MIKROBIOLOGIA - wykład 09.04.2010
Antybiotyki aminoglikozydowe - wiadomości ogólne
Pierwszy stosowany lek z tej grupy - streptomycyna (1944r.)
Metabolity grzybów :
Streptomyces (końcówka „-mycyna” : streptomycyna, neomycyna, kanamycyna, tobramycyna)
Micromonospora (końcówka „-micyna” : gentiamicyna, sisomicyna)
syntetyzowane na drodze chemicznej (netilmicyna - pochodna sisomicyny, amikacyna - pochodna kanamycyny)
Duże hydrofilne cząsteczki - dobra rozpuszczalność w wodzie
W budowie chemicznej antybiotyków aminoglikozydowych wyróżnia się 2 lub 3 łańcuchy aminocukrowe połączone wiązaniem glikozydowym z cząsteczką heksozy
W Polsce wyróżniamy 9 zarejestrowanych antybiotyków aminoglikozydowych z czego stosowanych jest 5 lub 6
gentiamicyna
sisomycyna
dibekacyna
streptomycyna
spektinomicyna
neomycyna
Mechanizm działania
Działanie bakteriobójcze głównie wobec bakterii Gram-ujemnych
Działanie kilkuetapowe :
Bierne wiązanie z receptorami dla Ca2+ i Mg2+ w LPS błony zewnętrznej
Uszkodzenie błony poprzez wypieranie tych jonów
Powstawanie kanałów ułatwiających wnikanie antybiotyku do komórki i uciekanie elektrolitów i składników odżywczych z jej wnętrza
Transport czynny przez błonę cytoplazmatyczną (energia z łańcucha oddechowego i hydrolizy ATP)
Wiązanie z podjednostką 30S rybosomu → zaburzenia syntezy białka na poziomie translacji (błędny odczyt kodu genetycznego → zaburzenia sekwencji aminokwasów lub zakończenie translacji)
Efekt działania zależy od stężenia antybiotyków w środowisku
Skuteczność działania determinowana jest przez maksymalne stężenie uzyskiwane w otoczeniu
Duża aktywność mechanizmu czynnego transportu (komórka szybko zostaje wysycona antybiotykiem)
In vitro efekt postantybiotykowy długotrwały, in vivo ulega wydłużeniu
U bakterii Gram-ujemnych nawet 7-8 godzin po krótkotrwałym kontakcie z antybiotykiem
Efekt kumulacji aminoglikozydu wewnątrz komórki
Zalecane podawanie 1x na dobę
Zakres aktywności aminoglikozydów
Bakterie Gram-ujemne (leczenie ciężkich zakażeń, w leczeniu zamkniętym, zwykle w skojarzeniu z chinolonami)
Ziarenkowce Gram-dodatnie (działanie bakteriostatyczne, a w połączeniu z β-laktamami lub glikopeptydami - bakteriobójcze [efekt synergistyczny])
Mycobacterium spp. - nie stosować w monoterapii
Yersinia pestis
Enterococcus spp. - wysokie stężenia w terapii skojarzeniowej z β-laktamami (tylko z penicyliną naturalną i aminopenicylinami lub glikopeptydami)
BRAK AKTYWNOŚCI WOBEC :
Stenotrophomonas maltophilia
Burkholderia cepacia
Bacteroides spp., Clostridium spp.
Mycoplasma spp.
Riteksji
Oporność na aminoglikozydy
Głównie enzymatyczna - wytwarzanie aminoglikozydaz (poznano <50) o charakterze
N-acetylotransferaz (AAC), O-nukleotydylotransferaz (ANT) lub O-fosfotransferaz (APH)
Zwykle kodowane plazmidowo
Wytwarzanie konstytutywne
Zmiana struktury cząsteczki - utrata lub obniżenie powinowactwa do receptora
Rybosomalna -mutacja jednostopniowa w podjednostce 30S rybosomu (często Mycobacterium tuberculosis)
Transportowa -inaktywacja lub obniżenie mechanizmów czynnego transportu (beztlenowce)
Farmakokinetyka
Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego w ilości koniecznej do uzyskania stężeń terapeutycznych
Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie całkowite i szybkie
Duże stężenia uzyskuje się w moczu, płynie tkankowym, jamach surowiczych, stawowych
Stężenia niskie : wydzielina drzewa oskrzelowego, gruczołu krokowego, ślina, żółć, PMR (płyn mózgowo-rdzeniowy) - bariery lipidowe
Eliminacja z moczem w 99%
Przechodzą przez łożysko -uszkodzenie komórek receptorowych VIII nerwu błędnego u płodu
Działania niepożądane
Ototoksyczność :
Uszkodzenie komórek receptorowych VIII nerwu błędnego
Uszkodzenie ślimaka (najczęściej neomycyną, kanamycyną, amikacyną) - głuchota (często nieodwracalna)
Uszkodzenie błędnika (streptomycyna, gentiamicyna) -zaburzenia równowagi
Nefrotoksyczność :
Czynniki ryzyka : choroby nerek, zasadowy odczyn moczu, leczenie >10 dni, niski klirens kreatyniny, hipoproteinemia, niedożywienie, hiperkalcemia, podeszły wiek, choroby wątroby, zapalenie płuc
Gentiamicyna > tobramycyna, amikacyna > netilmicyna
Zmiany zwykle odwracalne
Makrolidy - wiadomości ogólne
Szerokie spektrum działania
Zawierają makrocykliczny 14,15 lub 16-węglowy pierścień laktonowy połączony wiązaniem glikozydowym z cząsteczką cukru (kladinozy) i aminocukru (dezozaminy)
14-członowe : erytromycyna, roksytromycyna, klatromycyna, oleanomycyna, ditromycyna, Davercin (cykliczny węglan erytromycyny)
15-członowe : azytromycyna (azalid)
16-członowe : josamycyna, spiromycyna
Mechanizm działania
Działanie bakteriostatyczne
Poprzez hamowanie syntezy białek przez wiązanie się z podjednostką 50S (23S rRNA) rybosomu → zaburzenia translokacji, transpeptydacji i elongacji łańcucha peptydowego
Poszczególne makrolidy konkurują o wiązanie z receptorem
Konkurencja z antybiotykami o tym samym mechanizmie działania
Mechanizm oporności
Naturalna (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) -utrudniona penetracja błony zewnętrznej
Narastanie oporności związane z częstością stosowania
Receptorowa - MLS, MLSβ
Krzyżowa oporność na makrolidy, linkozamidy, streptograminy typu B
Zmiana struktury receptora - enzym : metylaza
Geny typu erm (erythromycin resistance methylase)
Ekspresja konstytutywna lub indukowana
Efflux pomp :
Gen mrsA - Staphylococcus aureus i epidermalis
Gen mefA, mefE - Streptococcus pneumoniae, pyogenes i gr. C
Enzymatyczna - esteraza makrolidów (głównie 14 i 15-członowe)
Zakres aktywności
Bakterie Gram-dodatnie : Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Corynebacterium spp., Actinomyces spp., Mycobacterium spp. [prątki nietypowe]
Bakterie Gram-ujemne : Moraxella spp., Bordetella spp., Haemophilus spp. (azytromycyna, klarytromycyna), Campylobacter spp., Helicobacter pylori
Bakterie beztlenowe : Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostriudium spp.
Patogeny wewnątrzkomórkowe : Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum
Pierwotniaki : Toxoplasma gondii
Farmakokinetyka
Wysokie wewnątrzkomórkowe stężenia (tkankowe), niskie w surowicy
Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego - najlepiej klatromycyna
Wysokie stężenia w płynie pęcherzyków płucnych (makrofagi pęcherzyków) i wydzielinie oskrzelowej, niskie w płynie mózgowo-rdzeniowym
Metabolizm w wątrobie do nieczynnych metabolitów - eliminacja z żółcią
Działania niepożądane
Ogólnie uważane za bezpieczne
Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży
Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego
Hepatotoksyczność,cholestaza -głównie po podaniu erytromycyny
Ototoksyczność -u osób z niewyolnością nerek,obustronna odwracalna utrata słuchu
Wskazania do stosowania
Zapalenia górnych i dolnych dróg oddechowych (etiologia atypowa,nadwrażliwość na β-laktamy)
Krztusiec,błonica
Zakażenia skóry i tkanek miękkich
ZUM (zakażenie układu moczowego) o etiologii atypowej
Rzeżączka,kiła - nadwrażliwość na penicylinę
Terapia skojarzeniowa w chorobie wrzodowej żołądka (H. pylori)
Nierzeżączkowe zapalenia cewki moczowej (Chlamydia) - stosuje się zwłaszcza azytromycynę
Toksoplazmoza u ciężarnych - stosuje się spiramycynę [!!!]
Ketolidy - wiadomości ogólne
Pochodne makrolidów posiadające grupę ketonową zamiast kladinozy
Wysoka aktywność przeciwbakteryjna w porównaniu z makrolidami (spektrum podobne)
Aktywność wobec szczepów z nabytą odpornością na makrolidy
Mechanizm działania - jak dla makrolidów,ale 6-10-krotnie silniejsze wiązanie z receptorem
Nie indukują oporności MLS
Telitromycyna - jedyny preparat (z gr. Ketolidów) stosowany w Polsce,ale bardzo rzadko,nigdy poza szpitalem
Linkozamidy - wiadomości ogólne
Naturalny linkozamid - linkomycyna (metabolit Streptomyces lincolensis):
Mała cząsteczka,wąski zakres działania
Obecnie nie jest stosowana z powodu wielu działań niepożądanych
Półsyntetyczny - klindamycyna
Mechanizm działania -hamowanie biosyntezy białka przez wiązanie z podjednostką 50S rybosomu
Oporność :
MLSβ
Inaktywacja przez enzym -nukleotydylotransferazę
Oporność naturalna (Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacter spp.) -utrudniona penetracja błony zewnętrznej
Klindamycyna - zakres aktywności
Streptococcus (z wyjątkiem Enterococcus)
Staphylococcus
Bakterie beztlenowe :
Ziarenkowce (szczególnie wysoka aktywność)
Pałeczki Gram-ujemne (Bacteroides, Fusobacterium)
Laseczki (Clostridium)
Pierwotniaki (Toxoplasma gondii)
Farmakokinetyka klindomycyny
Wchłania się z przewodu pokarmowego w ok 90%
Dobra penetracja do tkanek (szczególnie kostnej)
Nie penetrują do OUN I PMR
Metabolizm przez nerki
Działania niepożądane
Zaburzenia flory jelitowej :
U 20% osób - Clostridium difficile
Biegunki poantybiotykowe
Rzekomobłoniaste zapalenie jelit
Rzadko :
Wysypki
Wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy
Podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia
Tetracykliny -wiadomości ogólne
Związki amfoteryczne naturalne I półsyntetyczne,zbudowane z 4 pierścieni karbocyklicznych
Podział :
Naturalne : chlorotetracyklina,oksytetracyklina,tetracyklina
Półsyntetyczne : metacyklina,doksycyklina,minocyklina (niedostępna w Polsce)
Związki o krótkim okresie działania : chlorotetracyklina I oksytetracyklina
Mechanizm działania
Działanie bakteriostatyczne
Wiązanie z podjednostką 30S rybosomu → rozbicie połączenia kodon-antykodon tRNA a mRNA
Hamowanie elongacji (przyłączania kolejnego aminokwasu do cząsteczki białka)
Oporność na tetracykliny
Pierwsza grupa antybiotyków o szerokim spektrum -nadużywanie doprowadziło do selekcji szczepów opornych (lata 70. I 80. XXw -70% szczepów opornych)
Głównie transportowa
Efflux pomp (system czynnego transportu)
Bakterie Gram-ujemne -ograniczenie transportu przez kanału porynowe w błonie zewnętrznej
Receptorowa -białka chroniące rybosom przed przyłączeniem antybiotyku
Rzadko enzymatyczna
Oporność szerzy się przez geny
Zakres aktywności
Bakterie Gram-dodatnie :
Ziarenkowce -Staphylococcus spp., Streptococcus spp.,
(wyjątkowo oporne są paciorkowce z grupy B), Enterococcus spp.
Laseczki -Bacillus spp., Clostridium perfringens
Pałeczki -Listeria spp.
Bakterie Gram-ujemne :
Enterobacteriaceae
Helicobacter pylori
Campylobacter spp.
Haemophilus spp.
Moraxella spp.
Ricketsia,Coxiella
Bakterie atypowe : Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureoplasma spp.
Pierwotniaki
Z wyboru przy zakażeniach Borrelia
Alternatywnie w zakażeniach Treponema i Leptospira
Działania niepożądane
Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego :
Nudności,wymioty,biegunki,bóle brzucha
Dysbakteriozy - Clostriudium difficile
Nadkażenia bakteryjne lub drożdżakowate w jamie ustnej,przełyku,odbycie,sromie
Hepatotoksyczność (przy ciąży i chorobach nerek) - obecnie rzadko,ale wysoka śmiertelność
Uszkodzenia zawiązków zębów,hipoplazja,zatrzymanie wzrostu,trwałe przebarwienia
Powinowactwo do tkanek uwapnionych -chelatowanie jonów wapnia
Czasem występuje zahamowanie wzrostu niemowląt
Nie można stosować u ciężarnych i dzieci do lat 12
Nadwrażliwość na światło
Leukopenia (obniżenie liczby leukocytów we krwi obwodowej)
Reakcje alergiczne
Farmakokinetyka
Dobre wchłanianie sz przewodu pokarmowego
Dobra penetracja do narządów i tkanek (obecność w plwocinie,płynie otrzewnowym,opłucnowym,stawowym i w zatokach)
Dobra penetracja do PMR nawet po podaniu doustnym
Znaczenie w leczeniu boreliozy
Doksycyklina - 10-25% stęż. w surowicy
Wydzielane z żółcią do jelit,gdzie ulegają reabsorpcji
Wydalane z moczem z wyjątkiem doksycykliny (90% z kałem)
Przechodzą przez barierę łożyskową
Nie można podawać tetracyklin osobom z niewydolnością nerek - nie są usuwane podczas dializy otrzewnowej
Tigecyklina
Nowy półsyntetyczny antybiotyk,pierwszy z grupy glicylocyklin
Zarejestrowana w UE do leczenia ciężkich zakażeń w obrębie jamy brzusznej oraz skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej
Wysoka aktywność wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych,tlenowych i beztlenowych, „typowych” i „atypowych”, najczęstszych czynników etiologicznych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych z różnorodnymi mechanizmami oporności,np. MRSA i MRCNS, VRE,wielooporne pneumokoki,pałeczki wytwarzające β-laktamy typu ESBL
Brak aktywności wobec Pseudomonas aeruginosa
Zmienna aktywność wobec Acinetobacter baumannii
Chinolony -wiadomości ogólne
Chemioterapeutyki
W 1960r. zsyntetyzowano kwas nalidyksowy (tzw. stary chinolon)
Fluorochinolony - chinolony z podstawionym atomem fluoru przy 6. Węglu
Pierwszy - norfloksacyna
Obecnie wprowadza się nowe podstawniki,co owocuje poszerzeniem spektrum i poprawą farmakokinetyki leków
Podział na generacje - * oznaczone są te stosowane w Polsce
I generacja :
kwas nalidyksowy
kwas oksolinowy
cinoksacyna
kwas pipemidowy*
II generacja :
ciprofloksacyna*
lewofloksacyna*
norfloksacyna*
ofloksacyna*
pefloksacyna*
enoksacyna
fleroksacyna
lomefloksacyna
temafloksacyna
III generacja :
sparfloksacyna*
gatifloksacyna
grepafloksacyna
tosufloksacyna
pazufloksacyna
IV generacja :
moksyfloksacyna*
klinafloksacyna
trowafloksacyna
Mechanizm działania
Działanie bakteriobójcze,zależne od stężenia leku w środowisku i czasu działania
Punkty uchwytu -enzymy regulujące przestrzenne ukształtowanie DNA:
Gyraza DNA -wprowadzanie ujemnego superhelikalnego skrętu
Topoizomeraza IV -rozdzielenie chromosomów →przej ście do komórki potomnej
Zahamowanie biosyntezy DNA →szybka śmierć komórki
Nowe fluorochinolony -powinowactwo do enzymów,jednocześnie utrudnione narastanie oporności
Oporność na chinolony
Receptorowa :
Zmiana budowy enzymu bakteryjnego → zmniejszenie lub utrata powinowactwa
Gyraza DNA - spontaniczne mutacje w genach gyr (znane >70 mutacji punktowych)
Topoizomeraza - mutacje wielostopniowe
Efflux pomp :
Mechanizm nieswoisty
Uruchamiany przez związki lipofilne
Pseudomonas aeruginosa izolowany z gleby zanieczyszczonej ropą naftową (usuwanie węglowodanów za pomocą pompy) - w 100% oporny na fluorochinolony
Zakres aktywności
I generacja (wąski)
Tylko pałeczki Gram-ujemne
Tylko zakażenia układu moczowego (słaba penetracja do tkanek)
II generacja (szeroki)
Tlenowe pałeczki Gram-ujemne
Neisseria meningitidis i gonorrhoeae, Moraxella spp., Haemophilus spp.
Bakterie atypowe (Mycoplasma,Chlamydia,Legionella)
Prątki
Pseudomonas spp.
IV generacja (szeroki)
Tak jak w II generacji + ziarenkowce Gram-dodatnie w tym SPPR,MRSA,MRCNS
Bakterie beztlenowe
Farmakokinetyka
Dobre przenikanie przez bariery biologiczne
Stężenia w tkankach mogą przewyższać stężenia w surowicy
Wydzielina oskrzelowa,mięśnie,macica - 50-150%
Żołądek,płuco,nerka,stawy >150%
PMR,tkanka tłuszczowa,gałka oczna <50%
Działanie wewnątrzkomórkowe (makrofaki,neutrofile)
Wysokie stężenie w moczu
Przenikają przez łożysko i gromadzą się w wodach płodowych
Wykazują efekt postantybiotykowy
Metabolizowane w wątrobie w różnym stopniu
Niektóre (OFX,LEV) wydalane głównie z moczem
Podaje się je osobom po 15. roku życia
Działania niepożądane
Występują rzadko,ale bywają poważne -przyczyna wycofania wielu leków
Dotyczą głównie przewodu pokarmowego
OUN:
Ból i zawroty głowy,zaburzenia snu i świadomości
Skóra:
Wysypki,świąd,nadwrażliwość na światło,pęcherze krwotoczne
Inne:
Układ mięśniowo-szkieletowy
Układ krążenia
Oksazolidynony -wiadomości ogólne
Nowa klasa chemioterapeutyków
Działanie bakteriostatyczne:
Miejscem działania są obie podjednostki rybosomalnego DNA (inny puknt uchwytu niż przy dotychczas znanych antybiotykach)
Blokowanie pierwszego etapu syntezy białka w komórce (etapu translokacji tRNA)
Przedstawiciele -linezolid
Biodostępność po podaniu doustnym - prawie 100%
Wysoka cena
Dostępny do podawania doustnego i parenteralnego (pozajelitowego)
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego,układu krwionośnego, wysypki,zawroty głowy,etc.
Zakres aktywności
Tlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie
Clostridium
Prevotella
Peptostreptococcus
Mycobacterium tuberculosis
Wskazania do stosowania : zakażenia o etiologii E.faecium opornych na wankomycynę (między innymi)
Glikopeptydy -wiadomości ogólne
Związki wielkocząsteczkowe zawierające w cząsteczce cukry i aminokwasy
Przedstawiciele :
Naturalne - wankomycyna,teikoplanina,daptomycyna (cykliczny lipopeptyd, preparat-Cubicin)
Półsyntetyczne w fazie badań
Działanie bakteriobójcze tylko wobec bakterii Gram-dodatnich
Streptococcus,Enterococcus,Corynebacterium,Clostridium difficile,ziarenkowce i pałeczki beztlenowe,Staphylococcus
Wiązanie z D-alanylo-D-alaniną i hamowanie II etapu syntezy peptydoglikanu
Oporność na działanie glikopeptydów
Naturalna u Gram-ujemnych - rozmiary cząstek (chyba za duże są czy cośtam)
U gronkowców GISA,VISA -inkrustacja ściany komórkowej
Farmakokinetyka
Antybiotyki hydrofilowe o dużej cząsteczce -nierozpuszczalne przez warstwę lipidową bakterii Gram-ujemnych
Nie wchłaniają się po doustnym podaniu
Łatwo i dobrze penetrują do płynów (wysiękowych,opłucnowych,stawowych)
Źle penetrują do PMR
Działania niepożądane
Ototoksyczność,nefrotoksyczność (nasilona przy stosowaniu z aminoglikozydami)
Terapia wymaga monitorowania stężenia leku w surowicy
Nitrofurany -wiadomości ogólne
Przedstawiciele : nitrofurantoina,furazydyna,furagin,furazolidon,nitrofuroksazyd
Heterocykliczne związki syntetyczne,pochodne nitrofuranu
Spektrum działania :
Ziarenkowce Gram-dodatnie : Staphylococcus,Streptococcus,Enterococcus
Pałeczki Gram-ujemne : Enterobacteriaceae, Campylobacter, Helicobacter
Farmakokinetyka
Wchłaniają się całkowicie i przenikają do wszystkich tkanek (w tym przez łożysko i do mleka matki)
Wydalane przez układ moczowy i częściowo z żółcią - zastosowanie głównie w leczeniu i profilaktyce ZUM (zakażeń układu moczowego)
Reakcje niepożądane :
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Reakcje skórne alergiczne
Zaburzenia czynności wątroby
Nie można stosować u kobiet w ciąży,noworodków,osób z niewydolnością nerek (kumulacja w surowicy do stężeń toksycznych) [!!!]
Nie kojarzyć z β-laktamami,kotrimoxazolem i chinolonami