Choroba von Willebranda. Patomechanizm powstawania i objawy.
Choroba von Willebranda
skaza krwotoczna spowodowana brakiem lub obecnością nieprawidłowego czynnika vWF, stanowiącego fragment kompleksu z czynnikiem VIII
choroba genetyczna
jest prawdopodobnie najbardziej rozpowszechnionym schorzeniem
dotyczącym układu krzepnięcia krwi
jej różne formy (od łagodnych po
bardzo ciężkie) mogą występować
aż u 1% całej populacji.
Rola czynnika vWF
czynnik von Willebranda jest glikoproteiną występującą w kompleksie z czynnikiem VIII
warunkuje on prawidłową adhezję płytek krwi do uszkodzonej ściany naczynia
ochrania czynnik VIII przed degradacją proteolityczną
Czynnik vWF jest aktywny głównie w warunkach szybkiego przepływu krwi. Dlatego jego niedobór ujawnia się najwcześniej w narządach bogatych w małe naczynia, takich jak skóra, przewód pokarmowy, macica.
Fenotypowa klasyfikacja
Typ I
80% przypadków
postać łagodna
obniżona zawartość czynnika VIII i vWF w osoczu
zaburzenia procesu krzepnięcia mogą się ujawnić dopiero po zabiegach chirurgicznych i poważniejszych urazach
Typ II
wynika z jakościowego defektu vWF
cztery podtypy (2A, 2B, 2N, 2M) różniące się stopniem zaburzeń hemostazy od umiarkowanego do ciężkiego
zaburzone są adhezja płytek do ściany naczynia oraz tworzenie kompleksu vWF/VIII
Typ III
brak lub tylko śladowe ilości vWF w osoczu
wtórnie obniżenie czynnika VIII (2-10% normy)
najcięższa postać
mogą pojawiać się krwawienia do mięśni i stawów, które czasem są samoistne
Dziedziczenie
choroba jest wynikiem mutacji w genie kodującym czynnik vWF znajdującym się na końcu ramienia chromosomu 12.
dziedziczenie autosomalne- choroba dotyczy w równym stopniu obu płci
typ dziedziczenia w chorobie von Willebranda jest zwykle dominujący, co oznacza, że jeśli rodzic jest chory, to istnieje 50% ryzyka przeniesienia tego schorzenia na którekolwiek z dzieci. O wiele rzadziej występuje sytuacja, w której obydwoje rodzice mają tę chorobę w postaci bezobjawowej, a u dziecka rozwija się ciężki typ tej choroby. Wtedy dziedziczenie nazywamy recesywnym.
nie każdy nosiciel nieprawidłowego genu będzie miał objawy związane z krwawieniem. Takich nosicieli często wykrywa się, badając członków rodziny chorego za pomocą testów sprawdzających krzepliwość krwi. Mogą oni, ale nie muszą przenosić nieprawidłowe geny dalej, na swoje dzieci.
u niektórych pacjentów gen pojawił się już po urodzeniu jako wynik tzw. spontanicznej mutacjitaki pacjent może przekazać nieprawidłowe geny swoim dzieciom.
Istnieje inna nabyta forma choroby von Willebranda, o wiele rzadsza od wrodzonej - pacjent rodzi się zdrowy, a chorobę nabywa w ciągu życia. Dzieje się tak, jeśli choruje on np. na reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, niektóre typy nowotworów. Czynnik von Willebranda jest wtedy przyblokowany przez inne czynniki produkowane przez komórki układu immunologicznego i dlatego działa gorzej, albo wcale nie działa.
Choroba von Willebranda a grupy krwi
Obecność poszczególnych grup krwi z układu AB0 może wpływać na występowanie oraz ciężkość przebiegu choroby von Willebranda. Ludzie z grupą krwi "0" mają wyjściowo mniejszy poziom czynnika von Willebranda niż pacjenci z innymi grupami krwi. Z tego względu pacjenci z grupą krwi "0" mogą być mylnie diagnozowani jako dotknięci vWD a z kolei u posiadaczy grupy "AB" można przeoczyć rozpoznanie, ponieważ u nich poziom vVF jest wyższy. Osobom z grupą krwi „0” towarzyszy cięższy przebieg choroby.
Objawy
W łagodnych postaciach są to głównie:
krwawienia skórno-śluzówkowe
przedłużające się, obfite menstruacje
krwawienia z nosa
zwiększona częstość występowania podbiegnięć krwawych
krwotoki po zabiegach dentystycznych i chirurgicznych
W cięższych postaciach:
wylewy do stawów i mięśni
nasilone krwotoki z przewodu pokarmowego
Hemofilia A
genetycznie uwarunkowana choroba spowodowana niedoborem czynnika VIII
stanowi 85% skaz krwotocznych
Dziedziczenie
hemofilia A dziedziczy się jako cecha recesywna, sprzężona z chromosomem X.
Hemofilia występuje u mężczyzn a kobiety są jej przenosicielkami.
Kobieta przenosicielka jest heterozygotą, gdyż tylko w jednym z jej dwóch chromosomów X znajduje się gen hemofilii.
Wśród potomstwa hemofilika i zdrowej kobiety, wszystkie córki będą przenosicielkami, zaś wszyscy synowie będą zdrowi i nie przekażą choroby żadnemu z potomków.
W około 30% przypadków hemofilia A występuje sporadycznie tj. po pierwszy raz w danej rodzinie.
W zależności od poziomu białka niedoborowego wyróżnia się następujące postacie hemofilii:
ciężką (<1%),
umiarkowaną (1-5%),
łagodną (>5%).
Objawy
krwawienia podskórne
wylewy do mięśni
nawracające wylewy do dużych stawów: obrzęk, ocieplenie, ograniczenie ruchomości, bolesność, zniszczenie struktury stawu - artropatia hemofilowa
krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i nosa
krwioplucie
u niemowląt i małych dzieci wylewy na głowie
krwiomocz
krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (objawia się silnym bólem głowy)
krwawienie pozaotrzewnowe, do mięśnia biodrowo-lędźwiowego
W hemofilii występuję zjawisko opóźnionych uporczywych krwawień po kilku, kilkunastu godzinach po urazie, mimo powstania pierwotnego czopu hemostatycznego.
Tworzenie czopu płytkowego jest prawidłowe , brak jednak czynnika VIII
uniemożliwia aktywację trombiny i przekształcenie fibrynogenu w fibrynę
Rozpoznanie
wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)
obniżenie aktywności VIII
czas protrombinowy jest prawidłowy
czas krwawienia jest prawidłowy
ilość płytek krwi jest prawidłowa.
Patomechanizm powstawania i objawy oporności na aktywne białko C
Białko C
Białko C - jedno z białek hamujących proces krzepnięcia krwi. Należy do białek zależnych od witaminy K. Kodowane jest przez gen PROC zlokalizowany na chromosomie
(2q13-q14).
Pod względem biochemicznym jest proteazą serynową, która w formie aktywnej degraduje aktywny czynnik V (przy współudzialeheparyny) oraz VIII (przy współudziale białka S) .
Oporność na aktywne białko C (APC-resistance -APC-R)
Punktowa mutacja genu czynnika V (mutacja Leiden) powoduje zamianę pojedynczego aminokwasu argininy na glicynę w pozycji 506 łańcucha aminokwasowego czynnika V. Warunkuje to oporność tego czynnika na proteolityczne działanie APC i w efekcie prowadzi do zwiększonej trombinogenezy.
W około 85% przypadków APC-R spowodowane jest mutacją Leiden. W pozostałych 15% przyczyna nie jest w pełni znana.
W badaniach przeprowadzonych na dużych grupach ludzi zdrowych oporność na białko C występowała u 1 - 15% ogólnej populacji, w Polsce u 5%. Natomiast u chorych z nawracającą zakrzepicą oporność na białko C stwierdzono aż u 52%. Defekt ten jest zatem najczęstszą przyczyną trombofilii.
W badaniach przeprowadzonych w Polsce oporność na PC stwierdzono u 1% osób zdrowych i u 19% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.
Trombofilia-objawy
Purpura fulminans (plamica piorunująca)
występuje u homozygotycznych noworodków z niedoborem białka C, a martwica skóry po doustnych antykoagulantach powstaje na tle niedoboru białka C lub S. Dowiedziono, że oporność na PC stanowi mniejsze zagrożenie zakrzepicą niż niedobór AT (antytrombiny) i białka C. Okazało się, że w trombofilii mogą występować złożone defekty hemostazy (np. niedobory AT oraz białka C czy S), w których zagrożenie zakrzepicą jest większe i na ogół występuje w młodszym wieku. U większości osób z wrodzoną trombofilią pierwszy epizod zakrzepicy może być wywołany przez tzw. klasyczne czynniki ryzyka zakrzepicy (ciąża, poród, zabiegi operacyjne, leki antykoncepcyjne, unieruchomienie).