Czy stosowanie długo działających beta₂-mimetyków w astmie i POChP jest bezpieczne? Implikacje ostatnich badań klinicznych i metaanaliz

Malcolm R. Sears MB
Data utworzenia: 22.12.2008
Ostatnia modyfikacja: 22.12.2008
Zamów publikację Medycyna Praktyczna 2008/12

kupuję

zawierającą ten artykuł

Artykuł napisany specjalnie dla Medycyny Praktycznej i Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej.

Od Redakcji: Prof. M.R. Sears jest Dyrektorem ds. Naukowych Firestone Institute for Respiratory Health, jednego z czołowych na świecie ośrodków zajmujących się m.in. astmą.

Skróty: FDA - Food and Drug Administration, GKSw - glikokortykosteroidy wziewne, LABA - długo działające beta₂-mimetyki wziewne, SAE - poważne zdarzenia niepożądane

Wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków rozszerzających oskrzela w astmie sięgają roku 1948, kiedy opublikowano doniesienie o zwiększonej umieralności związanej ze stosowaniem adrenaliny w nebulizacji.[1] Obawa ta stała się powszechna w latach 60. XX wieku, kiedy w Anglii, Walii, Australii i Nowej Zelandii zaobserwowano wzrost umieralności na astmę w populacji młodych osób, związany czasowo z wprowadzeniem do lecznictwa preparatu zawierającego dużą dawkę izoprenaliny.[2] Kolejna epidemia zgonów z powodu astmy wystąpiła w Nowej Zelandii od roku 1976 do końca lat 80.;[3] badania kliniczno-kontrolne sugerowały jej związek ze stosowaniem fenoterolu - beta-mimetyku silniejszego i nieco dłużej działającego niż salbutamol.[4] W badaniach klinicznych z randomizacją i z użyciem placebo wykazano, że regularne stosowanie fenoterolu może zwiększyć ciężkość astmy.[5] Umieralność na astmę w Nowej Zelandii zmniejszyła się gwałtownie po drastycznym ograniczeniu dostępności fenoterolu,[6] podobnie jak w Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii w drugiej połowie lat 60. po wydaniu zalecenia, by nie stosować dużych dawek izoprenaliny. Znaczące zmniejszenie chorobowości związanej z astmą towarzyszące ograniczeniu stosowania fenoterolu sugerowało, że do tej epidemii doszło raczej wskutek zwiększenia ciężkości astmy niż z powodu kardiologicznych skutków ubocznych, być może za pośrednictwem zmniejszenia liczby receptorów beta.[3]

Długo działające beta₂-mimetyki wziewne (longacting beta-agonists - LABA) wprowadzono w 1990 roku i z czasem stały się one grupą leków bardzo często wykorzystywaną w leczeniu zarówno astmy, jak i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W obu chorobach LABA stosuje się w monoterapii albo w skojarzeniu z glikokortykosteroidem wziewnym (GKSw). W dużych badaniach z randomizacją wykazano, że ta druga strategia zapewnia w astmie lepsze wyniki leczenia (lepszą kontrolę objawów, poprawę czynności płuc i mniej zaostrzeń) niż podwojenie dawki GKSw.[7,8] Niektórzy na podstawie tych obserwacji twierdzą, że wskazują one na przeciwzapalne działanie LABA, chociaż dowody na to są w gruncie rzeczy słabe; większość jednak uważa, że LABA stabilizują czynność płuc, co poprawia kontrolę astmy i odpowiada za działanie "oszczędzające steroidy" w astmie. Warto zauważyć, że w jednym dużym badaniu największą redukcję częstości lekkich i ciężkich zaostrzeń astmy zaobserwowano u chorych otrzymujących równocześnie zwiększoną dawkę GKSw i formoterol.[8]

Obawy dotyczące stosowania LABA w astmie - badania pierwotne

W świetle obaw przed skutkami ubocznymi beta-mimetyków, stosowanych regularnie lub w dużych dawkach albo o dużej sile działania, nie zaskakuje fakt, że wprowadzeniu LABA towarzyszyły pytania o potencjalne skutki niepożądane, co doprowadziło do podjęcia licznych obserwacji i badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania tych leków. Castle i wsp. przeprowadzili badanie z udziałem 25 180 chorych, których uznano za wymagających regularnego stosowania leku rozszerzającego oskrzela; 69% z nich przyjmowało GKSw.[9] Chorych przydzielano losowo w stosunku 2:1 do stosowania przez 16 tygodni - oprócz dotychczasowego leczenia - 50 ľg salmeterolu 2 razy dziennie albo 200 µg salbutamolu 4 razy dziennie.

W grupie salmeterolu stwierdzono nieistotne statystycznie, ale niepokojąco wyglądające zwiększenie liczby zgonów (0,07% vs 0,02%; OR: 3,0, 95% CI: 0,7-20,0; p = 0,105). Za prawdopodobny czynnik zwiększający ryzyko zgonu autorzy uznali brak odpowiedniego leczenia GKSw, stwierdzając: "w przypadku 10 chorych zmarłych z powodu astmy niezależni konsultanci uznali, że prawdopodobnie można było u nich lepiej leczyć astmę, wprowadzając GKSw do leczenia wcześniej albo stosując je w większej dawce." Tymczasem, wobec udowodnionych korzyści z terapii skojarzonej, traktowano LABA jako leki "oszczędzające steroidy" i zalecano regularne stosowanie GKSw w mniejszych dawkach. McIvor i wsp. ocenili ryzyko nasilenia reakcji zapalnej w następstwie stosowania niedostatecznej dawki GKSw w sytuacji, gdy kontrolę objawów astmy zapewnia równoczesne stosowanie LABA.[10] Salmeterol skutecznie maskował objawy kliniczne zapalenia dzięki kontroli objawów podmiotowych i utrzymywaniu stabilnej czynności płuc, podczas gdy liczba eozynofilów w plwocinie zwiększała się po redukcji dawki GKSw. W trakcie leczenia salmeterolem zaostrzenie ujawniało się dopiero po wzroście odsetka eozynofilów w plwocinie do >20%.

Natomiast u chorych przyjmujących placebo zaostrzenie występowało przy średnim odsetku eozynofilów wynoszącym zaledwie 9%. Ponieważ wyniki badania postmarketingowego przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii przez Castle'a i wsp. nie były rozstrzygające,[9] w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono duże badanie o mocy statystycznej wystarczającej do oceny ryzyka zgonu jako głównego punktu końcowego; w badaniu tym do zwykłego leczenia dodawano salmeterol albo placebo. [11]Zakończono je wcześniej, niż planowano, między innymi z powodu wstępnego stwierdzenia większego odsetka zgonów i poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie salmeterolu. Iloraz szans dla zgonu z przyczyn oddechowych wyniósł 2,16 (95% CI: 1,06-4,41), a dla zgonu związanego z astmą - 4,37 (95% CI: 1,25-15,34). W tym badaniu ryzyko było większe u Afroamerykanów, powstało więc pytanie o ewentualny wpływ genotypu receptora beta, jako że u Afroamerykanów w pozycji 16 częściej występuje konfiguracja Arg/Arg. Jednakże stwierdzone większe ryzyko u Afroamerykanów odzwierciedlało wyjściowo większe ryzyku zgonu, gdyż faktyczna umieralność zarówno Afroamerykanów, jak i chorych rasy białej była około 3-krotnie większa od spodziewanej w populacji o podobnym profilu wiekowym i etnicznym. Bardziej prawdopodobnym czynnikiem było niestosowanie GKSw - analiza retrospektywna wykazała, że umierali głównie chorzy, którzy wyjściowo nie otrzymywali GKSw. Stosowania GKSw nie odnotowywano przez cały czas trwania badania, ale wyjściowo leki te otrzymywało tylko 38% Afroamerykanów i 49% chorych rasy białej. Wśród chorych nieprzyjmujących wyjściowo GKSw wystąpiło 9 zgonów w grupie salmeterolu, a nikt nie zmarł w grupie placebo, podczas gdy wśród stosujących GKSw ryzyko zgonu nie różniło się pomiędzy grupami (odpowiednio 4 vs 3 zgony).

Mann i wsp.[12] przedstawili dane dotyczące bezpieczeństwa w przeglądzie wcześniej publikowanych[13,14] i niepublikowanych badań z użyciem formoterolu, przeprowadzonych przez firmę Novartis, które zostały wcześniej przekazane Urzędowi ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA). W dwóch badaniach u dorosłych i jednym u dzieci, z których każde obejmowało około 500 chorych, nie stwierdzono zgonów. W każdym z badań odnotowano zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych (serious adverse events - SAE) u chorych leczonych największą dawką formoterolu (24 µg 2 x dz.), zwłaszcza w badaniu pediatrycznym, gdzie SAE wystąpiły u 6,3% dzieci w grupie formoterolu i u żadnego dziecka w grupie placebo.[14] Autorzy tego badania starannie wyjaśnili w dyskusji powody tak niezwykłych wyników - w skrócie: dzieci wycofywano z grupy placebo, gdy nasilały się objawy, co czyniło praktycznie niemożliwym wystąpienie SAE w tej grupie. W późniejszym badaniu Wolfe'a i wsp. z użyciem różnych dawek leku przeprowadzonym w celu wyjaśnienia tych obaw, nie stwierdzono zależności między dawką formoterolu a ryzykiem SAE, a nawet SAE występowały rzadziej u chorych przyjmujących formoterol w jakiejkolwiek dawce niż w grupie placebo.[15] W tych badaniach nie opisano jasno stosowania GKSw przez chorych.

Ostrzeżenie FDA

Amerykańskie badanie kliniczne salmeterolu, łącznie z wcześniejszymi badaniami tego leku oraz danymi z badań nad formoterolem przeprowadzonych przez firmę Novartis w Stanach Zjednoczonych, stały się podstawą postanowienia FDA o dołączeniu ostrzeżenia ("black-box warning") do zarejestrowanych informacji o salmeterolu i formoterolu, zarówno stosowanych w monoterapii, jak i w skojarzeniu z GKSw.[16] Ta decyzja oraz względy bezpieczeństwa, które do niej doprowadziły, spowodowały publikację wielu przeglądów i metaanaliz oceniających bezpieczeństwo stosowania LABA w astmie i POChP.

Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania LABA w astmie - metaanalizy i przeglądy

W szeroko znanej metaanalizie Salpeter i wsp. ocenili wpływ LABA na występowanie ciężkich zaostrzeń astmy wymagających hospitalizacji, napadów astmy zagrażających życiu oraz zgonów związanych z astmą u dzieci i dorosłych.[17] Analizą objęto badania nad LABA (salmeterol, formoterol i eformoterol) z randomizacją i użyciem placebo w grupie kontrolnej, trwające dłużej niż 3 miesiące; wykluczano badania bez grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Spośród 33 826 chorych objętych analizą około 80% (26 353) uczestniczyło w amerykańskim badaniu salmeterolu.[11] Wyjściowo GKSw przyjmowało 53% chorych. Iloraz szans dla zgonu związanego z astmą w okresie 6 miesięcy w grupie LABA w porównaniu z placebo wyniósł 3,5 (95% CI: 1,3-9,3, p = 0,013); wpłynęły na to głównie dane z badania Nelsona i wsp.[11] Iloraz szans hospitalizacji z powodu astmy dla LABA wyniósł 2,6 (95% CI: 1,6-4,3, p <0,001) - analizowano 5091 chorych uczestniczących w 12 badaniach (badanie Nelsona i wsp.[11] wyłączono z analizy, ponieważ nie rejestrowano w nim hospitalizacji związanych z zaostrzeniem). Analizy w podgrupach tych chorych wykazały znamienne zwiększenie ryzyka związane ze stosowaniem LABA u dzieci (OR: 3,9, 95% CI: 1,7-8,8) i dorosłych (OR: 2,0, 95% CI: 1,0-3,9) oraz ze stosowaniem salmeterolu (OR 1,7, 95% CI: 1,1-2,7) i formoterolu (OR: 3,2, 95% CI: 1,7-6,0). Iloraz szans wystąpienia zagrażających życiu zaostrzeń astmy w grupie LABA w ciągu 6 miesięcy (na podstawie danych 29 981 chorych z 7 badań, w tym badania Nelsona i wsp.[11]) wyniósł 1,8 (95% CI: 1,1-2,9). Na podstawie tych danych autorzy oszacowali, że do 80% z 5000 zgonów z powodu astmy rejestrowanych rocznie w Stanach Zjednoczonych może być spowodowanych wprowadzeniem LABA. Główne zarzuty pod adresem tej metaanalizy to dominacja w niej badania Nelsona i wsp.,[11] wykluczenie przełomowych badań nad dodaniem LABA do GKSw, gdyż nie było w nich grupy kontrolnej otrzymującej placebo, oraz brak weryfikacji równoczesnego stosowania GKSw podczas przyjmowania LABA. Ernst i wsp. z grupy Canadian Asthma Guidelines porównali analizę Salpeter z metaanalizą opublikowaną we wcześniejszych przeglądach Cochrane i doszli do wniosku, że stosowanie LABA łącznie z GKSw jest bezpieczne.[18]

W 2008 roku opublikowano przegląd Cochrane analizujący poważne zdarzenia niepożądane występujące podczas regularnego stosowania salmeterolu w porównaniu z placebo i z krótko działającymi beta₂-mimetykami, z wyłączeniem badań w których leczenie GKSw było przedmiotem randomizacji.[19] Stwierdzono zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych podczas regularnego stosowania salmeterolu w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko zgonu związanego z astmą u chorych niestosujących GKSw było efektem głównie danych z badań Castle'a i wsp.[9] oraz Nelsona i wsp.[11] Umieralność związana z astmą wzrosła w mniejszym stopniu u chorych przyjmujących wyjściowo GKSw, ale autorzy nie mogli stwierdzić, że GKSw znoszą ryzyko związane z leczeniem salmeterolem.

W odpowiedzi na to Bateman i wsp. przejrzeli dane 20 966 chorych uczestniczących w 66 badaniach klinicznych trwających ponad 1 tydzień, przeprowadzonych przez firmę GlaxoSmith Kline, w których stosowano GKSw z salmeterolem w standardowej dawce (50 µg 2 x dz.) lub bez salmeterolu i dokonali analizy poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym hospitalizacji i zaostrzeń wymagających zastosowania glikokortykosteroidu doustnego[20] (p. Salmeterol i GKS wziewne a ryzyko poważnych zdarzeń związanych z astmą - przyp. red.). Doniesiono tylko o jednym zgonie i jednej intubacji (oba zdarzenia u chorych przyjmujących salmeterol z GKSw), natomiast nie było różnic w liczbie hospitalizacji (35 u 10 400 chorych w grupie salmeterolu i GKSw vs 34 wśród 10 566 w grupie samego GKSw, p = 0,84). W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, w których zbierano dane o zaostrzeniach wymagających stosowania glikokortykosteroidów doustnych, częstość zaostrzeń znamiennie się zmniejszyła.

Sears i wsp. niedawno opublikowali dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania formoterolu, pochodzące ze wszystkich badań z randomizacją, w układzie równoległym, przeprowadzonych u chorych na astmę przez firmę AstraZeneca, trwających 3-12 miesięcy.[21] Stwierdzono 8 zgonów związanych z astmą (0,34 na 1000 osobo-lat) wśród 49 906 chorych przydzielonych losowo do przyjmowania formoterolu (92% chorych przyjmowało jednocześnie GKSw) i 2 zgony (0,22 na 1000 osobo-lat) wśród 18 098 chorych niestosujących formoterolu (RR: 1,57, 95% CI: 0,31-15,1). SAE związane z astmą, z których >90% stanowiły hospitalizacje, występowały znamiennie rzadziej u chorych przydzielonych losowo do grupy formoterolu (0,75% vs 1,1%, 95% CI: 0,57-0,81). Nie stwierdzono zwiększenia częstości SAE związanych z astmą proporcjonalnie do wzrostu dawki dobowej formoterolu (9 µg vs 18 µg vs 36 µg), a nawet zaobserwowano znamienny trend w odwrotnym kierunku. Nie było statystycznie istotnych różnic w umieralności z przyczyn sercowych (RR: 0,34, 95% CI: 0,12-1,02) i pozasercowych ani umieralności niezwiązanej z astmą (RR: 2,35, 95% CI: 0,69-12,5). W analizie obejmującej tylko te badania, w których stosowanie GKSw było obowiązkowe, iloraz szans dla zgonu wyniósł 2,32 (95% CI: 0,30-150), natomiast w przypadku SAE wskazywał na ochronne działanie formoterolu stosowane w skojarzeniu z GKSw (OR: 0,63, 95% CI: 0,52-0,76). Autorzy wyciągnęli wniosek, że mimo zgromadzenia danych dotyczących ponad 68 000 chorych, nie osiągnięto wystarczającej mocy statystycznej do stwierdzenia, że formoterol nie zwiększa umieralności, natomiast częstość sercowych zdarzeń niepożądanych nie była zwiększona, a częstość SAE związanych z astmą była znamiennie zmniejszona u chorych przyjmujących formoterol.

Metaanalizę wszystkich badań, w których formoterol lub salmeterol stosowano w skojarzeniu z GKSw, przeprowadzili Jaeschke i wsp.[22] (p. Bezpieczeństwo LABA u chorych na astmę leczonych jednocześnie GKS wziewnymi- przyp. red.). Na podstawie 62 badań obejmujących ponad 29 000 chorych autorzy stwierdzili, że u chorych na astmę przyjmujących GKSw LABA nie zwiększają ryzyka hospitalizacji związanej z astmą. Stwierdzono 3 zgony związane z astmą i 2 niezakończone zgonem przypadki intubacji związane z astmą (wszystkie w grupach LABA, nie więcej niż 1 zdarzenie na badanie) - za mało, aby ustalić wpływ LABA na te punkty końcowe. Zmniejszenie częstości hospitalizacji związanych z astmą (OR: 0,74, 95% CI: 0,53-1,03) i SAE związanych z astmą (głównie hospitalizacji; OR: 0,75, 95% CI: 0,54-1,03) nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Iloraz szans dla umieralności ogólnej wyniósł 1,26 (95% CI: 0,58-2,74) wobec 14 zgonów w grupach otrzymujących LABA i 8 zgonów w grupach kontrolnych.

W kolejnej metaanalizie Jaeschke i wsp. ocenili bezpieczeństwo stosowania formoterolu z GKSw.[23] Wśród ponad 11 000 chorych (6405 przyjmujących formoterol - ponad 4000 osobo-lat obserwacji) wystąpiły 2 zgony związane z astmą (oba w grupach formoterolu) i nie było ani jednego przypadku niezakończonej zgonem intubacji związanej z astmą. Znamiennie mniejsza była częstość hospitalizacji związanych z astmą (OR: 0,58, 95% CI: 0,37-0,92), podobnie jak częstość SAE związanych z astmą, głównie hospitalizacji (OR: 0,56, 95% CI: 0,36-0,87). Iloraz szans dla umieralności ogólnej wyniósł 1,22 (95% CI: 0,38-3,90) wobec 7 zgonów w grupach formoterolu i 3 zgonów w grupach kontrolnych.

Niedawno opublikowano również przegląd Cochrane dotyczący formoterolu, którego wyniki były odmienne. W przeglądzie tym analizowano częstość SAE podczas regularnego stosowania formoterolu w porównaniu ze stosowaniem placebo lub krótko działających beta₂-mimetyków wziewnych.[24] W 22 badaniach wystąpiły 3 zgony u chorych przyjmujących formoterol i nie odnotowano ani jednego zgonu wśród chorych otrzymujących placebo. Częstość SAE niezakończonych zgonem była znamiennie większa (o 57%) w grupach formoterolu w porównaniu z placebo, ale nie w porównaniu z krótko działającymi beta₂-mimetykami stosowanymi regularnie. Autorzy oszacowali, że na 1000 chorych można się spodziewać 16 zdarzeń niepożądanych podczas stosowania formoterolu, w porównaniu z 10 zdarzeniami w przypadku placebo. Jednak z tego przeglądu wykluczono wszystkie badania, w których chorych przydzielano losowo do leczenia obejmującego stosowanie GKSw, co utrudnia ustalenie, czy GKSw chronią przed jakimikolwiek skutkami niepożądanymi stosowania LABA.

Co możemy sądzić o tych sprzecznych wynikach przeglądów dotyczących bezpieczeństwa stosowania LABA w astmie? Podawane ryzyko w dużym stopniu zależy od kryteriów kwalifikacji badań do przeglądu i metaanalizy. Metaanalizy obejmujące badania, w których stosowano GKSw, sugerują, że LABA stosowane łącznie z GKSw nie zwiększają ryzyka, a nawet wykazują działanie ochronne, zmniejszając częstość zaostrzeń. Staje się to szczególnie widoczne, gdy stosowanie GKSw zależało od randomizacji albo gdy było obowiązkowe dla wszystkich chorych uczestniczących w badaniu. Monoterapia LABA w astmie może zwiększać zarówno ryzyko zgonu, jak i SAE.

Obawy dotyczące stosowania LABA w POChP

Mniej badań wskazuje na skuteczność LABA w POChP niż w astmie. W POChP częściej stosuje się LABA bez GKSw, zwłaszcza że badania nad stosowaniem GKSw w POChP wykazały stosunkowo niewielkie korzyści.[25,26] W wytycznych postępowania jako podstawowe leczenie POChP zaleca się stosowanie leków rozszerzających oskrzela - przeciwcholinergicznych lub beta₂-mimetyków - bez obowiązkowego równoczesnego stosowania GKSw.

Obawy dotyczące umieralności w wyniku stosowania LABA w POChP wyrażono w dwóch metaanalizach autorstwa Salpeter i wsp., w których zanotowano zwiększone ryzyko zgonu z przyczyn oddechowych u chorych na POChP przyjmujących LABA w porównaniu z placebo lub lekiem przeciwcholinergicznym,[27] podczas gdy leki przeciwcholinergiczne w POChP zmniejszają częstość hospitalizacji o 30% i umieralność o 70%.[28] Niedawno Rodrigo i wsp. opublikowali metaanalizę 27 badań, w których porównywano LABA z placebo u chorych na POChP29 (p. Bezpieczeństwo LABA w POChP - przyp. red.). W niektórych badaniach stosowano również GKSw, a w części badań ponadto długo działający lek przeciwcholinergiczny - tiotropium. Autorzy ci doszli do odmiennych wniosków niż Salpeter i wsp.[27,28], nie stwierdziwszy zwiększenia ryzyka zgonu u chorych na POChP przyjmujących LABA. Salpeter i wsp. zakwalifikowali badania o czasie trwania >=3 miesiące, natomiast Rodrigo i wsp. objęli analizą więcej badań, w tym badania trwające >=1 miesiąc, a ponadto wykluczyli niektóre podwójnie opublikowane wyniki, które znalazły się w metaanalizie Salpeter i wsp. Rodrigo i wsp. stwierdzili, że stosowanie LABA w połączeniu z GKSw wiąże się z mniejszą umieralnością niż stosowanie LABA bez GKSw (RR: 0,35, 95% CI: 0,14-0,93) oraz że tiotropium zmniejsza częstość ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z LABA (RR: 0,52, 95% CI: 0,31-0,87). Autorzy uznali, że w POChP stosowanie LABA jest bezpieczne w porównaniu z placebo. Jednak w komentarzu redakcyjnym podkreślono, że chociaż same LABA nie zwiększały częstości zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo, to LABA w połączeniu z GKSw zmniejszyły ją w porównaniu ze stosowaniem samych LABA.[30] Co więcej - POChP i astma mogą być w praktyce trudne do odróżnienia, więc leczenie obu chorób z zastosowaniem GKSw powinno poszerzyć margines bezpieczeństwa w przypadku chorego na "POChP", który w rzeczywistości ma nierozpoznaną astmę.

Wniosek

Główny wniosek, jaki można wyciągnąć z tych badań pierwotnych, metaanaliz i przeglądów danych z badań klinicznych w astmie i POChP, jest taki, że pozostają wątpliwości co do stosowania LABA w monoterapii. LABA stosowane w skojarzeniu z GKSw nie tylko bardzo skutecznie kontrolują objawy astmy u chorych z cięższymi jej postaciami, ale też zmniejszają częstość SAE związanych z astmą. W opinii piszącego te słowa, zarówno w astmie, jak i w POChP LABA powinno się stosować zawsze razem z GKSw w odpowiedniej dawce. Aby mieć pewność, że pacjent nigdy nie będzie przyjmował tylko LABA, niektórzy polecają stosowanie w każdej sytuacji inhalatora zawierającego oba leki.[31]

---