Przeciwbólowe leki opioidowe - materiał do prezentacji

•Leki analgetyczne (=przeciwbólowe) dzielimy na narkotyczne (=opioidowe)i nienarkotyczne (=nieopioidowe).

•Substancje wywołujące ból: bradykinina, histamina, serotonina (STH, czyli 5-hydroksytryptamina) oraz jony potasowe.

•Prostaglandyny (PGs, hormony, pochodne kwasu arachidonowego) obniżają próg pobudliwości. Silne emocje

go podwyższają.

•Reakcja organizmu na ból:

- zmiany czynności układu sercowo-naczyniowego,

- czynności mięśni gładkich

- i gruczołów potowych.

•Impulsy bólowe biegną od nerwów czuciowych, przez korzenie

tylne rdzenia kręgowego przy udziale

substancji P (neuropeptyd, ważny neuromodulator bólu) przez wzgórze do mózgu.

Receptory opioidowe:

•To receptory związane z białkiem G.

•Szczególnie duża ich liczba zlokalizowana jest w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu i prążkowiu, a także w tworze siatkowatym pnia mózgu oraz istocie galaretowatej rdzenia kręgowego.

•

Typy receptorów opioidowych:

μ (mi; odpowiedzialne za depresję oddechową - wzgórze)

δ (delta; powodują dystrofię i omamy)

κ (kappa; zwężenie źrenicy i SEDACJĘ - uspokojenie - istota czarna, ciało migdałowate, hipokamp).

 

σ (sigma; mimo, że się różni jest tutaj zaliczana, halucynacje, konwulsje)

NOP lub ORL1 (nociceptin receptor; niepokój, depresja, apetyt - ciało migdałowate, podwzgórze)

Odpowiedzialne one są także za ANALGEZJĘ - zniesienie czucia bólu. Receptory delta stanowią zdecydowanie najmniej liczną grupę i jedynie w łupinie, jądrze ogoniastym, korze czołowej i gałce bladej jest ich nieco ponad 20%.

Endogenne opioidy

Endorfiny: („hormony szczęścia” - wywołują m.in. uczucie zakochania)

-Beta-endorfina - zawiera 31 aminokwasów, najwięcej neuronów zawierających ją znajduje się w części środkowej przysadki, w mniejszej części w jej części gruczołowej oraz w jądrze łukowatym podwzgórza. Jak hormon działa.

-Dynorfina (17 lub 8 reszt aminokwasowych) Działa jak neurohormon (magazynowana w pęcherzykach)

- Enkefaliny - ich cechą charakterystyczną jest występowanie identycznej sekwencji aminokwasów na końcu N łańcucha polipeptydowego: H-Tyr-Gly-Gly-Phe (tyrozyna-glicyna-glicyna-fenyloalanina), Met-enkefalina i Leu-enkefalina. Działa jak neurohormon.

Podana Beta-endorfina do:

PMR (domózgowo) - wywiera mocniejsze działanie od innych opioidów, długotrwałe działanie

Dożylnie - u niektórych działa przeciwpsychotycznie

Podane enkefaliny do:

PMR - działają 10-15 min., ponieważ są rozkładane przez amonopeptydazy i karboksypeptydazy

Tkanek obwodowych - nie działąją, ponieważ natychmiast zostają rozłożone, w czasie akupunktury lub elektrostymulacji ich zawartość zwiększa się w organizmie, natomiast przy podawaniu innych opioidów ich zawartość się zmniejsza.

Prekurorzy: proenkefalina, pro-opiomelanokortyna, prodynorfina.

Hamują wydzielanie norepinefryny, dopaminy, acetylocholiny i substancji P.

OPIUM

•Stężały i wysuszony sok z niedojrzałych makówek maku ogrodowego (Papaver somniferum). Zawiera 2 rodzaje alkaloidów: pochodne fenantrenu oraz izochinoliny.

•Z tych alkaloidów w medycynie zastosowanie

ma jedynie

morfina,

kodeina

i papaweryna

(która jest opiatem).

Mianem OPIOIDÓW określa się substancję wykazujące działanie agonistyczne(zdolność do łączenia i pobudzania) w stosunku do receptorów opioidowych i zaliczamy do nich zrówno opiaty, syntetyczne leki “opiatowe” oraz nauralne peptydy opioidowe czyli opioidy endogenne.

Opiaty (=egzogenne opioidy)

•To psychoaktywne alkaloidy opium. Najważniejsze opiaty to morfina, kodeina, heroina, tebaina i noskapina.

•Termin ten często błędnie jest używany

w odniesieniu do substancji oddziaływujących na receptory opioidowe, czyli opioidów.

•Nie muszą być narkotyczne.

Źródła opioidów:

•Endogenne - naturalnie występujące w organizmie (endorfiny, dynorfiny, enkefaliny)

•Niektóre leki przeciwbólowe - alkaloidy opium oraz ich pochodne półsyntetyczne.

1. Pochodne fenantrenu:

- Morfina

- Pochodne eterowe morfiny - kodeina, dionina

- Pochodne dwuhydromorfiny - dwuhydrokodeina

- Morfiniony - eukodal, hydrokodon

- Morfinany - dromoran, rewolfanol - lepiej się wchłaniają z przewodu pokarmowego

2. Pochodne piperydyny: (leki syntetyczne)

-Petydyna/petidyna - działanie przeciwbólowe po 10min. Na 4h, nie kurczy źrenic, ma słabsze działanie, podaje się pozajelitowo

-bemidon

-Ketobemidon

-Nizentil

-Anilerydyna

-Difenoksylat - przeciwbiegunkowy

-Loperamid - przeciwbiegunkowy - 40 razy mocniejszy od morfiny

-Tilidyna - silne działanie przeciwbólowe przez 3-5h, silnie uzależniający

3. Pochodne heptanonu:

-Metadon - działanie identyczne do morfiny

-Normetadon - przeciwkaszlowy

-Lewometadyl - w leczeniu zależności,

ponieważ można go podawać raz na 3 dni

-Fenadokson

-dipipanon

4. Inne:

-Fentanyl - silne działanie przeciwbólowe do 1h, stosowany w postaci plastrów

-Alfafentanyl - działanie utrzymujące się przez kilkanaście minut

-Sufentanyl - szybkie działanie i krótkotrwałe

-Lofentanyl - do 20h

-Remifentanyl

-dekstromoramid (palfium)

-Propoksyfen - działanie przeciwbólowe(odmiana prawoskrętna), przeciwkaszlowe(odmiana lewoskrętna)‏

-Lewopropoksyfen - działanie przeciwkaszlowe

Podział leków opioidowych:

1. O działaniu agonistycznym (=czyste opioidy)

- fenantrenowe alkaloidy opium i ich pochodne (morfina, kodeina, tebaina)

- Syntetyczne leki przeciwbólowe (Metadon, Fentanyl, Petydyna, Leworfanol, Propoksyfen, Alfentanyl, Sufentanyl)

2. O działaniu agonistyczno-antagonistycznym

- buprenorfinę

- butorfanol

- nalbufinę

- pentazocynę

• tramadol

3. Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych - np. nalorfina. W lecznictwie wykorzystywane są ich właściwości antagonistyczne; znoszą one objawy przedawkowania (depresję czynności oddechowej) leków 1 grupy; nie znoszą objawów przedawkowania większości leków 2 grupy

4. Leki antagonistyczne zwane „czystymi antagonistami” - np. nalolkson. Pozbawione działania przeciwbólowego i depresyjnego wpływu na czynność oddechową. Znoszą objawy przedawkowania zarówno leków 1 i 2 grupy.

W lecznictwie wykorzystuje się ich działanie przeciwbólowe. Ze względu na właściwości antagonistyczne działanie przeciwbólowe jest jak to się niekiedy określa „samoograniczone” (pułapkowe), tzn. Po przekroczeniu pewnej dawki charakterystycznej dla każdego z poszczególnych leków, nie ulega ono dalszemu nasileniu, mimo stosowania dawek coraz większych, i pozostaje na poziomie niższym niż osiągany przy podaniu dużych dawek czystego agonisty. Podobnie „samoograniczeniu” ulega depresyjne działanie na ośrodek oddechowy.

Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności fizycznej po opioidach mających antagonistyczną składową działania jest wielokrotnie mniejsze niż w przypadku czystych agonistów.

Pentazocyna - jest jedynym stosowanym w Polsce lekiem tej grupy; działanie przeciwbólowe wykazuje przy dawce 3-5x większej niż morfina i przy podaniu pozajelitowym utrzymuje się przez ok 3h; wywołuje równie silną depresję oddechową jak morfina; słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie.

Działanie ośrodkowe opioidów:

•  Działanie przeciwbólowe .Działanie dotyczy prawie wszystkich rodzajów bólów niezależnie od charakteru i pochodzenia. Bóle trzewne hamowane są szczególnie silnie, słabiej bóle neuropatyczne.

•   Działanie euforyzujące. Znoszenie emocji (lęku, uczucia zagrożenia, panicznego strachu) - najsilniejsze po podaniu dożylnym.

•   Działanie uspokajające. Senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej. Przy zastosowaniu dużych dawek opioidów występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.

•   Działanie hamujśce na ośrodek oddechowy, czynność oddechowa zwalnia się oraz spłyca (częsta przyczyna śmierci w ostrych zatruciach).

•   Działanie przeciwkaszlowe (Dihydrokodeina, Kodeina, Hydrokodon).

•   Obniżanie temperatury i przemiany materii.

•   Działanie dwufazowe na ośrodek wymiotny (pobudzenie,zahamowanie).

•   Obniżenie progu drgawkowego, hamowanie przewodnictwa GABA - ergicznego. Drgawki po dużych dawkach.

•   Zwężanie źrenic przez pobudzanie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego (tzw. szpilkowe źrenice). Opioidy o obwodowym działaniu cholinolitycznym (Petidyna) rozszerzają źrenice

Działanie obwodowe

1. Zwiększenie napięcia mięśni gładkich:

- skurcz odźwiernika (opóźnianie opróżniania)

-  zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit (zahamowanie czynności propulsyjnej

i wystąpienie zaparć spastycznych)

-  skurcz zwieracza bańki wątrobowo - trzustkowej (Oddiego) (znaczny wzrost ciśnienia w drogach żółciowych)

-  skurcz zwieracza pęcherza oraz mięśni moczowodu (utrudnienie oddawania moczu)

2. Uwalnianie histaminy:

-  skurcz oskrzeli, zaczerwienienie, pokrzywka,

świąd skóry, rozszerzenie naczyń obwodowych

3. Hamowanie czynności skurczowej macicy (znaczne wydłużenie porodu)

Morfina

•Została wyodrębniona w roku 1804.

•W stanie czystym jest białą substancją stałą, o gorzkim smaku, słabo rozpuszczalną w wodzie.

•Ma działanie narkotyczne (odurzające), przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, przeciwbiegunkowe, działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (zalicza się do depresantów). Nadmierne dawki mogą prowadzić do śpiączki z depresją ośrodka oddechowego (niewydolność oddechowa). Kilkunastokrotne użycie morfiny prowadzi do uzależnienia fizycznego, uzależnienie psychiczne występuje znacznie szybciej. Powtarzanie dawek morfiny, podobnie jak innych leków opioidowych powoduje powstawanie tolerancji na lek.

•W medycynie używany jest chlorowodorek morfiny, jako tabletki oraz siarczan morfiny, do iniekcji. Stosuje się podskórnie, domięśniowo i doustnie, rzadziej dożylnie i w postaci czopków doodbytniczych. Ze względu na krótki okres półtrwania dawki morfiny należy często podawać w celu utrzymania działania przeciwbólowego.

•Hamuje aktywność pobudzanej przez prostaglandyny grypyE cyklazy adenylanowej (obniżenie temp. ciała po podaniu ogólnym oraz nasilanie jej działania przeciwbólowego przez inhibitory cyklooksygenazy). Powoduje uwalnianie histaminy.

Morfina (wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm, wydalanie)

•wchłanianie z przewodu pokarmowego powolne i niepełne, lepiej wchłaniają się pochodne morfiny;

•najszybsze działanie przeciwbólowe (po 20-30 min.) występuje po podaniu dożylnym i utrzymuje się ok. 3 - 4 h, po podaniu domięśniowym lub podskórnym działanie ujawnia się po 60 - 90 min. i trwa ok. 4 - 5 h;

• może być podawana w postaci wstrzyknięć podpajęczynówkowych i nadtwardówkowych oraz w okolicę zwojów międzykręgowych (metoda walki z bólem pooperacyjnym ryzykowna, trudna technicznie)działanie utrzymuje się przez 48 h, konieczne może być wdrożenie oddechu kontrolowanego;

• przewlekle może być stosowana doustnie w różnych dawkach w preparatach, co 12 godzin;

•zastosowanie doodbytniczo, wyjątkowo w przypadku zaburzenia połykania, zaburzenia wchłaniania;

• stosowanie miejscowo, szczególnie skuteczne w leczeniu bólu spowodowanego owrzodzeniami, odparzeniami z komponentem zapalnym

• u chorych z niewydolnością nerek dawki muszą być zmniejszone ze względu na kumulację czynnego metabolitu morfiny (6 - monoglukuronianu);

• łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego, większe stężenie występuje w wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach;

• lek nie kumuluje się (24 godziny po podaniu stwierdza się ślady w tkankach);

Ostre zatrucie morfiną !

•         Duże upośledzenie czynności oddechowej ze znaczną sinicą

•         Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę

•         Obniżenie temperatury ciała

•         Zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych

•         Osłabienie lub zniesienie odruchów

•         Bardzo silne zwężenie źrenic (tzw. szpilkowa źrenica)

Postępowanie lecznicze w zatruciu opioidami:

-         usunięcie nie wchłoniętego związku przy zatruciach doustnych,

-         opóźnienie wchłaniania przy innych drogach zatrucia,

-         udrożnienie dróg oddechowych,

-         stosowanie leków antagonistycznych, w możliwie małych dawkach, wystarczających do przywrócenia czynności oddechowej,

Przeżycie 1 - 4 godzin po podaniu antagonisty zwykle rokuje dobrze

Przeciwwskazania, ostrzeżenia:

•   dzieci i niemowlęta - nie w pełni sprawna

bariera krew - mózg

•   osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, dychawica oskrzelowa)

•   upośledzenie czynności wątroby

•   przerost gruczołu krokowego - może powodować ostry bezmocz

•   niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy

•   chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice - duże ryzyko uzależnienia

•   chorzy z urazami głowy

•   jako środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i łatwo przenikają przez łożysko

Nazwa morfiny wywodzi się od

imienia greckiego boga marzeń sennych

-Morfeusza, ze względu na jej nasenne

właściwości wykorzystywane dawniej.

W starożytności i średniowieczu pito

wywar z maku w celach narkotycznych

oraz nasennych, między innymi dawano

go małym dzieciom, aby były

spokojniejsze i więcej spały.

Czyści antagoniści:

•Nalokson - znosi objawy przedawkowania pochodnych alkaloidów fenantrenowych opium oraz pochodnych benzmorfanu; nie powoduje dysforii ani objawów psychomimetycznych; zapobiega i znosi depresję oddechową noworodków; znosi toksyczne działanie dużych dawek alkoholu etylowego; wykorzystywany w zwalczaniu zależności morfinowej i heroinowej jako dodatek do metadonu. Wywołuje złe samopoczucie. Wykorzystuje się również go do rozpoznania narkomanii.

•Nalmefen - pochodna naloksonu różniąca się głównie tym iż wchłania się on po podaniu doustnym; względnie długi okres półtrwania 10-11h.

Zastosowanie opioidów

•         bóle nie ustępujące po podaniu innych leków,

•         bóle śród - i pooperacyjne,

•         bóle nowotworowe,

•         oparzenia, urazy,

•         terapia w zawale mięśnia sercowego

•         ostry obrzęk płuc

•         zwyrodnieniowe zapalenie stawów

•         reumatoidalne zapalenie stawów

•         biegunka (Loperamid)

•         defekacja po operacji (Difenoksylat)

•         kaszel (Kodeina - małe dawki, morfina w szczególnych sytuacjach, Dekstrometorfan - nie powoduje zaparć)

•          Opioidy nieskuteczne są w bólach: neuropatycznych, kostnych, związanych z postępującym wyniszczeniem (zaniki mięśniowe, odleżyny)

---