29.02.2012 Wykład 3

TEMAT: Białka powierzchni komórkowej. Cząsteczki adhezyjne.

Białka powierzchni komórkowej:

1. cząsteczki adhezyjne

2. receptory błonowe:

1. metabotropowe

2. jonotropowe

3. katalityczne

Cząsteczki adhezyjne (CAM Cell Adhesion Molecules) - to białka obecne na powierzchni komórek regulujące procesy:

• oddziaływania ze sobą poszczególnych komórek

• oddziaływania komórek z macierzą zewnątrzkomórkową

• pozwalają na migrację komórek

Adhezja komórek ma kluczowe znaczenie w procesach:

- konstrukcji tkanek i morfogenezie

- integralności komórek,

- regeneracji,

- patologii tkanek.

CAM:

- to ważna grupa białek a zaburzenia związane z nimi są podstawą wielu stanów chorobowych

- np., białko ICAM-1 jest receptorem dla białek rhinowirusów wywołujących większość infekcji górnych dróg oddechowych

Od ekspresji różnych białek adhezyjnych przez komórki nowotworowe zależy ich zdolność do inwazyjności i tworzenia przerzutów.

W adhezji biorą udział następujące rodziny białek:

• kadheryny

• selektyny

• białka podobne do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF)

• integryny

• białka należące do nadrodziny immunoglobulin

Pierwsze trzy biorą udział przede wszystkim w oddziaływaniu pomiędzy komórkami. Integryny natomiast służą głównie do wiązania się z macierzą międzykomórkową.

Rodzaje połączeń międzykomórkowych:

1. mechaniczne ( desmosomy)

2. barierowe - zwarte połączenia nie przepuszczające jonów ani cząsteczek

3. komunikacyjne - obszary wymiany metabolitów i jonów np. połączenia szczelinowate, podstawową jednostką strukturalną jest konekson zbudowany z koneksyn

INTEGRYNY

To białka transbłonowe, glikoproteiny łączące błonę komórkową z macierzą. Występują w postaci heterodimerów. Składają się z podjednostek: α i β. W obrębie cytoplazmatycznej części łańcucha β znajdują się domeny, które oddziaływają z filamentami aktyny.

Każdy z łańcuchów posiada:

- krótką karboksylową część cytoplazmatyczną,

- dużą aminoterminalną część zewnątrzkomórkową,

- część śródbłonową.

Pośredniczą one w adhezji komórek do podłoża, migracji leukocytów przez ściany naczyń krwionośnych, a także w agregacji płytek krwi.

Adhezja komórkowa w której uczestniczą integryny zależna jest od jonów Ca2+ zostają związane one przez specjalne domeny w obrębie części pozakomórkowej łańcucha alfa.

W obrębie cytoplazmatycznej części łąncucha beta znajdują się domeny, które oddziałują z filamentami aktyny przez białka łączące (talina czy winkulina).

Wykryto 14(18) podjednostek alfa i 8 beta - tworzą one 20 różnych kombinacji. Nie wszystkie z możliwych kombinacji występują in vivo.

W zależności od budowy łańcucha beta można integryny podzielić na kilka tzw. rodzin. Najlepiej poznane są integryny z rodzin beta1, beta2, beta3.

Rodzina beta 1 obejmuje - antygeny późnej aktywacji - VLA (very late antigens). Pojawiają się na limfocytach T dopiero po 2-4 tygodniach po ich aktywacji.

Występują przede wszystkim na leukocytach i rozpoznają sekwencję aminokwasową: arginina-glicyna-kwas asparaginowy. Sekwencja ta występuje m.in. w fibronektynie i lamininie i umożliwia leukocytom wędrówkę po organizmie.

Integryny z rodziny beta2 pełnią funkcje głównie w procesach przylegania leukocytów do fibroblastów, śródbłonka, keratynocytów. Wiążą także niektóre składniki dopełniacza i fibrynogen, ułatwiając w ten sposób reakcje immunologiczne. Mogą także: stymulować funkcję cytobójczą limfocytów T i NK przyczyniając się do eliminacji komórek zdolnych do metastazy.

Rodzina integryn beta3:

- biorą udział w procesach przylegania do różnych typów komórek do:

-śródbłonka,

- składników macierzy pozakomórkowej m. in. komórek nowotworowych i będących w trakcie morfogenezy.

Ligandami dla integryn beta3 są:

- czynnik von Willebranda,

- witronektyna,

- fibrynogen.

Wiążą się one z białkami macierzy pozakomórkowej: fibronektyna, laminina, włóknik, kolageny, czynnik van Willebanda, wibronektyna, białka ahdezyjne innych komórek należących do nadrodziny immunoglobulin.

SELEKTYNY

Rodzina białek adhezyjnych pomiędzy leukocytami a komórkami śródbłonka. Są to transbłonowe białka typu lektyn wiążące reszty węglowodanowe oligocukrów i glikoprotein, których funkcja zależy od jonów wapnia. Posiadają rozbudowaną aminoterminalną część zewnątrzkomórkową i mniej poznane część transbłonową i cytoplazmatyczną.

Rodzaje selektyn:

1. E - śródbłonkowa (endotelialna) - uczestniczy w procesie adhezji neutrofilów w czasie procesu zapalnego

2. L - obecna na powierzchni leukocytów, granulocytów, monocytów w ich adhezji do śródbłonka

3. P - transbłonowe białka płytek krwi regulujące sekrecję m.in. czynników krzepnięcie

Selektyny mogą zatrzymywać krążące komórki nowotworowe w tkankach docelowych, np.:

- Selektyna P wiąże się z komórkami raka płuc, sutka i okrężnicy również umożliwia ich interakcję z trombocytami i powstanie agregatów komórkowych.

KADHERYNY

białka typu CAM będące transbłonowymi glikoproteinami z wysoką zawartością kwasu sialowego.

Należy do nich 12 różnych białek:

- E-kadheryna (umomorulina) - nabłonkowa

- N-kadheryna (neuralna)

- kadheryna P (łożyskowa)

- R-kadheryna,

- T-kadheryna,

Składają się z części pozakomórkowej, z pojedynczej części transbłonowej oraz z karboksyterminalnej części cytoplazmatycznej. Region aminoterminalny jest najdłuższy, domena transbłonowa - najkrótsza.

Kadheryna na powierzchni jednej komórki wiąże się z taką samą kadheryną na powierzchni drugiej komórki - wiązanie homofilowe.

Kadheryny są zdolne do zapewnienia adhezji komórek, nawet przy braku innych cząsteczek adhezyjnych z pozostałych rodzin.

Podział:

• klasyczne - w przylegających komórkach odcinki aminoterminalne odpowiadają za oddziaływania kadheryna - kadheryna, domeny cytoplazmatyczne tych białek są zasocjowane z filamentami aktynowymi,

• desmosomowe - transbłonowe składniki desmosomów (desmogleiny, desmokolliny)

• protokadheryny

• atypowe

Zaburzenie ekspresji i/lub obniżenie czynności kadheryn wiąże się ze wzrostem inwazyjności komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego.

Słabsza ekspresja kadheryny E w: raku żołądka, sutka i stercza.

Zmieniona aktywność adheryn może wynikać z mutacji genów kodujących te cząsteczki.

Geny kodujące kadheryny zalicza się do grupy tzw. supresorów inwazyjności nowotworowej.

BIAŁA ADHEZYJNE EGF

białka transbłonowe zawierające w swojej sekwencji podobne do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Są jeszcze mało znane, uczestniczą we wczesnej embriogenezie.

BIAŁKA Z NADRODZINY IMMUNOGLOBULIN

Funkcje tych białek dotyczą rozpoznania powierzchni. Uczestniczą w rozpoznawaniu powierzchni komórkowych. Podstawową jednostka strukturalną jest domena. Składa się z około 100 aminokwasów - przypomina domeny immunoglobulin.

Na podstawie podobieństw sekwencji białek adhezyjnych z rodziny immunoglobulin można wyróżnić:

• podrodzinę białek N - CAM (Neural-CAM) - najlepiej poznanym białkiem tej rodziny jest N-CAM, prócz zewnątrzkomórkowej domeny C2 zawiera szereg powtórzeń domen fibronektyny

• z podrodziny CEA najbardziej znany jest antygen CEA (w raku okrężnicy)

- białka podrodziny L1 - uczestniczą one we wzroście i ukierunkowaniu aksonów komórek nerwowych

- białka z podrodziny CD2,

- podrodzina białek niesklasyfikowanych.

W adhezji rolę odgrywa też cytoszkielet.

2

---