Wtórne niedobory odporności -AIDS

Definicje

• Wtórne niedobory odporności obejmują stany, w których zmniejszenie odporności jest spowodowane inną chorobą lub czynnikami zewnętrznymi

-Znacznie częstsze niż pierwotne N.O.

-Bardzo zróżnicowana etiopatogeneza

Najbardziej znany jest zespół AIDS, chociaż najwięcej ludzi cierpi na WNO spowodowane niedożywieniem, chorobami metabolicznymi, immunosupresją, chorobami nowotworowymi i in.

• Zespół nabytego niedoboru odporności jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się głębokim upośledzeniem czynności układu immunologicznego i różnorodnym obrazem klinicznym.

-Początek choroby niecharakterystyczny (czas trwania do kilku tygodni)

-Okres utajenia, klinicznie bezobjawowy (kilka, kilkanaście lat)

-ARC - AIDS Related Complex - znaczna wiremia i limfopenia z objawami klinicznymi pod postacią limfadenopatii, gorączki, biegunki, utrata masy ciała, ale NIE WYSTĘPUJĄ charakterystyczne nowotwory i zakażenia oportunistyczne

-Pełnoobjawowy AIDS - końcowa faza choroby

Historia

• LAV - wyizolowany w 1983 roku z węzłów chłonnych pacjentów z tzw. limfadenopatią (Luca Montagnier - Instytut Pasteura)

• HTLV III - wyizolowany w 1984 roku (Robert Gallo - Narodowy Instytut Badania nad Rakiem, Bethesda)

• ARV - wyizolowany w 1984 roku (zespół Jay'a Levy, U. Kalifornijski)

• LAV 2-HTLV IV - 1986 rok

• HIV 1 i HIV 2 - 1986 rok - Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów

Kilka danych liczbowych

• Na początku XXI wieku - epidemia obejmie 1 na 100 mieszkańców globu

• Liczbę zakażonych osób obecnie szacuje się na 50 milionów

• Wprowadzenie wielolekowej terapii z użyciem HAART (swoiste inhibitory enzymów wirusowych) znacznie obniżyło śmiertelność, ale wciąż nie wyeliminowało wirusa - koszt takiej terapii to około 10 tys. Dolarów rocznie na pacjenta

• Retrowirusy

• Lentiviridae

-HIV 1 i HIV 2

-SIV

-VISNA,

-CAEV,

-BIV,

-FIV,

• Oncoviridae

-HTLV 1(białaczka z kom. T, chłoniak kom. B, tropikalne porażenie spastyczne, mielopatia)

-HTLV 2 (białaczka włochatokomórkowa, przewlekły chłoniak T4, przewlekła białaczka limfatyczna T)

• Spumaviridae

Podtypy HIV 1

Gag - 8 genotypów wirusa HIV 1 (A-H) oraz szczep 0 i Y

-Przyczyny - liczne mutacje

-Skutek - możliwość zakażenia wieloma typami, trudności w opracowaniu poliwalentnej szczepionki indukującej adekwatną odpowiedź immunologiczną

Budowa wirusa

•Dwudziestościan, 80-100nm

•Rdzeń z podwójną błoną lipidową, białka kodowane przez gen env (gp 120, gp 41)

•W rdzeniu - Podwójny genomowy RNA wraz z towarzyszącymi cząsteczkami tRNA, produkty genów gag i pol, otoczone białkiem strukturalnym p24

•Ponadto białko Nef i cyklofilina A - znaczenie w skutecznej replikacji

Wirus HIV 2

• Znacznie rzadszy - ok.. 10% zakażeń

• Występuje w Afryce Zachodniej

• Nie zawiera genu Vpu i Vpx, kodującego białko o nieznanej funkcji

• Charakterystyczna jest insercja w genie Rev ( nie ma jej HIV 1)

• Posiada odmienną strukturę genu Env

Komórki wrażliwe na zakażenie HIV

• Komórki posiadające receptor CD 4

-Limfocyty CD4,

-monocyty, makrofagi

-Komórki Langerhansa

-Folikularne komórki dendrytyczne w ww. chłonnych

-Makrofagi płucne

-Kom. Siatkówki

-Kom. Szyjki macicy, jelita grubego

• Możliwe jest zakażenie także innych komórek nie posiadających CD 4

Tropizm wirusa

• HIV wykorzystuje przede wszystkim receptor CD4 ale także koreceptory (receptory dla chemokin) - dlatego zakaża różne populacje limfocytów, makrofagów i kom. Dendrytycznych. Jest to przykład molekularnej mimikry

• Szczepy M-tropowe wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów krwi obwodowej (główny koreceptor to CCR5) - są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną. 1% populacji kaukaskiej nie ma funkcjonalnego receptora CCR5 dlatego jest ona oporna na zakażenie wirusem tą drogą.

• Wirusy T-tropowe - tropizm do limfocytów krwi obwodowej wykorzystujący koreceptor CXCR4. Nasilają niszczenie limfocytów Ti przyśpieszają rozwój pełnoobjawowego AIDS

• Szczepy R5X4 - wykorzystują oba koreceptory

Etapy zakażenia

• Połączenie się wirusa z błoną komórki permisywnej za pomocą receptorów

• Internalizacja wirusa

• Replikacja

• Działanie cytopatyczne

• Mutacje wirusa

• Synteza bialek i formowanie potomnych wirionów

Interakcje HIV z powierzchnią komórki - pierwszy etap

• HIV wzajemnie oddziałuje z CD4, to powoduje zmiany konformacyjne zbliżające go do koreceptorów chemokinowych (CXCR4 i CCR5), dzięki temu może silniej związać się z powierzchnią

• HIV 2 może wiązać się z CXCR4 bezpośrednio

Interakcje HIV z powierzchnią komórki - drugi etap

• Wzajemne oddziaływanie miejsca wiązania CD4 na gp120 wirusa HIV-1 z cząsteczką CD4 na powierzchni komórki

• Następują zmiany konformacyjne w otoczce wirusa jak i w receptorze CD4 - umożliwia to przyłączenie gp120 do następnego receptora powierzchniowego np.. CCR5

Interakcje HIV z powierzchnią komórki - trzeci etap

• Zbliżenie otoczki wirusa do powierzchni komórki umożliwia wzajemne oddzialywanie pomiędzy gp41 otoczki a domeną fuzyjną na powierzchni komorki

• W ten sposób HIV łączy się z komórką

• W rezultacie rdzeń wirusa wnika do komórki. Po zakończeniu tego etapu rozpoczyna się replikacja.

Replikacja

• Replikację rozpoczyna wytworzenie kopii RNA na podstawie prowirusowego DNA. Część nowych kopii stanowi materiał genetyczny nowych cząstek wirusa, inne kodują białka strukturalne i regulacyjne

• Formowanie nowej cząstki rozpoczyna ponowna fuzja z błoną komórki gospodarza, powstaje kulista struktura „wciągająca” 2 nici wirusowego RNA

• Nowa cząsteczka opuszcza komórkę na drodze procesu przypominającego pączkowanie

Regulacja replikacji

• Własności pobudzające replikację posiadają:

-Sekwencje 5'' końcowe DNA wirusowego

-Gen tat - kontrolujący transkrypcję i translację bialek

-Gen rev - regulator ekspresji wirusowego RNA

-Gen nev - podtrzymuje stan przewleklego zakażenia

-Gen vpr - stymuluje transkrypcję przez LTR

-Gen vpn - zwiększa syntezę bialek kapsydu

• Działanie hamujące posiadają:

-NRE - negative regulatory element - zlokalizowany we fragmencie LTR końca 5'

-nef - w początkowej fazie transkrypcji może hamować replikację HIV

-vpu - oddziałuje na tworzenie glikoprotein otoczki

Efekt cytopatyczny

• W miarę postępu replikacji dochodzi do stopniowego zmniejszania się liczby limfocytów CD4.

• Prawdopodobne przyczyny to:

-Nagromadzenie znacznych ilości niezintegrowanego DNA

-Wirusowego RNA

-Kompleksów CD4/gp120

-Nieodwracalne zmiany przepuszczalności błony komórkowej spowodowane pączkowaniem wirusów potomnych

-Tworzenie syncytiów komórek niezakażonych i zakażonych poprzez kompleksy CD4/gp120

-Zakażone komórki „prezentują” antygen gp120 - są więc atakowane przez CD8

-CD8 powodują lizę niezakażonych CD4 na drodze mechanizmów autoimmunologicznych

Mutacje wirusa

• HIV charakteryzuje bardzo wysoka częstość mutacji

• Mają one miejsce w czasie odwrotnej transkrypcji

• Częstość wynosi 1 mutacja na 1 genom na 1 cykl replikacyjny

• Jest to główny mechanizm ucieczki przed ukladem odpornościowym gospodarza

HIV a układ odpornościowy

• Najistotniejsze patogenetycznie jest zjawisko ciągłego namnażania wirusa w komórkach krwi obwodowej nawet w okresie bezobjawowym doprowadzające do stałego spadku ilości i aktywności limfocytów CD4+

• Pierwszym celem dla wirusa HIV są śluzówkowe komórki dendrytyczne i limfocyty T pomocnicze

• Komórki dendrytyczne spełniają rolę konia trojańskiego przenosząc wirusa ze śluzówek do okolicznych węzłów chłonnych

• HIV wymaga receptora CCR5 do zakażenia (jego brak powoduje oporność na zakażenie)

• W węzlach chłonnych do transmisji wirusa dochodzi podczas prezentacji antygenu wirusowego przez kom. Dendrytyczne

• Jedna komórka dendrytyczna zakaża w ciągu godziny kilkadziesiąt limfocytow T

• Dlatego relatywnie niewielka ilość wirionów w krótkim czasie doprowadza do masywnego wytwarzania wirusów w węzlach chłonnych

• Ostra infekcja pierwotna przebiega z niecharakterystycznymi objawami przypominającymi mononukleozę zakaźną

• Limfocyty CD4+ są komórkami aktywnie wytwarzającymi wirusa w związku z tym dochodzi do:

• -Ich niszczenia bezpośrednio przez HIV

• -Niszczenia przez limfocyty CD8

• Początkowo odpowiedź immunologiczna redukuje wiremię , ale jednocześnie przemieszcza wirusa do obwodowych narządów limfatycznych gdzie kontynuuje replikację i destrukcję ukladu chłonnego

• W efekcie po kilku latach środowisko limfatyczne jest na tyle zniszczone, że niemożliwa jest skuteczna prezentacja antygenów i odpowiedź immunologiczna

• Cechą charakterystyczną jest stan przewlekłej aktywacji ukladu odpornościowego ( z powodu samego wirusa, indukowanych cytokin.

• Istotnym mechanizmem eliminacji limfocytów jest indukcja apoptozy zarówno komórek zakażonych jak i nie zakażonych

• HIV pobudza proliferację limfocytów, ale z drugiej strony niszczy miejsca dojrzewania komórek układu odpornościowego czyli centralne narządy limfatyczne.

• HIV atakuje również makrofagi

• Makrofagi z kolei rozprzestrzeniają wirusa, aktywują apoptozę komórek niezakażonych, indukują zmiany patologiczne w OUN (AIDS dementia complex)

Odpowiedź immunologiczna przeciw HIV

• Odp. Immunologiczna jest silnie indukowana ale nie jest w stanie zwalczyć infekcji

• Podstawowe znaczenie mają mechanizmy komórkowe

• Masywna replikacja wirusa indukuje silną odpowiedź limfocytów CD8 (CTL)

• Odpowiedź CTL ma charakter oligoklonalny

• CTL mogą zabijać komórki zakażone zanim one uwolnią potomne wirusy

• CTL wydzielają chemokiny konkurujące o receptor z HIV

• Niepowodzenie tego mechanizmu spowodowane jest pojawianiem się wariantów wirusa nierozpoznawanych przez CTL

Mechanizmy utraty kontroli CTL nad replikacją HIV

• Sekwestracja wirusa w komórkach niedostępnych dla ukł. Odpornościowego

• Zmniejszenie ekspresji MHC klasy I

• Nadmiar antygenu doprowadzający do delecji klonalnej czy anergii

• Ekspresja FasL na zakażonych komórkach indukowana przez Nef

Odpowiedź humoralna w zakażeniach HIV

• Ma ograniczone znaczenie

• Przeciwciała neutralizujące pojawiają się tylko u niektórych osób

• Szybko dochodzi wtedy do selekcji opornych wirusów

• Początkowo pojawiają się IgM swoiste dla p24 i gp41

• Po kilku tygodniach pojawia się wysokie miano IgG przeciw p24 i, gp41, gp 120 (na tych Ig opierają się testy ELISA)

Zakażenia oportunistyczne w AIDS

• Cytomegalia- lokalizacja inna niż wątroba, ww chłonne, śledziona

• Zapalenie siatkówki wywołane CMV

• HSV - zapalenie oskrzeli, płuc, przewlekłe owrzodzenia

• Histoplazmoza rozsiana lub pozapłucna

• Kandydoza przełyku, oskrzeli, płuc

• Kokcidioidiomykoza

• Kryptokokoza rozsiana, jelitowa

• Gruźlica płuc a także pozapłucna

• Pneumocystozowe zapalenie płuc

• Posocznice pałkami G-

• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

• Toksoplazmoza mózgu

Inne współistniejące „wskaźnikowe” schorzenia

• Chłoniak Burkitta

• Chłoniak immunoblastyczny

• Chłoniak pierwotny mózgu

• Encefalopatia związana z HIV

• Mięsak Kaposiego

• Inwazyjny rak szyjki macicy

• Zespół wyniszczenia związanego z HIV

4

---