BKN - KANCEROGENEZA 26.03.2010

Nowotwór - choroba o podłożu genetycznym spowodowana nakładającymi się zaburzeniami struktury DNA, w większości przypadków jest rozrostem monoklonalnym (wywodzi się z 1 komórki).

Normalna komórka czynniki rakotwórcze

Inicjacja inicjator genotoksyczny

Komórka zainicjowana kokancerogen

Promocja

Nowotwór

Promotor

Progresja Inwazja immunosupresor

Hormony

Metastaza składnik pożywienia

Inne

Kancerogeneza - proces wieloetapowy:

1. Inicjacja - w tym etapie pojawia się pojedyncza mutacja, która zazwyczaj powstaje pod wpływem kancerogenu (może tez utworzyć się spontanicznie).

2. Promocja - to wieloetapowy rozwój klonu komórkowego, zawierającego mutacje nabytą w procesie inicjacji. Główny mechanizm promocjo to zaburzona ekspresja genów, prowadząca do zaburzenia procesów regulacyjnych komórki oraz zwiększona proliferacja.

3. Progresja - to nieodwracalny etap, prowadzący do powstania nowotworu. Polega on głównie na pojawianiu się kolejnych zaburzeń molekularnych, głównie zmian w kariotypie. W procesie nakładania się uszkodzeń powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów.

Schemat rozwoju nowotworu w czasie:

Faza przedkliniczna:

• Stanowi 75% czasu trwania nowotworu (u ludzi 15-20 lat)

• Do czasu wykrycia raka w fazie przedklinicznej (objętość 1cm³) potrzeba około 30 podwojeń objętości guza

Faza kliniczna:

• Stanowi 25% czasu życia nowotworu

• W tej fazie wystarczy tylko kilka podwojeń objętości guza, aby doprowadzić do śmierci gospodarza.

Kancerogeny:

1. Czynniki chemiczne

2. Czynniki fizyczne

3. Czynniki biologiczne

Kancerogeny chemiczne:

• Czynniki inicjujące

• Czynniki promujące

• Kancerogeny kompletne - uczestniczą w inicjacji i promocji procesu nowotworowego

• Kancerogeny pełne (pierwotne) - substancje działające bezpośrednio na DNA (genotoksyczne) lub na procesy komórkowe (niegenotoksyczne, epigenetyczne) - substancje alkilujące i acylujące, wolne rodniki, grupy epoksydowe Ni, Be, Cd, Co (tlenek etylenu, propylenu), chromiany, krzemiany.

Kancerogeny chemiczne

Bioaktywne kancerogeny bioaktywne metabolity kancerogenów

Mutacje genowe

Zmiana ekspresji genów

Mechanizm indukowania procesu kancerogenezy przez substancje niegenotoksyczne na przykładzie furanu:

Furan

Oksydacja z udziałem cyt P- 450

Aktywny metabolit (cis-2-buten-1,4-dialdehyd)

Rozprzęgniecie oksydatywnej fosforylacji w mitochondriach

Powstanie niedoboru ATP

Aktywacja endonukleazy

Rozerwanie struktury dwuniciowej DNA

Bledy w procesie naprawczym

Naprawa DNA Powstanie mutacji genowych śmierć kom.

Nasilenie proliferacji

Transformacja nowotworowa komórki

Kancerogeny:

Prekancerogeny:

• Substancje wymagające metabolicznej aktywacji w organizmie:

Węglowodory aromatyczne

Węglowodory policykliczne

Aromatyczne aminy

Barwniki azowe

Chlorek winylu

Produkty roślinne i zwierzęce

Nitrozo aminy i nitrozo amidy

Kokarcynogeny:

Przyśpieszają możliwość procesu nowotworzeni, gdy działają jednocześnie z karcynogenami pierwotnymi:

• Etanol

• Azbest

• Związki z grupa katecholowa

Promotory karcynogenezy

Przyśpieszają proces kancerogenezy pojawiają się później niż karcynogeny i prokarcynogeny np.: kwasy żółciowe, sacharyna, estradiol.

Czynniki ryzyka

Powodują zwiększenie prawdopodobieństwa zachorowania człowieka na nowotwór:

Zewnątrzpochodne - czynniki związane np.:

• Ze środowiskiem naturalnym (UV)

• Ze środowiskiem pracy (np. praca przy azbeście)

• Z tzw. Czynnikami zwyczajowymi (np. palenie papierosów zwiększa ryzyko zachorowania na raka płuca, krtani i innych narządów)

Wewnątrzpochodne - czynniki związane np.:

• Z zaburzeniami hormonalnymi (znaczne stężenie estrogenów w ustroju może być czynnikiem ryzyka dla raka sutka i narządu rodnego)

• Z niektórymi postaciami nadżerki szyjki macicy

• Ze zwyrodnieniem torbielowatym sutka

• Z nieprawidłowymi zwężeniami

• Z polipami przewodu pokarmowego

• Z nierodzeniem.

Czynniki rakotwórcze:

• Tytoń

• Alkohol

• Dieta

• Dodatki do żywności

• Czynniki seksualne i prokreacyjne

• Czynniki zawodowe

• Skażenie środowiska

• Produkty przemysłowe

• Leki i działania medyczne

Mutageny:

Czynniki fizyczne lub chemiczne, które zwiększają szybkość mutacji powyżej szybkości mutacji spontanicznej, reagują bezpośrednio z DNA i zmieniają strukturę pojedynczych nukleotydów.

Typy związków mutagennych:

• Czynniki alkilujące: nitrozomocznik, tlenek etylenu, siarczan di metylu

• Analogi zasad: 2-aminopuryna, 5-bromouracyl, N-hydroksycytozyna

• Czynniki doprowadzające do deaminacja zasad: HNO₃

• Czynniki powodujące powstawanie dimerów: UV

• Czynniki powodujące zmianę fazy odczytu: barwniki akrydynowe (oranż akrydynowy)

• Czynniki działające bezpośrednio przez zakłócenia mitozy: wodzian chloralu, eter

• Czynniki indukujące system SOS: UV, promieniowanie jonizujące, bromouracyl.

Długotrwałość procesu nowotworowego:

Łagodny Faza indukcji: 15-30 lat

Faza In situ: 5-10 lat faza przedkliniczna

złośliwy Faza inwazyjna: 1-5 lat

Faza rozsiewu: 1-5 lat faza kliniczna

Faza indukcji:

• 70-80% nowotworów wywołują czynniki środowiskowe

• Narażenie na czynniki środowiskowe musi trwać przez wiele lat, aby postępująca dysplazja uległa przemianie nowotworowej, wyjątki np.:

- białaczki indukowane promieniowaniem jonizującym (ok. 2 lata)

- nowotwory wieku dziecięcego (w momencie urodzenia)

• O zachorowaniu decyduje:

- rodzaj i stężenie karcynogenu,

- miejsce, na które działa czynnik,

- czas narażenia,

- obecność innych czynników rakotwórczych lub kokarcynogenow,

- podatność indywidualna lub tkankowa

Faza In situ:

• Duża wykrywalność zmian In situ w tkankach nabłonkowych szyjki macicy, jamy ustnej, płuca, początkowego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego, skory oraz sutka

• Mała wykrywalność zmian In situ w tkankach o pochodzeniu mezenchymalnych (mięśniówka, układ krwiotwórczy, nerki).

Faza inwazyjna:

• Komórki złośliwe mnożą się i naciekają poprzez błonę podstawną najbliższe tkanki uzyskując dostęp do naczyń chłonnych i krwionośnych

• Szerzenie się nowotworu napotyka na opór w tkankach takich jak: powięzie, kości, chrząstki, tętnice, nerwy

• Czynniki zwiększające inwazyjność komórek:

• wzmożone ciśnienie w guzie wywołane mnożeniem się komórek

• wzmożona pełzakowata ruchliwość komórek

• zmniejszona przylepność komórek (np. zmiana ładunku błony komórkowej)

• wytwarzanie substancji litycznych

• zanik połączeń międzykomórkowych.

Używki (palenie tytoniu i picie alkoholu)

Palenie tytoniu w liczbach:

• tytoń co roku zabija 4 mln ludzi na świecie (co 10 sekund ktoś umiera)

• w Polsce pali codziennie 42% mężczyzn i 21% kobiet

• wśród 10 chorych na raka płuc 9 paliło papierosy

• dym tytoniowy zawiera 4000 substancji chemicznych, w tym 40 kancerogenów

• 30-latek wypalający 15 papierosów dziennie, będzie żył przeciętnie o 5 lat krócej

• Jedna paczka papierosów dziennie to 3650 paczek w ciągu 10 lat (73000 papierosów = linia o długości 6,2km), które dostarczają do płuc ok. 1kg smoły.

• Wypalanie 1 papierosa przez kobietę ciężarną powoduje przyspieszenie akcji serca płodu o 39 uderzeń/minutę (nałogowe palenie tytoniu to przyczyna przedwczesnych porodów, zmniejszenia wagi urodzeniowej noworodka i jego długości)

• Żony palących mężów żyją średnio 4 lata krócej niż żony niepalących

• 2 razy więcej dumy ze strumienia bocznego niż głównego

• 70% palących chce rzucić palenie, jedynie 3% udaje się to zrobić (silna wola)

• Nikotyna wprowadzana do organizmu w postaci wstrzyknięcia podskórnego w ilości 0,05g wywołuje śmierć w kilka minut. W 20 papierosach jest ok. 0,3g nikotyny (6 dawek śmiertelnych), w czasie palenia tylko 10-30% zostaje wchłonięte przez organizm.

Zwielokrotnienie ryzyka przy spożywaniu alkoholu i paleniu papierosów w etiologii raka krtani.

Szansa zachorowania wzrasta 330 razy - etanol jest dobrym rozpuszczalnikiem kancerogenów, zwiększa przyswajalność.

Nowotwory alkoholozależne (alkohol jako kokarcynogen):

• Rak wątroby

• Rak gardła

• Rak krtani

• Rak jamy ustnej

• Rak przełyku

• Rak piersi

Umiejscowienie nowotworów złośliwych tytoniozależnych:

• Jama ustna

• Krtań

• Wątroba

• Odbytnica

• Przełyk

• Płuco

• Trzustka

• Nerka

• Pęcherz moczowy

• Gardło

• Żołądek

• Okrężnica

• Szyjka macicy

• N-nitrozonornikotyna, nitrozopiperydyna, nitrozopirolidyna - rak przełyku

• Polon-210, związki niklu, związki kadmu - rak płuc

• Nitrozo aminy - rak trzustki

• Aminofluoren, beta-naftyloamina, aminostylben, o-toluidyna, n-nitrotoluen, di-n-butylonitrozoamina - rak nerek i pęcherza moczowego

Substancje szkodliwe występujące w dymie papierosowym:

• W dymie wdychanym i unoszącym się

• Substancje smoliste

• Tlenek węgla

• Nikotyna

• Tlenek azot

Szlak przemian policyklicznych węglowodorów aromatycznych (PWA) w organizmie człowieka na przykładzie benzo(a)piranu - B(a)P

Rys ……

80-90% aktywnego kancerogenu jest wydalane z komórki, pozostała reszta może reagować z DNA a produkt tej reakcji zwie się adduktem kancerogen:DNA.

struktura adduktu kancerogen:DNA:

rys…….

• W tkance płucnej kobiet więcej adduktow niż w DNA u mężczyzn

• W tkankach krtani jest odwrotnie - znacznie mniej adduktów w DNA kobiet niż mężczyzn

• Niższa odporność kobiet na genotoksyczne działanie dymu tytoniowego

• Poziom adduktów w łożyskach matek palących papierosy i u ich poronionych płodów jest wyższy.

Czynniki ryzyka nowotworowego wynikające ze sposobu odżywiania:

• Ogólna ilość kalorii

• Skład pożywienia

• Skażenie żywności i wody

• Nieprawidłowe przechowywanie żywności

• Nieprawidłowe przygotowanie żywności.

Otyłość a aktywność fizyczna:

1. Kobiety, których masa ciała przekracza o 35% prawidłową masę ciała, maja o 55% większe ryzyko zachorowania niż kobiety szczupłe.

2. Mężczyźni, których masa ciała przekracza o 35% prawidłową masę ciała, maja o 40% większe ryzyko zachorowania niż mężczyźni szczupli

3. Przekarmianie dzieci to wcześniejsze dojrzewanie, szybszy wzrost (rak piersi)

4. Aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko raka jelita grubego u obu płci, brak regularnego ruchu może zwiększać ryzyko nowotworów jelita nawet 2x.

Zależność miedzy sposobem odżywiania a ryzykiem zachorowania na nowotwory:

Czynnik zwiększający ryzyko	Umiejscowienie nowotworu/nowotwór
Aflatoksyny	Pierwotny rak wątroby
Solone ryby	Rak nosogardzieli
Żywność konserwowana solą	Rak żołądka, nowotwory nosogardzieli
Otyłość	K: rak trzonu macicy, rak piersi po menopauzie, rak pęcherzyka żółciowego M: rak jelita grubego i gruczołu krokowego
Niedobór warzyw i owoców	Rak żołądka, przełyku, płuca, jamy ustnej i gardła, stercza, jelita grubego, piersi, trzustki, pęcherza moczowego.
Tłuszcze zwierzęce (nasycone) w mięsie czerwonym	Rak stercza, okrężnicy, odbytnicy, piersi, endometrium
Picie gorących płynów	Rak przełyku
Dieta bogata w cholesterol	Rak płuca, trzustki
Środki słodzące (?) (sacharyna, cyklamat)	Rak pęcherza moczowego (bardzo duże dawki)

Aflatoksyny:

• Wytwarzane przez: Aspergillus flavus, A.parasiticus (nie wszystkie rodzaje)

• W Anglii w 1960r. „choroba indycza X” - indyki, młode kaczki i bażanty

• 4 główne aflatoksyny (B1, B2, G1, G2) i 2 metabolity (M1 i M2)

• Uszkodzenia: martwica komórek wątrobowych, marskość wątroby, ostre zapalenia wątroby (Indie) , rak wątroby (1,2 - 13,0 przypadków na 100000 osób/ rok)

• Posiadają zdolność fluorescencji w świetle UV

Występowanie:

W mleku, serze, ziarnach zbóż, orzeszkach ziemnych, nasionach bawełny, orzechach, migdałach, figach, przyprawach, różnych produktach żywnościowych i paszach, jajach i mięsie.

Największy ryzyko skażenia:

Kukurydza, orzeszki ziemne, nasiona bawełny.

Żywienie a transformacja nowotworowa - zalecenia dietetyczne:

1. Unikanie otyłości - u osób z 40% i większą nadwagą występuje zwiększone ryzyko rozwoju niektórych nowotworów

2. Zmniejszenie całkowitego spożycia tłuszczy - dieta wysokotłuszczowa może być czynnikiem sprzyjającym rozwojowi niektórych nowotworów.

3. Ograniczenie spożycia produktów wędzonych, solonych i peklowanych. związane z reakcją nitrozowania; zahamowanie procesu rozkładu mięsa przez np. saletrę potasową. Podczas wędzenia zachodzi reakcja nitrozowania (już w 37 st.C). rozkładanie się białka, obniżone pH, azotyny (III) towarzyszące azotanom (V).

4. Spożywanie większych ilości produktów spożywczych zawierających włókna, pełnoziarnistych kasz, owoców, warzyw

5. Uwzględnienie w diecie owoców bogatych w witaminę A i C.

Witamina A: ciemnozielone i żółte warzywa oraz owoce (szpinak, marchew, morele).

Witamina C: pomarańcze, grejpfruty, truskawki, czerwona i zielona papryka.

6. Regularne uwzględnienie w diecie warzyw z rodziny Krzyżowych (kapusta, brokuły, brukselka, kalafior)

7. Spożywanie alkoholu w umiarkowanych ilościach.

Możliwości zmniejszenia ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe:

• Rezygnacja z palenia tytoniu

• Rezygnacja z picia alkoholu

• Likwidacja narażenia zawodowego

• Podwojenie spożycia warzyw i owoców

• Skuteczny skrining raka szyjki macicy, piersi i jelita grubego

• Poprawa wyników leczenia do przecietniej europejskiej.

Czynniki związane z rozrodczością i zachowaniami seksualnymi:

1. Późny wiek pierwszego porodu, wczesny wiek pierwszej miesiączki, późny wiek menopauzy, brak dzieci zwiększają ryzyko nowotworów piersi.

2. Brak dzieci - czynnik zwiększający ryzyko raka jajnika i endometrium.

3. Im kobieta urodziła więcej dzieci, tym mniejsze ryzyko raka endometrium, jajnika i piersi

4. Rak szyjki częściej występuje u wieloródek.

5. Rak szyjki częściej występuje u kobiet, które miały wielu partnerów seksualnych i zaczęły Zycie seksualne wcześniej niż u dziewic, które późno rozpoczęły Zycie seksualne.

6. Wysoki standard higieny płciowej u mężczyzn i kobiet zmniejsza ryzyko raka szyjki (Ameryka Łacińska - wysoka zachorowalność, Izrael - niska).

7. Rak prącia rzadko występuje u mężczyzn obrzezanych.

Kancerogeny w miejscu pracy:

Pott (1775) opisał rak nabłonkowy moszny u kominiarzy; przyczyną sadza węglowa.

Mięsak kości u pracowników malujących pędzelkami tarcze zegarów farbą luminescencyjną zawierającą ślady radu i mezotoru.

1. Największy ryzyko rozwoju nowotworów dotyczy skory, dróg oddechowych, pęcherza moczowego.

2. Ok. 5% nowotworów u mężczyzn i ok. 1% u kobiet wywołują kancerogeny w miejscu pracy

3. 15% nowotworów płuca oraz 10% nowotworów skory i pęcherza moczowego ma podłoże zawodowe.

Czynnik chemiczny lub fizyczny	Typ nowotworu lub umiejscowienie	Źródła ekspozycji lub przykłady zawodów podwyższonego ryzyka
arsen	Płuco, skora	Insektycydy, herbicydy, pracownicy rafinerii i garbarni, winiarze, górnicy
azbest	Śródbłoniak opłucnej i otrzewnej, płuco	Okładziny hamulcowe, materiały izolacyjne, stoczniowcy, rozbiórka budynków, górnicy, hutnicy, pracownicy tekstylni
benzen	Białaczka szpikowa	Malarze, destylatory, szewcy, rafinerie i zakłady petrochemiczne, fabryki gumy, użytkownicy farb, lakierów stolarskich
chrom	Jama nosowa, zatoki, płuco, krtań	Pracująca z acetylenem i aniliną, środkami bielącymi, szkłem, porcelaną, produkujący baterie
Chlorek winylu	Wątroba, mozg	Pracujący z tworzywami sztucznymi
Spaliny silników Diesla	Płuco	Pracownicy zajezdni autobusowych o kolei, kierowcy ciężarówek, górnicy
formaldehyd	Nos, nosogardziel	Pracownicy szpitali i laboratoriów, przemysłu drzewnego, papierniczego, tekstylnego, odzieżowego i metalowego
Syntetyczne włókna mineralne
pestycydy	Płuco	Środki do spryskiwania roślin, rolnicy
Oleje mineralne	Skora	Maszynowa obróbka metali
Gaz musztardowy	Krtań, płuco, tchawica, oskrzela	Pracujący z gazem musztardowym

Pestycydy:

DDT (związek trudno lotny) - dichlorodifenylotrichloroetan

Potrzebuje roku na dotarcie w rejon Arktyki.

Jest nadal produkowany i stosowany w wielu krajach; w Polsce zakazany w 1976r.

• Okres połowicznego rozkładu w glebie: 2-15 lat, w wodzie: 56 dni, 28 dni w rzece

• Produkty rozpadu DDT mają zbliżone właściwości i są trwalsze, odkładają się w tkankach tłuszczowych zwierząt

• DDT ma mocne właściwości owadobójcze (otwiera kanały sodowe w neuronach insektów, powodując spontaniczne wyładowania). Insekty z mutacjami w białkach kanałów są odporne na DDT i pochodne

• DDT wykazują słabą aktywność estrogeniczną, przez co może zaburzać równowagę hormonalną u zwierząt.

Leki jako czynniki ryzyka rozwoju nowotworów:

1. Każdy lek może mieć także nieprzewidziane działania uboczne

2. Działanie zwiększające ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe, w pewnych okolicznościach mogą mieć:

• Niektóre hormony sterydowe, płciowe

• Leki obniżające odporność (immunosupresanty) - przeszczepianie narządów

• Cytostatyki - chemioterapia nowotworów np. melfan, cyklofosfamid

• Preparaty zawierające smołę i arsen

Pomimo wzrostu w znacznym stopniu ryzyka rozwoju nowotworów jako chorób jatrogennych uważa się, ze jest ono małe w porównaniu z korzyścią leczniczą, jaka daje chemioterapia w przypadku dziecięcej białaczki limfatycznej, ziarnicy złośliwej i raka jadra powstającego z komórek zarodkowych.

3. Inne leki , które mogą zwiększać ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe to:

• Leki przeciwbólowe (zawierające fenacetynę) - podwyższają ryzyko raka nerki i innych narządów układu moczowego

• Azatiopiryna (lek immunosupresyjny) - raki skory, chloniaki nieziarnicze

• Kombinacja 8-metoksypsoralenu i UVA (leczenie łuszczycy) - mogą wywołać raka skory

• Leki podejrzane o zwiększanie ryzyka nowotworów złośliwych: antybiotyki, leki tarczycowe, leki nasenne i uspokajające typu Valium (leki z grupy diazepamu).

Rozwój nowotworu cz. 1:

Hiperplazja (rozrost, hiperplasia) - mnożenie się (rozplem) komórek nienowotworowych, jako wynik naturalnej reakcji organizmu na bodziec; nie daje przerzutów, nie nacieka sąsiednich narządów, może być przyczyną miejscowych zaburzeń.

• Powiększenie węzłów chłonnych szyi z powodu zakażenia bakteryjnego gardła, jako wynik mnożenia się limfocytów.

• Łagodny przerost gruczołu krokowego (nie jest znany czynnik etiologiczny, sprawczy), powiększony gruczoł uciska cewkę moczową, powoduje znaczne utrudnienie w oddawaniu moczu, a w końcowym stadium bezmocz i uszkodzenie nerek.

Dysplazja - stan przejściowy miedzy rozrostem a nowotworem.

• Jest to zjawisko, w którym nabłonek proliferuje (rozrasta się), tworząc obraz mikroskopowy tkanki nowotworowej rozrastającej się w prawidłowych tkankach, lecz nie nacieka ich i nie daje przerzutów jak typowa tkanka nowotworowa.

• To także zmiany proliferacyjno-zanikowe zachodzące np. w sutku pod wpływem zaburzeń hormonalnych. Tego typu zmiany najczęściej nie są stanem przednowotworowym i nazywa się je łagodnymi dysplazjami sutka.

Anaplazja (atypia) - jest to zespół cech morfologicznych charakterystyczny dla struktury tkankowej nowotworów złośliwych. Komórki staja się mniej dojrzale, zatracają zdolność różnicowania, zaczynają samodzielnie egzystować i szybko się mnożyć.

Charakterystyka biologiczna nowotworów:

1. Łagodne

2. Złośliwe

3. Miejscowo złośliwe (półzłośliwe)

• Miejscowe naciekanie

• Przerzuty odlegle bardzo rzadkie

Np. rak podstawnokomorkowy

Szkliwiak

Wlokniakomiesak

TELOMERY

Występują na końcach komórki i zabezpieczają je przed rozpadem lub łączeniem się z innymi chromosomami. Po każdym podziale komórki skracają się. U człowieka telomery wystarczają na 70 podziałów. Telomeraza odbudowuje telomery i powoduje, że komórka może się dzielić bez ograniczeń. W prawidłowych kom telomeraza jest wytwarzana w okresie życia płodowego, nie jest obecna w komórkach po urodzeniu. W Komorkach nowotworowych telomeraza jest obecna, dzięki czemu są nieśmiertelne.

9

Niegenotoksyczne

- stymulacja proliferacji komórkowej

- oddziaływania z receptorami komórkowymi i aktywacja syntezy czynników wzrostowych

- powodowanie powstawania niedoboru ATP. Aktywacja endonukleaz rozszczepiających dsDNA. Powstawanie błędów w czasie jego naprawy.

Genotoksyczne:

- bezpośrednie oddziaływanie na genom komórkowy

- tworzenie adduktów z DNA

---