12 - sterydy lozysko, Biochemia - XII


Biochemia - XII - 18.12.2000

Związkiem wyjściowym dla syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol. W narządach w których dochodzi do biosyntezy hormonów sterydowych, a są to narządy, które mają swój rodowód wywodzący się z mezodermy, występuje układ enzymatyczny, który jest zdolny ten cholesterol dalej przekształcać. Cholesterol jest przez te kom. wyłapywany poprzez receptor wysokiego powinowactwa, podjeżdża do gruczołów wydzielania wewnętrznego i tam dalej jest przekształcany. Przynajmniej część etapów biosyntezy cholesterolu może również zachodzić w obrębie gruczołów wydzielania wewnętrznego. Z grubsza trzeba powiedzieć, że reakcje prowadzą do odcięcia tego ogona, czyli łańcucha bocznego cholesterolu, w pewnych reakcjach utleniania. W wyniku przekształcenia cholesterolu, powstaje taki układ czteropierścieniowy, 21 węglowy, który nazywa się pregnan. Tego typu układ potrafi syntetyzować wyłącznie kora nadnerczy, w warstwie kłębkowatej i w warstwie pasmowatej, jeśli hormon sterydowy posiada układ pregnanu to mówi się że jest to kortykosteroid właściwy.

Natomiast jeśli takiego układu nie ma (bo ma po 19 albo 20 atomów węgla) należy do innych hormonów sterydowych, np. androgenów lub estrogenów. Hormony sterydowe mogą się dzielić wg narządu w którym są syntetyzowane, czyli hormony kory nadnercza, jajnika, jądra, łożyska, ale znacznie lepszy jest podział, który mówi nam o funkcjach tych hormonów. Wg tego podziału mamy kilka kategorii:

Innych hormonów sterydowych nie ma.

Mechanizm działania:

Mechanizm działania wszystkich hormonów sterydowych jest z grubsza taki sam, ale my się przyjrzymy mechanizmowi działania kortyzolu. Hormony sterydowe jako substancje przenikające przez błonę cytoplazmatyczną, mają receptor nie w błonie ale w cytoplazmie.

Oznaczamy to jako GR, ten receptor jest w stanie natywnym sparaliżowany, a jego paralizatorem jest przyłączona grupa kilku białek, tzw. białek HSB (Heat Shock Proteins - białka szoku termicznego). Najważniejsze z białek Hsp jest białko Hsp 90, ono uniemożliwia łączenie się receptora z DNA. Po połączeniu się kortyzolu z tym receptorem dochodzi w obrębie cytozolu kom. do dysocjacji białek szoku termicznego i receptor z przyłączonym hormonem jest w formie aktywnej, następnie ulega on dimeryzacji i taki dimer receptora dla kortyzolu przemieszcza się do jądra kom., gdzie jak wiadomo znajdują się elementy odpowiedzi dla niego.

Następuje ekspresja genów, które kodują stosowne białka - głównie białka enzymatyczne, które są zaangażowane w ciąg przemian, o których w dalszej części wykładu. Jest to uniwersalny mechanizm działania dla wszystkich hormonów sterydowych.

Glikokortykoidy:

Biosynteza zachodzi w warstwie pasmowatej kory nadnercza, one mają rdzeń pregnanu, czyli należą do kortykosteroidów właściwych. Związkiem wyjściowym do ich syntezy jest cholesterol, z niego powstaje pregnenolon, z niego powstaje progesteron, następnie:

Z dezoksykortykosteronu i 17-hydroksyprogesteronu następnie w wyniku 21 i 11 hydroksylacji (jest to druga kluczowa dla powstawania glikokortykoidów reakcja) powstają dwaj główni przedstawiciele, odpowiednio (najważniejszy) kortyzol i drugi - kortykosteron, to są glikokortykoidy naturalne. Natomiast medycyna wykorzystuje szereg ich pochodnych modyfikowanych, które pewne działania glikokortykoidów mają znacznie wzmocnione, przede wszystkim różnią się od naturalnych glikokortykoidów okresem półtrwania. Obowiązują was na razie nazwy produktów pośrednich oraz nazwy enzymów, które katalizują reakcje, nie obowiązują wzory strukturalne.

Regulacja biosyntezy:

Podstawowe znaczenie w regulacji syntezy steroidów nadnerczowych ma ACTH (hormon adrenokortykotropowy). Znajduje się on pod kontrolą podwzgórzowego CRH. Warstwą na którą najsilniej działa jest warstwa pasmowata kory nadnercza. Warstwa mineralokortykoidowa czyli kłębuszkowata nie znajduje się natomiast pod kontrolą ACTH, zaś warstwa siatkowata w wyjątkowych sytuacjach, o których w dalszej części. Produktem kory nadnerczy w zakresie glikokortykoidów jest kortyzol, który wywiera działanie hamujące na przysadkę mózgową.

Kortyzol:

Główny glikokortykoid, jego transport w osoczu odbywa się za pomocą:

Transkortyny - 75% - specyficzne białko, spotkaliśmy się z nim przy omawianiu retinolu

Albuminy - 15% - jak wszystkie związki w sposób nieswoisty

W postaci wolnej - 10% - działa wyłącznie ta część.

Bardzo istotnym elementem dla:

(1) zrozumienia działania glikokortykoidów,

(2) dla zrozumienia racjonalnej terapii, przy pomocy glikokortykoidów,

(3) dla zrozumienia diagnostyki kory nadnerczy

ma cykliczność wydzielania glikokortykoidów.

Szczyt wydzielania glikokortykoidów występuje o godzinie 800 i o tej godzinie musi być pobrana u pacjentów diagnozowanych krew na badanie laboratoryjne. Ten szczyt wydzielania kortyzolu o godzinie 800 jest poprzedzony o godzinę szczytem wydzielenia ACTH. Natomiast po 1200, około godziny 2000 i w dalszych godzinach następuje szczytowe obniżenie wydzielania glikokortykoidów, czyli drugim punktem czasowym jeśli chodzi o diagnostykę kory nadnerczy jest pobranie krwi o godzinie 2000. W warunkach prawidłowych ta cykliczność i epizodyczność wydzielania wynosi około 50% różnicy stężeń. Prawidłowo wydzielany kortyzol powinien mieć stężenie o 2000 o połowę mniejsze niż o 800 rano. W wielu patologiach mimo granicznych wartości norm stężenia, następuje zachwianie cykliczności tego rytmu dobowego, co ma znaczenie diagnostyczne.

Działanie:

Mają szereg różnych działań: metaboliczne jak i działanie pozametaboliczne, podsumowując glikokortykoidy działają hiperglikemizująco (podnoszą stężenie glukozy w osoczu):

Następna grupa działań:

Zastosowanie:

A pokazuję te choroby dlatego, że duża część populacji leczonych przyjmuje glikokortykoidy. Zmiany metaboliczne ulegają, w przypadku wprowadzania doustnego glikokortykoidów potencjalizacji, o tym trzeba wiedzieć, te osoby będą miały nieprawidłową glikemię itd.

Diagnostyka:

Można nowocześnie, lub mniej nowocześnie.

Patologia nadnerczowa należy do jednych z częstszych patologii gruczołów dokrewnych:

Mineralokortykoidy:

Ich synteza odbywa się w bardzo podobny sposób do pewnego momentu. Z progesteronu przez 21 hydroksylację powstaje dezoksykortykosteron, następnie powstaje kortykosteron, który nie jest mineralo-, ale glikokortykoidem, tu jest unikalna właściwość warstwy kłębkowatej kory nadnercza, obecność 18 -hydroksylazy warunkuje syntezę aldosteronu.

Naturalnymi mineralokortykoidami są:

Aldosteron:

W przeciwieństwie do większości hormonów w większości 80% transportowany jest w osoczu w postaci wolnej, natomiast mniejsza część 20% w postaci związanej z różnymi białkami osocza, zarówno z albuminami jak i globulinami.

W przeciwieństwie do warstwy pasmowatej, regulacja wydzielania aldosteronu nie znajduje się w osi podwzgórze - przysadka - kora nadnercza, ale poprzez działanie układu krążącego RA, za pośrednictwem receptora AT1 obecnego w warstwie kłębkowatej kory nadnercza.

Receptor dla aldosteronu znajduje się w cewce dalszej nerki, (w zbiorczej są receptory dla wazopresyny). Jak ten receptor się spotka z aldosteronem następuje wzrost wchłaniania jonów sodowych, a wzrost wydalania do przesączu jonów potasowych, czyli efektem działania aldosteronu jest hipernatremia, wzrost stężenia jonów sodowych w osoczu i hipokaliemia, czyli obniżenie stężenia jonów potasowych w osoczu. Ponieważ obniżenie stężenia jonów potasowych zawsze pociąga za sobą alkalozę, w zakresie gospodarki kwasowo - zasadowej mamy do czynienia z zasadowicą, a wzrost stężenia sodu w osoczu pociąga za sobą wodę, czyli mamy w efekcie hiperwolemię i wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Oprócz tego dochodzi do wydalania jonów magnezowych, dochodzi do hipomagnezemii oraz do wydalania jonu amoniowego.

Inne działania mineralokortykoidów są dokładnie takie same jak działania glikokortykoidów w zakresie przemian metabolicznych, tzn. taki sam wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową. Ze względu na podobieństwo tych wszystkich związków ich działanie jest takie samo. Silniej w zakresie gospodarki węglowodanowej działają glikokortykoidy w porównaniu do aldosteronu, a w zakresie gospodarki mineralnej silniej aldosteron od glikokortykoidów.

Zastosowanie:

W przypadku przewlekłej choroby nadnerczy - przewlekłej choroby Addisona, gdzie nigdy nie jest zniszczona wyłącznie warstwa pasmowata, ale ulegają zniszczeniu wszystkie warstwy. Taki pacjent wymaga sukcesywnego podawania zarówno glikokortykoidów jak i mineralokortykoidów. I to nie aldosteronu ale syntetycznej pochodnej o znacznie dłuższym okresie półtrwania.

Diagnostyka:

Możemy oznaczyć stężenia zarówno aldosteronu jak i dezoksykortykosteronu. Pośrednio o czynności w tym zakresie możemy wnosić na podstawie stężenia elektrolitów w osoczu.

Oznaczenie aktywności reninowej osocza (ARO) - stężenie reniny w osoczu.

Niedobór:

Mamy do czynienia w tej samej sytuacji jak z niedoboru glikokortykoidów w cisawicy (choroba Addisona), natomiast jeśli w nadnerczach w warstwie kłębkowatej rozwinie się gruczolak z kom. produkujących aldosteron, rozwija się pierwotny hiperaldosteronizm, który nosi nazwę zespołu Conna.

Androgeny:

Synteza androgenów odbywa się w szlaku bocznym po reakcjach 17 hydroksylacji, czyli nie tak jak w kierunku gliko- i mineralokortykoidów, podejmuje w pierwszym etapie wytworzenie: (poniżej naturalne androgeny):

Synteza pierwszych trzech zachodzi w gruczołach dokrewnych, natomiast synteza czwartego, najaktywniejszego odbywa się w tkankach obwodowych, głównie w pęcherzykach nasiennych, w gruczole sterczowym oraz w skórze. Bowiem tylko w tych narządach obecny jest enzym, o nazwie 5--reduktaza, który przekształca testosteron w najbardziej aktywną pochodną androgenną, mianowicie dihydrotestosteron (on nie powstaje w jądrze).

Zainteresowanie tym dehydroepiandrosteronem spowodowane jest tym, że coraz więcej prac dowodzi, że może on uchodzić za hormon młodości, a przeciwdziałanie temu co się nazywa andropauza ma polegać na podawaniu dehydroepiandrosteronu, a nie testosteronu, bo jego wydzielanie u mężczyzn na dość dużym poziomie utrzymuje się do końca 90 roku życia.

Działanie:

Płciowe:

Pozapłciowe

Zastosowania:

Diagnostyka:

Nowoczesna diagnostyka jest to oznaczenie hormonów:

Patologia:

Antyandrogeny:

Ich mechanizm polega na blokowaniu receptora androgenowego.

Część tych substancji znalazła zastosowanie terapeutyczne, natomiast część farmaceutyków przypadkowo blokuje receptor androgenowy i warto o tym wiedzieć, żeby się nie zdziwić, że panom z tymi lekami rosną piersi.

Flutamid i hydroksyflutamid nie znalazły zastosowanie praktycznego, ponieważ są bardzo silnymi antyandrogenami, znalazła zastosowanie substancja o nazwie octan cyproteronu (Androcur - nazwa handlowa), podawany przy leczeniu nadmiernej androgenizacji u kobiet Poniżej są substancje, które przypadkowo blokują receptor androgenowy:

Spironolakton - lek moczopędny

Glikozyd naparstnicy - leki stosowane w niewydolności krążenia

Cymetydyna - w chorobie wrzodowej żołądka

Dla nich blokowanie receptora androgenowego jest efektem ubocznym.

Zastosowanie:

Estrogeny:

I tak jak w stworzeniu świata pierwiastek żeński powstał z pierwiastka męskiego, to w biosyntezie w grupie estrogennych hormonów pierwiastek żeński powstaje z męskiego, czyli najpierw zachodzi synteza androgenów, a dopiero potem ewentualnie synteza estrogenów. Kluczową reakcją dla powstania estrogenów jest aromatyzacja pierścienia A w tym układzie cyklopentanoperhydrofenantrenu czyli kluczowe znaczenie ma enzym aromataza.

Z androstendionu powstaje estron, ta reakcja szczególnie nasilona jest w tkankach obwodowych, głównie w skórze, w wątrobie w tkance podskórnej tłuszczowej, oraz przemiana testosteronu w estradiol, która zachodzi w obrębie jajnika. Trzecią substancją z grupy naturalnych estrogenów jest estriol, nie jest obecny u kobiety nieciężarnej, ponieważ jajnik go nie produkuje, jest on wytwarzany w łożysku, jak, to dalej pokażę i to jest główny estrogen ciąży. W okresie ciąży wytwarzanie estriolu jest około 1000x większe niż poza okresem ciąży, jest to marker, który mówi o rozwoju płodu.

Działanie:

Podobnie jak w przypadku androgenów mamy całą masę działań płciowych i pozapłciowych:

Płciowe

Pozapłciowe

Dochodzimy do tego najważniejszego działania, a mianowicie w promocji zdrowia zaleca się podawać w okresie menopauzy hormonalną terapię zastępczą, estrogenowo - gestagenową, mianowicie osteoblasty, są silnymi stymulatorami osteoklastów do kościoresorpcji, tym głosem, który szepcze osteoklastom, żeby żarły kość jest IL-6. Pod wpływem estrogenów osteoblasty nie szepczą osteoklastom bo ustaje wydzielanie interleukiny 6, natomiast jeśli ich nie ma osteoblasty szepczą osteoklastom i następuje osteoliza, która prowadzi do nieuchronnej osteoporozy i złamań kości, bardzo dużych różnic ubytku masy kostnej pomiędzy kobietami, a mężczyznami po 50 roku życia.

Zastosowanie:

Diagnostyka:

Diagnozując gospodarkę estrogenową możemy oznaczać poszczególne hormony w surowicy krwi metodami immunoenzymatycznymi, zarówno:

Patologia:

Jedno i drugie jest niekorzystne, bo po tym pierwszym przestaje się być powoli kobietą, w zakresie tych cech fizycznych, natomiast ten drugi czynnik - dochodzi do wzmożonego napięcia przedmiesiączkowego, rozdrażnienia, bólu piersi. No i przyjrzyjmy się naszemu SHBG (Sex hormon binding globuline)

To jest białko które ma powinowactwo zarówno do androgenów jak i estrogenów, założenie podstawowe im większe stężenie tego białka to przy danej puli całkowitych hormonów mniejsza jest frakcja wolna. Najsilniejsze powinowactwo ma dihydrotestosteron, na drugim miejscu testosteron, a znacznie słabsze od androgenów powinowactwo ma estradiol.

Jeśli u Kowalskiego spowodujemy wzrost SHBG w osoczu, w efekcie dojdzie do obniżenia puli wolnych androgenów, ponieważ one głównie są przez to białko wiązane. Czyli nastąpią cechy hipoandrogenizmu i hiperestrogenizmu u takiego mężczyzny. Takie działanie stymulujące na wzrost stężenia SHGB mają estrogeny. Odmienne działanie mają androgeny, obniżają stężenie SHGB. Jeśli pula SHGB ulegnie obniżeniu, więcej wolnych hormonów będzie działało.

W niektórych chorobach wątroby np. w przewlekłym zapaleniach, nastąpi tylko wzrost stężenia SHBG, jeśli to się dzieje u mężczyzny poziom testosteronu ulega obniżeniu i zaczynają rosnąć piersi.

Katecholoestrogeny:

Bardzo ciekawe pochodne estrogenów, nazwa pochodzi stąd, że poprzez hydroksylację w pozycji drugiej upodabniają się do pierścienia katecholowego i zaczynają przypominać aminy katecholowe.

Szczególnie dużo katecholoestrogenów powstaje w OUN z estrogenów, które tam się dostały, konkretnie z estradiolu, następnie u kobiet, które bardzo intensywnie się odchudzają, albo bardzo ciężki sport uprawiają, były biegaczkami w byłym NRD i skakały przez 5 płotków naraz, albo kobiety, które bardzo ciężko pracują, takie z kolei są u naszych wschodnich sąsiadów (tam kobiety pracowały w kopalniach, na budowach) - u tych kobiet występuje synteza katecholoestrogenów, one działają patogennie z dwóch powodów:

Najpierw nie mogą się zdecydować, czy są estrogenami, ani nie chcą się zdecydować, czy są katecholaminami, więc przez to, że nie wiedzą czy chcą być katecholaminami blokują syntezę amin katecholowych, które są neuroprzekaźnikami w ośrodkowym układzie nerwowym, a przez to, że nie chcą wiedzieć czy chcą być estrogenami, zaburzają odpowiedź podwzgórza i przysadki mózgowej na estrogeny. Ponieważ zarówno noradrenalina jak i dopamina biorą udział w syntezie gonadoliberyny - GnRH interferencja katecholoestrogenów zaburza ten proces.

Zaburzają także sam proces wydzielania z przysadki mózgowej gonadotropin, doprowadzają do zaburzeń w miesiączkowaniu, nawet do niepłodności.

Antyestrogeny:

Są to substancje wykazujące szereg mechanizmów działania, które znalazły większe zastosowanie w praktyce lekarskiej niż antyandrogeny. Mają szereg mechanizmów działania, które suma sumarum doprowadzają do obniżenia estradiolu.

Pewne substancje są antyestrogenami:

Gestageny:

Naturalne - progesteron

Syntetyczne - jest ich więcej

Synteza jest bardzo prosta: cholesterol => pregnenolon => progesteron.

Progesteron:

Synteza:

Aldosteron Cholesterol

0x08 graphic
0x08 graphic
20 - H

18 - OR 22 - H

18 - H 20 - 22 D

0x08 graphic
Kortykosteron Pregnenolon

0x08 graphic
0x08 graphic

11 -  - H 3 - OR

izomeraza

21 - H

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
dezoksykoretykosteron Progesteron 17 - H

17 - H

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
17 - 20 D DHEA

11 H1 21H

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
kortyzol 3 - OR 11 - OH

0x08 graphic
17 OH progesteron 

0x08 graphic
0x08 graphic
17 - 20 D

0x08 graphic
T 17  OR 19 - H

19 - OR

10 - 19 D

0x08 graphic
E1

E2 17 - OR

Działanie:

Płciowe

Pozapłciowe

Zastosowanie:

Antygestagen:

Nazywa się Mifepriston, ale bardziej jest znany pod nazwa pigułki RU 486, reklamowana jest oczywiście jako środek antykoncepcyjny, a naprawdę działa w mechanizmie morning after pill, czyli pigułka, która przyjmowana jest po stosunku płciowym. W wyniku wzrostu syntezy prostaglandyn, w obrębie błony śluzowej macicy, powoduje aborcję, czyli wydalenie jaja płodowego, a jeśli to się dzieje w późniejszym okresie, powoduje aborcję chemiczną. To nie jest pigułka antykoncepcyjna tylko poronna, w wielu krajach nie jest dopuszczona do stosowania, jako sprzeczna z zasadami etyki lekarskiej.

Diagnostyka:

Oznaczanie stężenia progesteronu w osoczu, mówię o czynności gestagennej.

Również można, zwłaszcza w ciąży oznaczyć metabolit progesteronu w DZM, on się nazywa pregnandiol.

Jedną z pochodnych progesteronu jest 17-hydroksyprogesteron, jego również oznacza się w surowicy, ale nie bynajmniej dla oceny gospodarki gestagennej, ale w innym celu, a jakim to dalej państwu wyjaśnię.

Kolejny narząd, który syntetyzuje hormony sterydowe to jest łożysko.

Hormony łożyska:

Łożysko proszę państwa występuje tylko u kobiety która jest w ciąży. Produkuje dwie główne grupy hormonów.

poza ACTH wydziela wszystkie hormony takie jak wydziela przysadka mózgowa.

Hormony sterydowe - w łożysku są produkowane:

Estrogeny

Gestageny

Łożysko samo z siebie nie potrafi zsyntetyzować hormonów sterydowych, ponieważ posiada tylko część garnituru enzymatycznego do tego potrzebnego, w tym celu musi korzystać z prekursorów hormonów sterydowych produkowanych przez nadnercza płodu. I to suma sumarum nosi nazwę jednostki płodowo - łożyskowej. Jest to funkcjonalne sprzężenie pomiędzy nadnerczami płodu a łożyskiem

Hormony peptydowe

Gonadotropina kosmówkowa - HCG - znalazła swe zastosowanie w testach ciążowych. Jest ona prawdopodobnie również stymulatorem czynności kory nadnercza płodu, gdyż łożysko nie wydziela ACTH, a przysadka jest jeszcze niedojrzała.

Funkcjonowanie jednostki płodowo - łożyskowej - kora nadnercza płodu jest narządem ogromnym, jest większym niż nerka płodu, dopiero w życiu pozapłodowym kora nadnercza jest mniejsza, jest narządem śladowym, w USG prawidłowa kora nadnercza jest w ogóle nie widoczna. Kora płodu produkuje związek o nazwie siarczan dehydroepiandrosteronu. On wędruje do wątroby płodu, gdzie ulega hydroksylacji w pozycji 16 i powstaje 16-hydroksysiarczan dehydroepiandrosteronu. Ten z kolei związek wyłapuje łożysko. W łożysku najpierw ulega odcięciu grupa siarczanowa i z 16-alfa-hydroksydehydroepiandrosteronu syntetyzowany jest estriol, czyli E3 - główny estrogen. Grupa 16-alfa może być w tym momencie usunięta, lub bez tej grupy 16-alfa-hydroksydehydroepiandrosteron również może trafić do łożyska i z niego jest syntetyzowany odpowiednio estron i estradiol, ale w mniejszym stopniu niż estriol. Te hormony następnie przenikają do krwioobiegu matki i na podstawie oceny E3 możemy się wypowiedzieć jak funkcjonuje płód i jak funkcjonuje łożysko, bo te dwie jednostki płód i łożysko (jednostka płodowo-łożyskowa) jest niezbędna do wytworzenia estriolu. Natomiast samo łożysko z progesteronu pobranego od kobiety ciężarnej może wytworzyć poprzez pregnenolon progesteron, który następnie zostaje wydzielony do organizmu matki i tam w wątrobie w wyniku przemiany do pregnandiolu, który jest później wydalany z moczem, możemy na tej podstawie oceniać czynność gestagenną łożyska.

Rekapitulacja wszystkiego, czego dowiedzieliśmy się o hormonach sterydowych:

W warstwie kłębkowatej kory nadnercza, przemiana biegnie poprzez progesteron, w kierunku aldosteronu, poprzez DOCA (dezoksykortykosteron), czyli wyłącznie synteza mineralokortykoidów. W warstwie pasmowatej kory nadnercza synteza idzie w kierunku kortyzolu, kortykosteronu, czyli dwóch glikokortykoidów, nadto idzie w kierunku dehydroepiandrosteronu i androstendionu, ale w mniejszym stopniu.

W warstwie siatkowatej te dwie przemiany zachodzą w mniejszym stopniu, a nasilona jest przemiana dehydroepiandrosteronu i androstendionu.

Głównym androgenem nadnerczowym jest dehydroepiandrosteron i oceniając 17 KS w DZM, mamy głównie wgląd w wydzielanie dehydroepiandrosteronu, to jest jego metabolit.

Jajnik jest strukturą wysoce heterogenną, kom. wnękowe, czyli te które występują we wnęce jajnika syntetyzują androgeny, głównym androgenem jajnikowym jest androstendion. Zostaje on wydzielony z jajnika; w tkankach obwodowych z niego może być tworzony E1, czyli estron. Estron może być również wyprodukowany w korze nadnerczy i to tłumaczy czemu mamy estrogeny nie mając jajników. Struktura pęcherzykowa jest niezwykle heterogenna, są tam dwa główne elementy: komórka ziarnista i komórka osłonki (kom. tekalna). Każda z nich robi co innego.

Komórka warstwy ziarnistej syntetyzuje estradiol z prekursora androstendionu, najpierw androstendion przekształca się w testosteron, a z testosteronu powstaje estradiol, czyli główny estrogen jajnikowy produkowany przez kom. ziarniste.

Komórki osłonki (tekalne) zajmują się wytworzeniem androstendionu, z cholesterolu poprzez progesteron.

Funkcje są odmienne, więc jak się potrafią ze sobą dogadać, w końcu kobieta produkuje estradiol? Wyjaśnia to tzw. teoria dwóch komórek.

Kom. osłonki posiadają receptor dla hormonu LH, pod jego wpływem z cholesterolu następuje wytworzenie androstendionu i jego uwolnienie. Androstendion zostaje wyłapany przez kom. ziarniste, stymulatorem głównego enzymu, czyli aromatazy jest wzrost cyklicznego AMP, w wyniku działania FSH na receptor w kom. ziarnistych. Tylko synchroniczne działanie LH i FSH w przebiegu cyklu miesięcznego warunkuje uwolnienie estradiolu.

Czyli kom. osłonki produkują androgen o nazwie androstendion (prekursor) i następnie przekazuje go kom. ziarnistym do aromatyzacji i wytworzenia estradiolu. To jest kluczowa reakcja - aromatyzacja pierścienia A w układzie steranu.

Jądro nic nie kombinuje tylko wytwarza testosteron.

Bloki enzymatyczne

Skąd ta nazwa się wzięła? Zaczniemy od najważniejszego bloku, od:

Cykl miesiączkowy:

Cyklem miesiączkowym nazywamy rytmicznie zachodzące zmiany w obrębie narządów płciowych, zwłaszcza błony śluzowej macicy, jajników, oraz w układzie podwzgórze - przysadka mózgowa. Cykl miesiączkowy składa się z trzech etapów:

między fazą folikularną, a lutealną występuje jajeczkowanie, czyli owulacja.

Zmiany stężenia hormonów:

Początkowo rośnie FSH w odpowiedzi na to rośnie estradiol, estradiol stymuluje wydzielanie LH i na tym etapie następuje sprzężenie zwrotne dodatnie, rzut LH na 12 h wyprzedza owulację, po owulacji ciałko żółte rozpoczyna syntezę progesteronu, jeśli nie dojdzie do zapłodnienia, zagnieżdżenia jaja płodowego, stężenie progesteronu i estradiolu się obniża i w efekcie następuje krwawienie miesięczne. To cała filozofia.

Hormony trzustki:

Trzustka jak wiadomo posiada w wyspach komórki alfa i beta, jak z tego wynika komórki beta to 80%, a alfa 20%, oprócz tego mamy jeszcze rozsiane kom. układu APUD. Głównie komórki D produkujące somatostatynę, kom. beta produkują insulinę, kom. alfa glukagon.

Struktura insuliny: zbudowana jest z dwóch łańcuchów, łańcucha A i łańcucha B, połączonych ze sobą peptydem łączącym C. W momencie kiedy trzustka decyduje się w oparciu o bodziec, który tam dociera, a tym bodźcem jest glikemia, na produkcję insuliny, następuje odcięcie łańcucha C, zarówno insulina, czyli łańcuch A + B, oraz łańcuch C, zostają wydzielone do żyły wrotnej, docierają do wątroby. Tam insulina jest bardzo intensywnie wychwytywana i częściowo degradowana, natomiast peptyd C bez przeszkód opuszcza wątrobę i znajduje się w krążeniu ogólnym, z tego wynika, że znacznie lepszym markerem wydzielania insuliny jest ocena peptydu C, niż ocena stężenia insuliny. Szczególnie ważne jest oznaczanie peptydu C zwłaszcza u osób, które są leczone insuliną taką z fiolki. Wtedy nie wiemy, czy insulina we krwi jest oryginalną insuliną pacjenta, czy jest z fiolki.

Biosynteza:

Najpierw jest wytworzony łańcuch, potem ulega pofałdowaniu, następnie tworzone są mostki disulfidowe, są one kluczowe dla struktury.

Degradacja insuliny, która zachodzi w wątrobie i w nerkach polega na transhydrogenacji, czyli redukcji tych mostków disiarczkowych, łańcuchy się rozpadają i insulina wędruje do śmietnika, jest wydalona z moczem. Receptor insulinowy jest receptorem typu katalitycznego, jest połączony z kinazą tyrozynoswoistą, która to fosforyluje rozmaite białka, w tym rodzinę białek o skrócie IRS - insuline response substrate (substrat odpowiedzi na insulinę). Jest kilka typów tych białek. Oddziaływuje następnie z różnymi białkami enzymatycznymi i odpowiada za efekty metaboliczne insuliny.

Najważniejszą rzeczą dla efektu działania insuliny- w której najwięcej jak na dziś się wydaje jest patologii - jest zaburzenie w syntezie glut 4 (glucose transporter - jest ich dużo). A tym najważniejszym w odpowiedzi na insulinę jest glut 4, występujący w tkankach wrażliwych na działanie insuliny, jeśli tu nastąpi defekt, pomimo dostępności insuliny i jej receptora, kom. zachowuje się tak jak by tej insuliny nie było, nie wpuszcza do swojego wnętrza glukozy.

Działania:

Jest ich wiele

Diagnostyka:

Zastosowanie:

Jedno zastosowanie od roku 1921, kiedy to zaczęto podawać zwierzęcą insulinę, obecnie insulina stosowana na całym świecie, także w Polsce, jest insuliną otrzymaną w drodze inżynierii genetycznej, biotechnologii, ma taką sekwencję jak insulina ludzka.

Patologia:

Narodziło się pytanie, czy zjawiskiem pierwotnym jest hiperinsulinemia, czyli to nadmiernie trzustka produkuje insulinę i w efekcie kom. reagują w ten sposób, że zmniejszają ilość swoich receptorów zgodnie z zasadą down regulation. Czy sytuacja odwrotna: pierwotnym zjawiskiem jest oporność na insulinę, czyli insulina nie chce działać, a w rezultacie tego trzustka zwiększa wydzielanie insuliny? Odpowiedzią na dzień dzisiejszy jest oporność tkanek na działanie insuliny i w efekcie trzustka zwiększa swoją aktywność, choć do czasu, zwiększa wydzielanie insuliny. I to podwyższone stężenie insuliny dziś to jest jeden z takich current topic, bowiem podwyższone stężenie insuliny prowadzi do choroby niedokrwiennej serca i zawału, jest to niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej.

Zjawiskiem pierwotnym jest oporność na insulinę, w efekcie podwyższone stężenie insuliny powoduje nadciśnienie, zakrzepicę, zaburzenia gospodarki lipidowej, zwiększoną agregację płytek krwi, co nieuchronnie prowadzi do rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Hiperglikemia jest tak samo ważna jak hiperinsulinemia.

Glukagon:

Produkt kom. alfa: najpierw jest produkowany jako preproglukagon, następnie proglukagon i dopiero z niego zostaje wycięty glukagon.

Jest najsilniejszym fizjologicznym antagonistą insuliny, działa poprzez receptory błonowe, które sprzężone są ze wzrostem cAMP, przeciwnie do insuliny, efektem działania insuliny jest obniżenie cAMP w komórce.

Działanie

Regulacja głodu i sytości:

W 1953 roku badacz nazwiskiem Kennedy sformuował tzw. teorie lipostatyczną. Wykombinował, że musi istnieć jakaś regulacja pomiędzy tkanką tłuszczową a mózgiem, jeśli jest tkanki tłuszczowej dużo to mówi do mózgu, ocknij się mózgu i zmniejsz łaknienie. Dopiero 40 lat później została zidentyfikowana substancja, która w tym tzw. lipostacie uczestniczyła, substancją tą jest leptyna. Leptyna to jest wydzielina głównie adipocytów, im więcej tłuszczów, im większe są adipocyty tym większe jest wydzielanie leptyny. Ona oddziaływuje na mózg i tam dokonuje pewnych zmian w naszym zachowaniu, tak żebyśmy nie patrzyli łapczywie na jedzenie.

Początkowo leptyna została zidentyfikowana tylko u myszy, dopiero potem została zlokalizowana u innych ssaków, w tym u człowieka.

Gen dla leptyny zlokalizowany jest na 7 chromosomie jego nazwa to ob. (czyt. ołbi), nie wymawiać OB., czyli Odczyn Biernackiego. Produktem genu ob jest pewne białko ob, o innej nazwie leptyna. Początkowo wydawało się, że to zachodzi w tkance tłuszczowej, czyli w adipocytach, ale obecnie wiadomo, że ekspresja genu ob następuje również w łożysku, a także w nowotworach wychodzących z łożyska, tzw. nowotworach trofoblastycznych.

W wyniku wyprodukowania powstaje proleptyna, która ma kilkadziesiąt aminokwasów więcej, to są aminokwasy sygnałowe, które są takim biletem wstępu, bilet przez kanara zostaje zabrany po wniknięciu do apartu Golgiego. A leptyna, która ma 146 AA zostaje wydzielona do krwioobiegu, w krwioobiegu łączy się z różnymi białkami, nie ma żadnego białka swoiście transportującego leptynę. Również krótkie receptory dla leptyny mogą brać udział w jej transporcie i dociera sobie do OUN.

Struktura 2-go rzędowa leptyny ma charakterystyczne 4 heliksy alfa połączone jednym zgięciem beta.

Receptor dla leptyny kodowany jest na 1 chromosomie, występuje podobnie jak w kalcytoninie zjawisko alternatywnego splicingu, w wyniku czego może powstawać kilka izoform, obecnie uważa się, że sześć. Receptory dla leptyny dzielą się na tzw. postacie długie i krótkie. Postacie długie odpowiadają za efekt działania leptyny, a postacie krótkie min. za transport. To co przed chwilą mówiłem, że może być transportowana z różnymi białkami osocza, ale może być również przy pomocy krótkich receptorów transportowana do OUN. Receptor został zlokalizowany w różnych miejscach, dla zrozumienia lipostazy ważne jest występowanie w podwzgórzu. To że receptor występuje również w różnych innych miejscach świadczy o tym, że leptyna ma również działanie obwodowe, poza OUN to działanie jest stosunkowo słabo poznane w porównaniu z tym działaniem na podwzgórze.

Transdukcja sygnału - od receptora do następnego etapu towarzyszy droga w której uczestniczą białka typu STAT, do których zaktywowania jest potrzebna kinaza typu Janus. Leptyna dotarła sobie do podwzgórza i tam znajduje substancje, których wydzielanie hamuje, tą substancją hamowaną jest neuropeptyd Y. Czyli sprzężenie jest takie: im więcej leptyny tym mniej neuropeptydu Y, ale jak łatwo zgadnąć, aby ten proces dotarł do tego miejsca to musi być sprawny gen ob, musi być sprawny gen kodujący receptor. Neuropeptyd Y wytwiera szereg działań. Istnieje kilka form receptora dla neuropeptydu Y, globalnie można powiedzieć, że jego pobudzenie hamuje z jednej strony syntezę amin katecholowych, a pobudzenie innych receptorów hamuje wydzielanie amin katecholowych, czyli w obrębie podwzgórza dochodzi do efektu syntezy i wydzielania amin katecholowych.

Neuropeptyd Y to jest taki peptyd na przetrwanie, gromadzimy zapasy - jemy, oszczędzamy energię - neuropeptyd Y hamuje oś podwzgórze - przysadka - tarczyca. Hormony tarczycy są stymulatorem wydatkowanie energii, a neuropeptyd Y działając na przysadkę tą drogę blokuje. Neuropeptyd Y hamuje wydzielanie gonadotropin - jak jest bieda, niedożywienie to nie należy się rozmnażać, rozmnażać należy się wtedy, kiedy jest dobrostan, kiedy można potomstwu zapewnić prawidłowy rozwój i przetrwanie. Ale głód to jest stres, w związku z czym neuropeptyd Y pobudza oś podwzgórze - przysadka - nadnercza i dochodzi do wydzielenia kortyzolu, hormonów stresu, hormonu walki, czyli neuropeptyd Y sprzyja gromadzeniu tłuszczu w organizmie i wydzielanie tego neuropeptydu Y jest hamowane przez leptynę, czyli leptyna ma mieć działanie przeciwstawne, to są trzy główne osie działania, hamowanie tarczycy, hamowanie gonad i pobudzanie nadnerczy. Natomiast leptyna poprzez hamowanie neuropeptydu Y sprzyja termogenezie i wydatkowaniu energii, bowiem pobudza oś podwzgórze - przysadka - tarczyca poprzez zahamowanie neuropeptydu Y.

Bardzo ciekawa relacja następuje pomiędzy leptyną a insuliną - po posiłku następuje rzut wydzielenia insuliny, bo jest hiperglikemia, insulina stymuluje wydzielanie leptyny, po to żeby leptyna wpłynęła na zahamowanie neuropeptydu Y, za jego pośrednictwem zahamowała głód, natomiast leptyna zwrotnie hamuje wydzielanie insuliny, insulina pobudza leptynę, leptyna hamuje insulinę.

Regulacja wydzielania leptyny:

Najważniejszym czynnikiem jest masa tłuszczowa ciała, którą na dzień dzisiejszy wyrażamy przy pomocy BMI (wskaźnik masy ciała) im więcej kom. tłuszczowych tym większe stężenie leptyny.

Funkcja:

To regulacja głodu i sytości, ale tych funkcji jest znacznie więcej:

Życzymy wszystkim wesołych Świąt

21

Wrong way

11 - OH - 4



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Biochemia - XII - 18.12.2000, materiały medycyna SUM, biochemia, seminaria
12 - 18.12.2000 sterydy łożysko trzustka, Pomoce naukowe, studia, biologia- wyklady
sprawko na 3.12, BIOLOGIA UJ, BIOCHEMIA WBBiB
Biochemia 11.12.2011 wyklad, Biochemia
Psychologia ogólna - Historia psychologii - wykład 12 - Koncepcja humanistyczna, Wykład XII
sprawko na 17.12, BIOLOGIA UJ, BIOCHEMIA WBBiB
12 Księgi Pierwsze Machabejskie XII rtf
12 Objawienie ś Jana apostoła XII rtf
12 Królowie Księgi II XII rtf
12 Księgi Wtóre Machabejskie XII rtf
12 Paralipomenon Księgi II XII rtf
12 Królowie Księgi III XII rtf
12 Królowie Księgi IV XII rtf
12 Ezdrasz Księgi II XII rtf
Biochemia TZ wyklad 12 integracja metabolizmu low
biochemia str 9 12
12 Biochemia fosforylacja oksydacyjna nowa
Biochemia czerwiec 12

więcej podobnych podstron