworu.
W wielu wypadkach wykazano zmniejszoną ekspresję lub brak cząsteczek MHC I na kom nowotworowych, co korelowało ze złośliwością nowotworu, bo rozpoznanie Ag przez limfocyt T wymaga prezentacji Ag. Z drugiej strony brak MHC I uwrażliwia kom nowotworowe na cytotoksyczne działanie NK i Tc. Transfekcja genami MHC I przywraca zdolność zabijania kom przez Tc ale nie przez NK.
Mechanizmy efektorowe odpowiedzi immunologicznej przeciw komórkom nowotworowym
Aktywność kom NK
Cytotoksyczność Tc
Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T i makrofagi
Cytotoksyczność makrofagów i neutrofilów
Cytotoksyczność komórkowa zależna od Ab i od dopełniacza
Bardzo ważnym elementem kom odp przeciwnowotworowej są swoiste limfocyty Th, zdolne do rozpoznania TAA, wydzielają one cytokiny, które:
Wspomagają syntezę Ab
Aktywuja makrofagi (IFN-gamma) - makrofagi mogą zabijać lub hamowac proliferację komórek nowotworowych.
Aktywują NK (IL-2)
Wspomagają różnicowanie i aktywację Tc (IL-2)
Bezpośrednio zabijają kom nowotworowe oraz hamują ich proliferację (TNF, limfotoksyny)
Niektóre z cytokin stymulują reakcje fibroblastyczną wokół nowotworu, co może hamować jego rozwój. Realcje między nowotworem a naciekającymi go makrofagami nie musza być jednak antagonistyczne!
Mechanizmy immunologiczne ułatwiające rozwój nowotworu
Selekcja immunologiczna - wynik poddawania kom nowotworowych presji eżektorowych mechanizmów immunologicznych, które nie prowadzą do całkowitego zniszczenia nowotworu, przeżywają klony, których wrażliwość na cytotoksyczne mechanizmy efektorowe jest osłabiona
Immunomodulacja - okresowe zmniejszenie się antygenowości w wyniku zadziałania swoistych Ab antynowotworowych, które ogołacają kom na jakiś czas z Ag.
Ułatwienie immunologiczne - przyspieszony wzrost nowotworu, wśród czynników które inicjują proces są: wolne Ag, swoiste Ab i kompleksy Ag-Ab, opsonizacja kom, limfocyty T.
Swoiste Tc tracą zdolność zabijania kom nowotworowych, gdy w środowisku obecne są wolne Ab.
Ab nie aktywujące dopełniacza wiążąc się z Ag, przykrywają go i maskują.
Swoiste Ab użyte w niewielkich ilościach mogą stymulować proliferację kom docelowych (nowotworowych)
Kompleksy Ag-Ab mogą blokować reaktywność kom eżektorowych, opsonizują kom efektorowe i niszczą je poprzez kom żerne. Mogą też swoiście hamować odp humoralną. Interakcje limfocytów i kom nowotworowych mogą hamować wytwarzane przez kom nowotworowe cząsteczki adhezyjne jak ICAM-1
Ab antyidiotypowe mogą imitować Ag nowotworowe
Hamująco działają też limfocyty supresorowe/regulatorowe, monocyty, makrofagi
Immunosupresyjny wpływ mogą mieć również mediator uwalniane przez kom nowotworowe np. TGF-beta i IL-10.
Kom nowotworowe wydzielają czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, hamuja różnicowanie kom dendrytycznych. Syntezuja inhibitor proteaz serynowych, hamuja aktywność Tc. Mogą one też indukować apoptozę atakujących je limfocytów T, które w błonie maja białko Fas.
Immunoterapia nowotworów
Klasyczny podział immunoterapii:
Czynna - efekt leczniczy próbuje się uzyskać wzmagając reaktywność immunologiczną pacjenta. Pacjentowi podaje się komórki nowotworowe lub Ag (immunoterapia czyna swoista), bądź stosuje preparaty immunostymulujące w tym cytokiny (czynna nieswoista)
Bierna - opiera się na podawaniu przeciwciał (swoiste, monoklonalne)
Adoptywna - za efekt odpowiedzialne są podawane dożylnie lub miejscowo kom układu odpornościowego
Inny podział immunoterapii:
Metody swoiste
terapia „szczepionkami”, podawanie zmodyfikowanych kom nowotworowych lub ich Ag
Najnowszy trend w immunoterapii stanowią szczepionki nowej generacji, powstałe z zastosowaniem metod inżynierii genetycznej. Poprzez wprowadzenie genów do komórek organizmów wyższych próbuje się uzyskać takie formy Ag bądź zmodyfikowanych kom nowotworowych, które w maksymalny sposób stymulowałyby układ odpornościowy. Najbardziej obiecujące strategie to:
wprowadzenie do kom nowotworowych genów dla cytokin (IL-2, Il-4,
Il-7, TNF, IFN-gamma)
wprowadzenie genów dla cząsteczko CD80
genów dla Ag nowotworowych do wirusów krowianki np. genu CEA), do adenowirusów lub bakterii np. L.monocytogenes.
immunoterapia bierna Ab - wiąże się z koniecznością produkcji unikatowych przeciwciał antyidiotypowych dla pacjenta, Ab monoklinalne modyfikuje się łącząc je z czynnikami toksycznymi lub indukującymi mechanizmy cytotoksyczne czy stosuje Ab o podwójnej swoistości
terapia adoptywna limfocytami (np. TIL - tumor-infiltrating lymphocytes)
Metody nieswoiste
podawanie preparatów immunostymulujących (bakteryjnych - np. BCG, syntetycznych - np. lewamizolu i innych
terapia cytokininami a przede wszystkim IFN alfa i Il-2.
terapia adoptywna komórkami (np. LAK, monocytami)