Immunoregulacja
Odporność wrodzona
Odporność nabyta
Występowanie i ekspresja receptorów lub cząsteczek adhezyjnych
Cytokiny
Komórki
Przeciwciała
Inne (układ nerwowy, układ hormonalny)
Immunoregulacja
Centralne -> grasica
Obwodowa
Delecje limfocytów T i B
Anergia (brak kostrymulacji)
Ignorancja
Sekwestracja
Aktywna supresja
Naturalne procesy kontroli odpowiedzi immunologicznej
Helper i Supresor T limf.
Limf. T regulatorowe
MHC restrykcja
Sieć idiotypowa
Kontrola neuroendokrynna
Limfocyty T regulatorowe
CD4CD25 (Treg)
Kontrolują prawidłowy przebieg odpowiedzi immunologicznej
Niedobór lub upośledzenie czynnościowe -> autoimmunizacji *
Nadczynność komórek Treg -> nowotwór
CD4CD25
Prawidłowe działanie regulatorowych limfocytów T jest kontrolowane przez gen o nazwie Foxp3.
Foxp3 reguluje aktywność ponad 30 genów związanych z regulacją odpowiedzi limf. T
Zniesienie działania Foxp3 -> utrata zdolności regulatorowych CD4CD25 -> autoimmunizacja (DM1,choroba Crohna)
Foxp3
Foxp3 hamuje ekspresję genów cytokin na skute oddziaływać z jednym z kluczowych czynników transkrypcyjnych - NFAT
Wzbudzenie ekspresji Foxp3 w komórkach CD4CD25 nadaje im w pełni funkcjonalny fenotyp regulatorowy
Aktywna supresja
Równowaga Th1-Th2
Limfocyty Tr1 (IL-10)
Limfocyty Th3 (TGFβ)
Limfocyty CD4CD25 (↓proliferacja CD4, CD8, cytokiny)
Limfocyty T CD8TCRɣδ (IL-10)
Limfocyty NKT (IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ, IFNɣ)
Tolerancja
Brak swoistej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do ściśle określonego antygenu i immunokompetentnej osoby
Tolerancja nabyta naturalnie
Tolerancja indukowana
Tolerancja
Tolerancja ↓ - autoimmunizacyjna, alergie, sepsa
Tolerancja ↑ - infekcje (chroniczne), rak
Autotolerancja(*)
Ciąża
Narządowo swoista - wątroba (superantygen)
Błon śluzowych: jama ustna, przewód pokarmowy, układ oddechowy, układ płciowy
Autoimmunizacja
Odpowiedź immunologiczna w stosunku do własnych antygenów, która może nieść ze sobą konsekwencje patologiczne, prowadzące do choroby autoagresyjnej.
Konsekwencje autoimmunizacji zależą od nasilenia tej odpowiedzi i mogą być od minimalnych do patologicznych.
U każdego istnieje minimalny, fizjologiczny poziom autoimmunizacji (procesy regeneracji).
Typy odpowiedzi immunologicznej w autoagresji
Humoralna
Komórkowa
Kompleksów immunologicznych
Współdominacja humoralnej i komórkowej
Kryteria chorób autoagresyjnych
(zawartość zamazana zdjęcie nr. 48)
Etiologia
Czynniki genetyczne (HLA)
Czynniki środowiskowe
Uwalnianie antygenów sekwestrowanych
Brak limfocytów regulatorowych
Spadek supresji limfocytów T
Ekspresja MHC klasy II
Egzogenne czynniki autoimmunizacji
Uraz
Zakażenia - działanie adiuwantowe
Podobieństwo antygenowe (mimikra) zakażenie paciorkowcowe -> choroba reumatyczna
Campylobacterjejuni - gangliozydy tkanki nerwowej -> zespół Guillain - Barre
Borrelia burgdorferi -> zapalenie stawów
Egzogenne czynniki autoimmunizacji c.d.
Poliklonalna aktywacja T i B limfocytów
INF-ɣ↑ -> dodatkowa ekspresja HLA-II na komórkach, które tej cechy nie wykazywały -> zdolność prezentacji Ag
Promieniowanie słoneczne
Leki
Endogenne czynniki ryzyka autoimmunizacji
HLA
HLA-B27 ZZSK
HLA-DR4 RZS
HLA-DR2 SM
HLA-DQ8 cukrzyca typu I
Brak składowych dopełniacza C1q, C4, C2
Akumulacja ciałek apoptycznych
Usuwanie i prezentacja nowych Ag
Niska aktywność DNA-zy
Ciąg dalszy
Modulacja genów związanych z autoagresją
Autoimmune regulator I-AIR I ekspresja w grasicy, węzłach chłonnych
Nadprodukcja cytokin
Hormony płciowe
Hormony płciowe
|
K |
M |
DM1 |
50% |
50% |
Colitis ulcerosa |
50% |
50% |
RA, SM, myastenina |
60-75% |
25-40% |
SLE, G-B, Hashimoto |
>80% |
<20% |
Ciąża
Remisja SM, RA
estrogeny↑, progresteron↑ , IFNɣ↓
Podział chorób autoagresyjnych
Dominująca odpowiedź humoralna:
Pęcherzyca zwykła, miastenia, choroba Graves_Basedowa, niedokrwistość autoimmunohematologiczna, megaloblastyczna, neutropenia, trombocytopenia
Dominująca odpowiedź komórkowa
Cukrzyca typu 1, SM, choroba Hashimoto
Dominujące kompleksy immunologiczne
SLE (toczeń układowy rumieniowaty)
Współdominująca odpowiedź humoralna i komórkowa
RZS
Choroba Gravesa-Basedowa
Przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH -> nadczynność tarczycy (TSH ↓, T3↑, T4↑)
Dziedziczna skłonność
4x u kobiet
Zachorowanie 30-50 rż
Objawy kliniczne
Wole
Wytrzeszcz gałek ocznych
Migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy
Obrzęk przedgoleniowy
Uczucie ciepła, utrata wagi
Miastenia gravis
Przewlekła choroba charakteryzująca się osłabienie i zmęczeniem mięśni szkieletowych występującym po wysiłku fizycznym z tendencją do ustępowania po odpoczynku i przeważnie po podaniu leków antycholinesterazowych.
Ab przeciwko receptorom Ach części mięśniowej płytki nerwowo-mięśniowej (80%↓).
Miastenia gravis - Objawy
Zaburzenia ruchów gałek ocznych (opadnięcie powieki, dwojenie, zez)
Niedowłady mięśni połykania, gardła i krtani (krztuszenie się, głos cichy)
Osłabienie mięśni twarzy, szyi, karku, tułowia, kończyn, mięśni oddechowych (twarz z wyrazem smutku i przygnębienia, opadanie głowy, niedowłady)
Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaliczane jest do przewlekłych zapaleń żołądka
Ab przeciwko komórkom okładzinowym
Achlorchydria
Anaemia perniciosa (brak wchłaniania B12 z powodu Ab przeciwko IF)
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca insulino-zależna: IDDM (Insulin Dependent Diabetes Mellitus)
Bezwzględny niedobór insuliny z powodu zniszczenia komórek β wysp trzustkowych
Sclerosis multiple (SM)
Demielinizacja włókien nerwowych w obrębie mózgu i rdzenia kręgowego (powstawanie tzw. blaszek - plaque)
Najczęściej między 2 a 3 dekadą życia
30 do 100 na 100000 osób
Występowanie w krajach o klimacie umiarkowanych
Przebieg nawracająco - remisyjny
SM - Objawy
Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego (zanik nerwu wzrokowego)
Porażenie nerwów okoruchowych, oczopląs
Drżenie zamiarowe
Mowa skandowana
Brak odruchów brzusznych
Kurczowy niedowład kończyn dolnych
Zaburzenie czynności zwieraczy
Choroba Hashimoto
Najczęstsza postać i przyczyna pierwotnej niedoczynności gruczołu tarczowego
Związek z antygenami układu HLA: DR3, DR5 i B8
Większość zachorować przypada na 45- 65 rok życia
Objawy kliniczne niedoczynność tarczycy (rozmazany slajd ;-) )
Zwiększenie masy ciała
Uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, trudności w koncentracji, zaburzenia pamięci, stany depresyjne
Łatwe marznięcie, uczucie chłodu
Przewlekłe zaparcia
Bradykardia zatokowa
Sucha, zimna, blada, nadmiernie rogowaciejąca skóra (objaw brudnych kolan(?))
Diagnostyka
Równomierne powiększenie gruczołu-wole
TSH, T3, T4
Anty-TPO-Ab↑, skierowanych przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPO)
Ab↑ antytyreoglobulinowych
Badanie histopatologiczne (biopsja cienkoigłowa)
Leczenie - substytucja hormonalna do końca życia (T4)
Toczeń rumieniowaty układowy
Uszkodzenie: skóry, stawów, nerek, serca, płuc, mózgu
Objawami charakterystycznymi są także zaburzenia hematologiczne (cytopenie)
Zgon -> niewydolność nerek (glomerulonephritis) (rozmazane)
Rozpoznanie - kryteria
Rumień twarzy w kształcie motyla (na policzkach)
Rumień krążkowy (czerwone, łuszczące się zmiany skórne powodujące bliznowacenie).
Nadwrażliwość na światło
Owrzodzenia jamy ustnej
Zapalenie błon surowicznych - opłucnej lub osierdzia
Kryteria(rozmazany slajd)
Zapalenie lub ból stawów - dotyczące co najmniej dwóch stawów
Zaburzenia nerkowe (protei cośtam----?-----)0,5g /dobę i/lub obecność wałeczków nerkowych
Zaburzenia neuropsychiatryczne - napady drgawek lub psychoza
Zaburzenia hematologiczne - anemia leukopenia, trombocytopenia.
Zaburzenia immunologiczne: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciał do natywnego DNA, przeciwciał do RNA, Sm, obecność komórek LE, fałszywie dodatnie wyniki serologiczne testy kilowe
RZS
Proces zapalny dotyczy błony maziowej stawów, w której powstają nacieki zapalne
Pogrubianie błony maziowej i ograniczenie ruchomości stawów
Osteoporoza oraz nadżerki nasad kostnych
Zmniejszenie ruchomości stawów prowadzi do zaniku mięśni
Objawy kliniczne
Obrzęki stawów
Bóle stawów spoczynkowe i podczas wykonywania ruchu
Ból i zanim mięśni
Stany podgorączkowe
Zmiany symetryczne dotyczące małych lub i dużych stawów
Kryteria rozpoznawania
Sztywność poranna trwająca minimum 1 godzinę utrzymująca się przez co najmniej 6 tygodni
Obrzęk 3 lub więcej stawów utrzymujący się przez minimum 6 tygodni
Symetryczny obrzęk stawów , utrzymujący się minimum 6 tygodni
Typowe dla RZS zmiany w RTG
Guzki reumatoidalne
Czynnik reumatoidalny (RF)
8