Toksykologia- wykład 3

Mechanizmy działania toksycznego

Substancje chemiczne- substancje określone i zdefiniowane (budowa, właściwości, znana lub potencjalnie znana toksykokinetyka, toksykodynamika)

Fitotoksyny- substancje czynne zawarte w roślinach nie zawsze chemicznie zdefiniowane

Zootoksyny- złozone wydzieliny lub wydaliny zwierzęce nie zawsze chemicznie zdefiniowane.

Postacie substancji chemicznych:

• Substancja stała

• Ciecz

• Gaz

• Para, aerozol, dym

Substancja stała:

• Może powodować uszkodzenia mechaniczne

• Może powodować alergię kontaktową

• Obróbka ciał stałych- tworzenie pyłów i dymów

Ciecz:

• Może powodowac uszkodzenia mechaniczne

• Może rozpuszczać inne substancje chemiczne

• Ulega przekształceniom w pary i aerozole

Gaz:

• Może powodowac uszkodzenia mechaniczne

• Są łatwo absorbowane przez dużą powierzchnię pęcherzyków płucnych

• Ominięcie wątroby

Pary:

• Są formą gazową substancji, która normalnie występuje w postaci cieczy lub ciała stałego

• W danej temperaturze i ciśnieniu para nasycona jest w równowadze fazowej z cieczą z której powstała

• Parowanie wzrasta wraz ze wzrostem temperatury i spadkiem ciśnienia- czyli parują łatwo o wysokiej prężności par i o niskiej temperaturze wrzenia

Aerozole(pyły i dymy):

• Zawiesiny cząstek stałych (pyły) lub kropelek cieczy (dymy) w powietrzu tworzone na drodze mechanicznej lub spieniania

• Dymy powstają wtedy, gdy w gazach lub parach dochodzi do kondensacji substancji w cząstki stałe (średnica poniżej 1um)

• Wchłanianie do krwioobiegu aerozoli z dróg oddechowych zależy od ich rozpuszczalności w wodzie oraz od miejsca, mogą odkładać się w płucach

Toksyczność jest to zdolność substancji chemicznej do wywołania uszkodzeń w organizmie, które prowadzą do zaburzeń w jego funkcjonowaniu, objawiających się w postaci zatrucia.

Zatrucie może wywołać:

• Substancja pochodzenia endogennego

• Substancja pochodzenia egzogennego, czyli ksenobiotyk

W praktyce podział nie ma większego znaczenia. Istotne jest stężenie i czas przebywania substancji toksycznej w organizmie.

Mechanizmy działania toksycznego

• Żrące (uszkodzenie skóry lub błon śluzowych)

• Drażniące (zapalenie skóry itd)

• Uczulające (wywołują reakcje nadwrażliwości)

• Duszące (działają fizycznie lub chemicznie)

• Narkotyczne (powodują zaburzenia OUN)

• O działaniu układowym:

• Neurotoksyczne

• Hepatotoksyczne

• Nefrotoksyczne

• Hematotoksyczne

• Embriotoksyczne (okres zarodkowy)

• Fetotoksyczne (okres płodowy)

• Teratogenne (indukują niedziedziczne szkodliwe zmiany płodu)

• Mutagenne, genotoksyczne i kancerogenne.

Zatrucie to proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia endo-lub egzogennego

Zatrucie ostre- to proces chorobowy wywołany przez truciznę wchłoniętą do organizmu w dawce jednorazowej, charakteryzujący się na ogół dużą dynamiką objawów klinicznych.

W rozumieniu ustawy substancjami niebezpiecznymi i preparatami niebezpiecznymi są substancje i preparaty zaklasyfikowane co najmniej do jednej z poniższych kategorii (art.2pkt.2): ustawa z dnia 11stycznia2001r. o substancjach i preparatach chemicznych.

Substancje i preparaty: o właściwościach wybuchowych, o właściwościach utleniających, skrajnie łatwo palne, wysoce łatwo palne, łatwo palne, bardzo toksyczne, toksyczne, szkodliwe, żrące, drażniące, uczulające, rakotwórcze, mutagenne, działające szkodliwie na rozrodczość, niebezpieczne dla środowiska.

Europejskie prawodawstwo regulujące obrót substancjami chemicznymi REACH

Registration-rejestracja

Evaluation- ocena, badania

Autorisation of Chemicals- autoryzacja, dopuszczenie substancji chemicznej do obrotu

Zawiera m. In:

• Ujednolicony system rejestracji substancji (>1t/rok)

• Ocena (substancje>100t/rok)

• Ograniczenia (specyficzne zastosowania)

• Wykaz klasyfikacji i oznakowania

• Karty charakterystyki substancji

Wyróżnia się aspekty toksyczności:

• Wnikniecie, wchłonięcie i dystrybucja substancji toksycznej

• Interakcje na poziomie komórkowym z różnymi molekułami

• Osiągniecie stężenia przekraczające możliwości kompensacyjne komórki, narządu i organizmu i upośledzenie funkcji komórki oraz w następstwie jej rozpad, zniszczenie narządu lub śmierć organizmu.

Metody oceny toksyczności:

1. zależność struktura-aktywność

2. badania In vitro

3. wpływ na zwierzęta

• podstawowe badania toksykometryczne

• badania celowane

1. wpływ na ludzi

• badania epidemiologiczne

• eksperymenty w warunkach kontrolnych

• obserwacje kliniczne

Interakcje na poziomie komórkowym różnymi molekułami:

Białkami, enzymami, receptorami, lipidami, cukrami, kwasami nukleinowymi (RNA,DNA).

Mechanizmy działania toksycznego na komórkę:

• uszkodzenie funkcji poszczególnych białek, np. zahamowanie aktywności poszczególnych enzymów

• zaburzenia procesów sterowania i koordynacji sprawowanych przez geny- zaburzeniu procesów ekspresji genów (transkrypcji)

• zaburzenia w komunikacji wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej wiążące się z zaburzeniami homeostazy

• uszkodzenie procesów naprawczych

• uszkodzenie czynności życiowych komórki

Organizm człowieka jest przygotowany na bezpośredni kontakt z:

• Ksenobiotykami naturalnymi

• Ksenobiotykami syntetycznymi przenikającymi do jego wnętrza z środowiska zewnętrznego.

Mechanizmy obronne to:

• Enzymy służące eliminacji ksenobiotyków z organizmu, katalizujące reakcje I i II fazy

• Enzymy i białka transportujące

• Białka krwi wiążące ksenobiotyki

• Mechanizmy naprawcze

• Działanie fizyczne

• Niedotlenienie tkanek

• Inhibicja enzymatyczna

• Wpływ na układ nerwowy

• Powstawanie aktywnych metabolitów

• Reaktywne formy tlenu (RFT), wolne rodniki i układ antyoksydacyjny

• Działanie mutagenne, genotoksyczne i kancerogenne.

Działanie fizyczne:

• Dotyczy substancji organicznych, nieelektrolitów, dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach

• Substancje te łatwo przenikają przez barierę krew-mózg a neurony oraz ich otoczenie są bogate w lipidy

• Gromadząc się w mózgu, powodują przekrwienie na pewien czas ważnych życiowo funkcji neuronu (które maja bardzo intensywną przemianę energetyczną)- efekt narkotyczny

• Po osiągnięciu krytycznego stężenia substancji toksycznej neuron traci zdolność regulowania procesów przewodzenia bodźców- narkoza

Upośledzenie transportu tlenu

Związane z transportem tlenu- niedotlenienie wywołane toksyczną niedokrwistością lub unieczynnieniem hemoglobiny

Związane z wykorzystaniem tlenu- zablokowanie oddychania tkankowego

• Niedotlenienie wywołane toksyczna niedokrwistością- hipoksja przy normalnej wartości ciśnienia tlenu we krwi tętniczej, gdy jest zbyt mało hemoglobiny lub/i erytrocytów, wywołane jest:

• Hemolizą krwinek czerwonych np. przez arsenowodór, chloronitrobenzen

• Zahamowaniem biosyntezy hemoglobiny np. przez ołów

• Uszkodzeniem szpiku (anemia aplastyczna) np. przez benzen, cytostatyki

• Unieczynnienie hemoglobiny

• Tlenek węgla CO reaguje ze zredukowana formą hemoglobiny Hb (Fe2+), podobnie jak tlen, tworząc karboksyhemoglobinę HbCO. Tlenek węgla ma ponad 200razy wyższe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen; CO w powietrzu wdychanym (powyżej 0,1%) może zablokować ponad 50-60% hemoglobiny- po zatruciach często zmiany w mózgu.

• Substancje utleniające, np. azotan (III)sodu, nitro- i aminozwiązki aromatyczne (przemysł barwników i leków) powodują utlenianie hemoglobiny do methemoglobiny (MetHb), która nie jest zdolna do przenoszenia tlenu. Niedotlenienie związane z unieczynnieniem 60-70% hemoglobiny w postaci może prowadzić do zgonu. Methemoglobina może powstawać również wskutek hamowania układów enzymatycznych redukujących MetHb do hemoglobiny.

Inhibitory oddychania tkankowego

Łańcuch oddechowy:

Tlen doprowadzany przez krew do tkanek jest wykorzystywany głównie w mitochondriach komórek, gdzie znajdują się elementy łańcucha oddechowego. Normalnie przebiegający proces metabolizmu komórkowego jest uwarunkowany odwodorowaniem substratów. Jony wodorowe są transportowane wzdłuż łańcucha oddechowego, gdzie reagują z jonami tlenu, tworząc wodę. Energia uwolniona w tym procesie jest magazynowana w postaci związków wysokoenergetycznych (ATP).

Inhibitory oddychania tkankowego dzielimy na:

1. Inhibitory łańcucha oddechowego

• Zahamowanie przejścia wodorów z koenzymu FMN- koenzym Q (CoQ) np. barbiturany, rotenon (jad rybi)

• Zahamowanie przejścia wodorów z cytochromu b - cytochrom c np. dimerkaprol i antymycyna A

• Zahamowanie przejścia wodorów z cytochromu a+a3- O2 hamują oksydazę cytochromową np. tlenek węgla (CO), cyjanki (CN^-) i azydek

• Oksydacyjnej fosforylacji

Wiążą się z kompleksem V zamykając kanał przepływu protonów i zapobiegając powrotowi protonów do macierzy mitochondrium-hamują fosforyzację np. oligomycyna lub atraktylozyd

3. Czynniki rozprzęgające

Działanie polega na odłączeniu („rozkojarzeniu”) procesu utleniania w łańcuchu oddechowym od fosforylacji oksydacyjnej- powodują wzrost przepuszczalności wewnętrznej błony mitochondrialnej dla protonów np. 2,4-dinitrofenol i pochodne tej substancji stosowane jako pestycydy (np. dinitro-o-krezol DNOC i polski preparat Dinokap) duże dawki kwasu acetylosalicylowego (aspiryna).

Inhibitory enzymatyczne

Czynniki hamujące szybkość reakcji dzielimy na działające:

• Niespecyficznie (inaktywatory), które powodują denaturację białka:

• Czynniki fizyczne-pH, temperatura

• Czynniki chemiczne- niektóre rop. Organiczne, stężone r-ry soli metali ciężkich

• Specyficznie- modyfikacja enzymu (inhibitory enzymatyczne)

Inhibitory enzymatyczne dzieli się na : kompetycyjne i niekompetycyjne.

Inhibitory kompetycyjne- współzawodniczące- inhibitor jest analogiem strukturalnym substratu i współzawodniczy o centrum aktywne substratu, a nadmiar substratu znosi to działanie.

• D-aminokwasy hamują rozwój bakterii (antybiotyki peptydowe)

• Arsenian jest strukturalnym analogiem fosforanu

• Allopurynol hamuje oksydazę ksantynową

• Antywitaminy- sulfonamid blokuje kwas p-aminobenzoesowy wchodzący w skład kwasu foliowego, który buduje otoczki bakterii- zahamowanie działania bakterii

Inhibitory niekompetycyjne- inhibitor nie jest analogiem strukturalnym substratu natomiast modyfikuje centrum aktywne enzymu lub inne miejsce w enzymie np.

• Przez fosforylację grupy -OH seryny

• Przez modyfikację grup tiulowych -SH poprzez działanie metali ciężkich (bizmut, rtęć, ołów, kadm)

• Przez hamowanie enzymów zawierających jony metali w centrum aktywnym- HCN hamuje enzymy zawierające żelazo (w łańcuchu oddechowym)

Antidota znoszące dzianie inhibitorów niekompetycyjnych: związki o większym powinowactwie do inhibitora niż do enzymu

• 2,3-dimekaptopropanol (BAL)

• związki chelatujące metale (EDTA)

acetylocholina (ACh) jest mediatorem w synapsach nerwów obwodowych. Jej uwolnienie i reakcja z receptorem cholinergicznym powoduje reakcję np. skurcz mięśnia. Reakcja kończy się dzięki szybkiemu rozkładowi nadmiaru Ach przez enzym- esterazę acetylocholinową (AChE).

Estry i pochodne kwasu fosforowego (m.in. pestycydy fosforoorganiczne) mają zdolność tworzenia kompleksów z tym samym enzymem, powodując jego inhibicję. Inhibitor AChE (np. paraokson), reaguje poprzez grupy -OH reszty serynowej i dochodzi do nagromadzenia się w synapsach i zakończeniach nerwowych Ach- pobudzenie układu przywspółczulnego oraz zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Inhibitory enzymatyczne cyklu Kresa

Zalicza się: arsenian, malonian oraz fluorooctan sodu (stosowany jako silnie toksyczny pestycyd do zwalczania gryzoni (rodentycyd)).

Fluorooctan zachowuje się podobnie do octanu: przechodzi w formę aktywną (fluoroacetylo-CoA), w tej postaci ulega kondensacji ze szczawiooctanem do fluorocytrynianu i dalej tworzy kompleks z akonitazą. Kompleks ten nie ulega reakcji odwodnienia i jest trwały. Powoduje to przerwanie całego cyklu Kresa, który jest podstawą przemian energetycznych komórki.

Reaktywne formy tlenu i wolne rodniki

Wolny rodnik to atom lub cząsteczka zawierająca niesmarowany elektron

Wolne rodniki wytwarzane są w procesach fizjologicznych takich jak:

• utlenianie w łańcuchu oddechowym

• niektóre reakcje katalizowane przez oksydazy

• autooksydacja związków biologicznie czynnych (np. hemoglobiny).

Powstają również pod wpływem czynników zewnętrznych, takich jak:

• promieniowanie jonizujące

• metale ciężkie

• ksenobiotyki

• leki

działanie fizjologiczne RFT - sa mediatorem i regulatorem procesów komórkowych odpowiedzialne za:

• rozkurcz mięśni

• regulację częstości oddechów

• przyleganie komórek (np. leukocytów do śródbłonka)

• kierowanie komórek na szlak apoptozy (w szczególności przy wysokich stężeniach RFT)

• procesy immunologiczne

• prawidłowy przebieg reakcji zapalnej

na łańcuchu oddechowym proces przyłączenia czterech protonów i czterech elektronów do cząsteczki tlenu powoduje powstanie dwóch cząsteczek wody.

Cząsteczka tlenu może jednak podlegać redukcji jednoelektrodowej, w wyniku której powstają reaktywne związki przejściowe. Przyłączenie:

• jednego elektronu o2 powoduje powstanie anionorodnika ponadtlenkowego (O2^·-) O2 +e^-- O2^·-

• dwóch elektronów do O2 powoduje powstanie nadtlenku wodoru (H2O2) O2^·-+e^-+2H⁺- H2O +^·OH

• trzech elektronów do O2 powoduje powstanie rodnika wodorotlenowego(^·OH)

H2O2+ e^-+H⁺- H2O +^·OH

Anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik wodorotlenowy, tlen singletowy i nadtlenek wodoru określa się jako reaktywne formy tlenu (RFT).

W niskich stężeniach RFT pełnią funkcje regulatorowe, natomiast gdy są w nadmiarze, reagują z lipidami, białkami, węglowodanami, kwasami nukleinowymi czy niskocząsteczkowymi substancjami, powodując ich utlenienie oraz modyfikację struktury i funkcji.

Powstanie RFT w organizmie, przekraczające możliwości ich utylizacji, powoduje uszkodzenia kwasów nukleinowych, białek, lipidów, a w efekcie defekt na poziomie molekularnym zaburzający funkcję komórki, tkanki czy narządu.

Patologiczne działanie RFT i wolnych rodników:

• jednym z najważniejszych biologicznie procesów z udziałem RFT jest peroksydacja lipidów, którą definiujemy jako wolnorodnikowy proces utleniania kwasów tłuszczowych obecnych w lipidach, w którym powstają nadtlenki tych związków. Proces ten dotyczy gównie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych wchodzących w skład lipidów błon komórkowych i frakcji LDL.

• Białka są podatne na uszkodzenie wywołane przez RFT bądź w sposób bezpośredni albo poprzez metabolity oddziaływania RFT z lipidami. Reaktywne formy tlenu powoduja utlenianie grup tiolowych (grup SH) białek i przez to modyfikację ich struktury i funkcji. Doprowadza to do inaktywacji wielu enzymów, białek transportujących, kolagenu i kwasu hialuronowego.

• Uszkodzenie DNA wiąże się z bezpośrednią reakcją rodnika hydroksylowego z zasadami purynowymi i pirymidynowymi pod wpływem RFT.

RFT biorą udział w patomechanizmie wielu chorób np.:

• Miażdżycy

• Chorób autoimmunologicznych (kolagenozy, reumatoidalne zapalenie stawów)

• Chorób nowotworowych (poprzez nasilenie mutacji chromosomowych)

• Chorób nerek

• Zaćmy (zmętnienie soczewek)

• Zapalenia trzustki oraz

• W procesie starzenia się organizmu

Mechanizmy działania obronnego

Układ antyoksydacyjny

Organizm wykształcił mechanizmy obronne przed RFT. Zaliczamy do nich enzymy antyoksydacyjne i nieenzymatyczne zmiatacze wolnych rodników.

Do enzymów antyoksydacyjnych zalicza się:

• Dysmutazę ponadtlenkową (SOD)

• Katalaze (CAT)

• Peroksydazę glutationową (GPx)

• Oraz enzymy związane z przemianami glutationu: transferazę glutationową (GST) i reduktazę glutationową (GR)

Do najistotniejszych antyoksydantów nieenzymatycznych zalicza się:

• Antyoksydanty hydrofilowe m.in.: glutation (GSH), askorbinian, kwas moczowy

• Antyoksydanty hydrofobowe: α-tokoferol, β-karoten, bilirubinę, kwas α-liponowy, koenzym Q, albuminy i inne

Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) jest enzymem usuwającym anionorodnik ponadtlenkowy w reakcji dysmutacji:

O2^·-+ O2^·-+2H⁺-H2O2 + O2

Wyróżnia się trzy izoenzymy SOD występujące u człowieka: cytozolowy CuZnSOD (SOD-1), mitochondrialny MnSOD (SOD-2) zawierający mangan i pozakomórkowy EC-SOD.

Izoenzymy cytozolowy i pozakomórkowy pomimo, iż zawierają w swojej budowie jony cynku i miedzi różnią się pod względem budowy strukturalnej.

SOD występuje przede wszystkim tam, gdzie zachodzą procesy z udziałem tlenu- w mózgu, nerkach, wątrobie i erytrocytach oraz w mięśniach szkieletowych, śródbłonku naczyń czy w osoczu krwi.

CuZnSOD w niektórych warunkach, np. w obecności cysterny może wykazywać działanie oksydacyjne.

Peroksydaza glutationowa (GPx) jest selenoenzymem (zawiera selenocysteinę) katalizującym reakcję dwuelektrodowego utlenienia glutationu (GSH) z nadtlenkiem wodoru i nadtlenkami organicznymi z utworzeniem disulfidu glutationu (GSSG) bez konieczności uwalniania rodnika tiylowego glutationu.

H2O2 + 2GSH- 2H2O + GSSG

Wyróżnia się kilka postaci GPx: komórkową, pozakomórkowa, nadtlenków fosfolipidowych i jelitową. Postać komórkowa występuje we wszystkich typach komórek ssaków włącznie z erytrocytami i zlokalizowana jest w cytoplazmie oraz mitochondrium. Postać pozakomórkowa znajduje się w wielu płynach ustrojowych (m.in. w osoczu krwi). Peroksydaza glutationowa nadtlenków fosfolipidowych związana jest z błonami komórkowymi. GPx rozkłada ponadto reaktywne formy azotu (nadtlenoazotyn) i ma również zdolność do utleniania grup sulfhydrylowych w białkach.

Katalaza (CAT)jest hemoproteiną katalizującą rozkład nadtlenku wodoru w wysokich stężeniach w przeciwieństwie do GPx, działającą przy niższych stężeniach.

H2O2+H2O2- 2H2O + O2

Posiada również właściwości peroksydazowe (usuwa nadtlenek wodoru, utleniając związek organiczny). Wyróżnia się dwa typy katalizy- cytoplazmatyczną i peroksymalną. Największą aktywność CAT wykazano w wątrobie, nerkach, szpiku, błonach śluzowych i krwi (erytrocyty).

Mechanizmy działania toksycznego

Genotoksyczne- powodujące uszkodzenie materiału genetycznego. Mogą być mutagenne.

Mutagenne- indukujące trwałe, dziedziczne zmiany materiału genetycznego. Mutacje występują normalnie. Mutacje mogą być kancerogenne.

Kancerogenne (rakotwórcze)- wywołujące zmiany nowotworowe.

Typy kancerogenów:

Kancerogeny (substancje rakotwórcze, karcynogeny) dzielą się na dwie kategorie:

Genotoksyczne- są w zdecydowanej większości przypadków mutagenami- potencjalna możliwość zmieniania kodu genetycznego oddziaływają z DNA:

• Bezpośrednio: silne elektrofile np. epoksydy, episiarczki, laktony, często powstają z nieszkodliwych ksenobiotyków powstających podczas biotransformacji

• Pośrednio: reagują one z innymi niż DNA substratami, uwalniając wolne rodniki albo reaktywne formy tlenu RFT

Epigenetyczne- obejmuje wszystkie kancerogeny, które nie zostały sklasyfikowane jako genotoksyczne, obszerna grupę takich różnorodnych związków, jak:

• Jony metali (niklu, berylu, chromu, ołowiu, kobaltu, magnezu i tytanu)

• Kancerogeny w postaci ciała stałego (azbest i krzemionka)

• Immunosupresory (azapuryna i 6-merkaptopuryna)

• Promotory

Mutacje są to stałe, dziedziczne zmiany w sekwencji zasad DNA. Powstają one albo na skutek spontanicznych błędów w replikacji DNA albo jako konsekwencja szkodliwego działania na DNA czynników fizycznych i chemicznych.

Mutacja punktowa (genowa) jest najprostszą mutacją polegającą na zmianie pojedynczej zasady. Może to być:

• Tranzycja, wynikająca z podstawienia właściwej zasady przez inną (jedna uryna lub pirymidyna jest zastępowana przez inną).

• Transwersja, kiedy uryna zostaje zastąpiona pirymidyną lub odwrotnie

Efekty fenotypowe wywołane tego typu mutacjami mogą być różnorodne. Mutacja może być:

• Cicha, jeśli występuje w niekodującej lub nieregulatorowej części DNA co często nie powoduje zmian w sekwencji aminokwasów wbudowanych do białka

• Missensowna (zmieniająca sens)- jeśli wynikiem mutacji jest zmiana aminokwasu w produkcie białkowym genu, wówczas jest to mutacja o efektach w zakresie od żadnego do letalnego, w zależności od zmienionego aminokwasu

• Nonsensownymi-mutacje, które powodują powstanie nowych kodonów „stop” i powodują skracanie produktów białkowych.

Metabolizm etanolu

Synteza alkoholu etylowego (etanolu).

Powstaje z glukozy, która po przekształceniu do pirogronianu jest metabolizowana do etanolu w procesie nazywanym fermentacją alkoholową u drożdży i pewnych innych mikroorganizmów. Pirogronian zostaje przekształcony w :

• Aldehyd octowy (przez dekarboksylazę pirogronianową), pirogronian+H⁺- aldehyd octowy+CO2

• A następnie w etanol (przez dehydrogenazę alkoholową)

Aldehyd octowy+NADH+ H⁺- etanol+NAD⁺

Wchłanianie alkoholi- alkohole (etanol) należą do związków łatwo ulegających absorpcji z przewodu pokarmowego a maksymalne stężenie we krwi po jednorazowej dawce per os występuje w czasie 0,5-2h.

Zatrucie etanolem:

Ostre i śmiertelne zatrucie etanolem wystepują po przyjęciu dawki 150-500g w czasie krótszym niż 1h. Istnieją jednak duże różnice indywidualne tolerancji etanolu. Alkohol działa toksycznie poprzez zmniejszenie aktywności ośrodkowego układu nerwowego. Zatrucia ostre występują gdy stężenie etanolu mieści się w zakresie 3-5 promili a powyżej 5 promili powoduje na ogół zatrucia śmiertelne.

Działanie toksyczne towarzyszace zatruciu jest wywołane przez same alkohole oraz ich toksyczne metabolity, których akumulacja prowadzi do ciężkiej kwasicy metabolicznej.

Etanol w ilości ponad 95% dawki jest utleniany do aldehydu octowego. Proces ten zachodzi w wątrobie. Pozostała część jest wydalana w formie nie zmienionej z moczem i powietrzem wydechowym.

Etanol jest głównie (ok. 90%) metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową(ADH):

Etanol+NAD⁺-aldehyd octowy + NADH+H⁺

Powstały aldehyd octowy jest przekształcany przy udziale przy udziale dehydrogenazy aldehydowej (ALDH) w kwas octowy, a następnie acetylo-CoA i spalany w cyklu Krebsa dostarczając relatywnie dużej ilości energii.

ADH i ALDH wykazują polimorfizm populacyjny- nietolerancja etanolu w pewnych populacjach.

Mechanizm działania toksycznego etanolu

Etanol działa toksycznie poprzez:

• Stres oksydacyjny (biosynteza RFT, rodnika hydroksyetylowego)

• Aldehyd octowy denaturuje białek i enzymy a kwas octowy wywołuje kwasicę

• Interakcje w gospodarce węglowodanowej, tłuszczowej, białkowej, witaminowej i wodno-elektrolitowej

• Indukcja cytochromu P-450

Etanol wpływa najsilniej na:

• Ośrodkowy układ nerwowy-pobudza aktywności- małe dawki oraz zmniejszenie aktywności- duże dawki

• Wątrobę i trzustkę (stłuszczenie i marskość wątroby)

Ostre śmiertelne zatrucia etanolem występują po przyjęciu dawki 150-500g w czasie krótszym niż 1h. Istnieją jednak duże różnice indywidualne tolerancji etanolu.

• Lekkie-50-150 mg/dl

• Umiarkowane-150-300 mg/dl

• Ciężkie- 300-500mg/dl

• Stężenie powyżej 500mg/dl powoduje na ogół śpiączkę i zatrucia śmiertelne.

Skutki metaboliczne działania etanolu:

• Odwodnienie organizmu

• Zmiana metabolizmu węglowodanów- najczęściej etanol powoduje hipoglikemie

• Zmiana metabolizmu białka

• Zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi

• Zmiana metabolizmu tłuszczy- stłuszczenie wątroby.

Interesującym zjawiskiem jest zwiększenie stężenia cholesterolu we frakcji HDL i zmniejszenie stężenia LDL w surowicy osób przyjmujących systematycznie niewielkie dawki etanolu

Wpływ na narządy:

Układ pokarmowy:

1. wątroba

• stłuszczenie

• alkoholowe zapalenie

• alkoholowa marskość

2. trzustka

• ostre zapalenie trzustki

• przewlekłe zapalenie trzustki

gastroenterolodzy: nie pić alkoholu!!! Brak bezpiecznej dolnej dawki

układ krążenia:

1. serce

• kardiomiopatia alkoholowa

2. nadciśnienie tętnicze

3. naczynia krwionośne

• wpływ na miażdżycę???

Kardiolodzy: Jeżeli pić alkohol to mało!!! Dla mężczyzn dawka to 20-30 g na dobę, a dla kobiet zalecana dawka to do 10-20g na dobę

1

---