Antagoniści pirymydyn

• fluorouracyl

• postacie lite nowotworów (rak żołądka, trzustki, jelita grubego, sutka)

• Florouracyl 5-dUMP (fosfodeoksyrybonukleotyd) FUTP (trifosforan fluorourydyny) ; w takiej postaci...

• ...blokuje aktywność syntetazy tymidylowej (enzym katalizujący metylację kwasu urydylowego do kwasu tymidylowego, co prowadzi do zahamowania syntezy DNA i śmierci komórki nowotworowej)

• FUTP wbudowywany jest też do RNA ; zablokowanie fosfatazy uracylowej (powstaje RNA o nieprawidłowej budowie i zmienionej funkcji)

• cytarabina

• analog 2-deoksycytydyny [ryboza arabinoza]

• ostre białaczki limfoblastyczne i szpikowe ; także jako lek immunosupresyjny

• działanie uboczne : uszkodzenie szpiku kostnego i nabłonka przewodu pokarmowego

• hamuje aktywność polimerazy DNA i aktywność reduktazy katalizującej przekształcenie difosforanu cytydyny w difosforan deoksycytydyny ; obie te reakcje zaburzają syntezę DNA

• wbudowuje się w DNA i RNA

Antagoniści puryn

• merkaptopuryna

• NH₂ SH

• hamuje syntezę DNA

• stosowany w terapii białaczek szpikowych i limfoblastycznych

• działanie uboczne : niedokrwistość, limfocytopenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• azatiopryna

• pochodna merkaptopuryny

• stosowana przy przeszczepianiu narządów w celu zapobiegania ich odrzucenia ; w chorobach autoimmunologicznych (np. toczeń rumieniowaty Lupus erythematosus)

Pochodne nukleozydów

• aciklowir

• analog nukleozydu guaninowego

• przeciwko wirusom opryszczki zwykłej (Herpes simplex) oraz półpaśca (Herpes zoster)

• w komórce zarożonej wirusem trifosforan aciklowiru wchodzi w reakcję z polimerazą DNA, blokuje ją i hamuje replikację wirusa

• zidowudyna (AZT)

• leczenie AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome)

• inhibitor odwrotnej transkryptazy (rewertazy) wirusa HIV (Human Immunodeficiency Virus)

• może spowodować zaburzenia czynności szpiku kostnego

• izoprinozyna

• hamuje rozwój wirusów DNA ; działa immunostymulująco

• wzmaga proliferację limfocytów i komórek NK (Natural Kilers)

• półpasiec, ospa wietrzna (Varicela), grypa (Influenza), odra (Morbili), wirusowe zapalenie mózgu (Encephalitis viralis)

• niewielkie działania uboczne (zaburzenia żołądkowe, wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi i w moczu)

Cisplatyna [Pt (NH₃)₂]Cl₂

• nieorganiczny kompleksowy związek platyny

• działanie przeciwnowotworowe, cytotoksyczne, cytostatyczne i immunosupresyjne

• tworzy dodatkowe wiązania poprzeczne w jednej nici DNA lub pomiędzy obiema w komórkach Eucaryota

• kumuluje się w tkankach (okres półtrwania 8-10 dni)

• objawy uboczne - nefrotoksyczność ; ototoksyczność

Antybiotyki i leki bakteriobójcze wpływające na kw. nukl.

• Aktynomycyna D (daktinomycyna)

• antybiotyk przeciwnowotworowy

• wytwarzany przez Streptomyces antibioticus

• wiąże się silnie z dwuniciowym DNA na drodze interkalacji (wklinowania) pomiędzy pary G-C i C-G, co hamuje replikację i transkrypcję

• NIE wiąże się z jednoniciowym DNA i RNA

• Blokuje wzrost szybko dzielących się komórek leczenie nowotworów (guz Wilmsa, rak jądra, kosmówczak)

• Daunomycyna (daunorubicyna, rubidomycyna)

• Blokuje matrycową aktywność DNA (zahamowanie replikacji i transkrypcji)

• Ziarnica złośliwa, białaczka i niektóre postacie chłoniaków

• Mitomycyna C

• wiąże się trwale z podwójną spiralą DNA (tworzy dodatkowe wiązania poprzeczne, hamuje replikację i transkrypcję)

• nowotwory narządowe (rak żołądka, jelita, chłoniaki)

• wysoka toksyczność - stosowany rzadko

• Rifamycyny

• Streptomyces mediterranei

• Inhibitory polimerazy RNA w komórkach bakteryjnych

• Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych

• Immunosupersyjność = hamowanie transformacji blastycznej limfocytów

• Nie działają na komórki eukariotyczne

• Bardzo skuteczne w leczeniu zakażeń bakteriami Gram(+)

• Chinolony (np. kwas nalidyksowy, pefloksacyna)

• Inhibitory topoizomerazy II (gyrazy) ; zapobiegają wiązaniu ATP do gyrazy

• Pochodne chinolowe, hamujące gyrazę : kwas pipemidowy, nalidyksowy (hamuje proces uzupełniania brakujących nukleotydów po rozcięciu nici DNA bakteryjnego), oksolinowy

• Chinolony fluorowane - difloksacyna, pefloksacyna

• Nitrofurany

• Furagina, nitrofurantoina

• Redukowane w kom. bakteryjnej przez reduktazy z wytworzeniem wolnych rodników (np. bardzo aktywnego biologicznie rodnika hydroksylowego OH*)

• Rozrywają one jedną lub obie nici DNA w komórkach prokariotycznych

• Głównie zakażenia dróg moczowych

Antybiotyki i toksyny hamujące syntezę białka

• Streptomycyna (30S)

• łączy się z podjednostką 30S

• błędny odczyt, zamiast UUU (fenyloalanina) AUU (izoleucyna)

• hamuje inicjację translacji (wiązanie się formylometionylo-tRNA z rybosomami)

• streptomycyna i inne aminoglikozydy (gentamycyna, neomycyna, kanamycyna) kumulują się w ślimaku ucha, co prowadzi do uszkodzenia i głuchoty

• działanie nie tylko na rybosomy Procaryota, ale też mitochondrialne Eucaryota

• Tetracykliny (doksycyklina, minocyklina)

• szeroki zakres działania (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Riketsje, Treponema pallidum, Clostridium sp.)

• wiążą się z podjednostką 30S i hamują wiązanie z nią aminoacylo-tRNA, blokując syntezę RNA

• Chloramfenikol

• hamuje aktywność transferazę peptydową (wiązanie się z centrum aktywnym enzymu) ; zatrzymanie procesów syntezy syntezowanego peptydu

• bardzo toksyczny! Hamuje syntezę białka w Gram(+) i (-), riketsjach i niektórych wirusach

• Erytromycyna (miejsce akceptorowe A peptydylowe P)

• hamuje przesuwanie się aminoacylo-tRNA z miejsca akceptorowego (A) na miejsce peptydylowe (P)

• Puromycyna

• wiąże się w miejscu akceptorowym (A) i kończy przedwcześnie translację (Procaryota + Eucaryota)

• powstają niefunkcjonalne fragmenty peptydów

• bardzo toksyczna! Tylko doświadczenia na zwierzętach!

• Toksyna błonicy

• maczugowiec błonicy (Corynebacterium diphteriae)

• wiąże się z błoną cytoplazmatyczną komórek chorego ; wnika do wnętrza, ulega fragmentacji (A i B):

• fragment A - katalizuje rybozylację czynnika eEF-2
  [eEF-2 + NAD⁺ ADP-rybolyzo-EF-2 + amid kwasu nikotynowego + H⁺]

• ryboza przyłącza się do reszty zmodyfikowanej histydynowej eEF-2 (dyftamin)

• inaktywacja eEF-2 u Eucaryota ; starczy jedna cząsteczka toksyny, by zrybolyzować wszystkie eEF-2 i całkowicie zahamować syntezę białka

• Alfa-sarcyna

• toksyna z grzybów ; rozbija dużą podjednostkę rybosomów [Eucaryota]

• Rycyna

• N-glikozydaza (z rośliny Ricinus communis)

• Odrywa pojedyncze Adeniny z dużych podjednostek rRNA

• Alfa-amanityna [amotoksyna]

• Muchomor sromotnikowy (Amanita phalloides)

• Trwałe kompleksy z polimerazą RNA II i III (Eucaryota) hamowanie elongacji

• Polimerazy RNA bac, mit i chl są niewrażliwe

• Penicylina

• Hamuje sieciowanie peptydoglikanów, składników ścian komórkowych Gram(+) powstają tzw. cytoplasty/protoplasty; łatwo ulegają cytolizie

• !!! Wstrząs anafilaktyczny !!!

CHOROBY GENETYCZNE WYNIKAJĄCE Z ZABURZEŃ ZASAD

(...) PURYNOWYCH

• Dna moczanowa

• Zapalenia stawów - odkładanie się kryształów kwasu moczowego (moczanów sodu) [guzki dnawe]

• Pierwszy objaw bólu w stawie śródstopno-paliczkowym palucha (podagra)

• 20x częściej mężczyźni ; leczenie : naproksen, indometacyna, kolchicyna

• Zespół Lesha-Nyhana

• mutacja punktowa ; brak aktywności enzymu

• dużo kwasu moczowego wydalanego ; wzmożone napięcia mięśni ; skłonność do samookaleczeń

• [XR] recesywnie, sprzężone z X

• Ksantynuria

• niedobór enzymatyczyny ; bezobjawowy, czasami kolki nerkowe

• [AR] autosomalnie, recesywnie

• SCID (ciężki wrodzony zespół niedoboru immunologicznego)

• niedobór lub brak enzymu deaminazy adenozyny (ADA)

• adenozyna produkty pośrednie toksyczne dla limfocytów zahamowanie syntezy przeciwciał

• wyjątkowa skłonność do powracających ataków

• zgon w 1 rok życia ; klinicznie przypomina HIV

• [AR] autosomalnie, recesywnie

(...) PIRYMIDYNOWYCH

• Acyduria beta-aminoizomaślanowa (niedokrwistość megablastyczna)

• Dziedziczna orotoacyduria

2

---