notatki gołąb, 15. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów, Immunologia rozrodu


0x08 graphic
15. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów

- mechanizmy cytotoksyczności limfocytów odgrywają główną rolę w odpowiedzi immunologicznej przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym (wirusom, mikoplazmom oraz niektórym bakteriom i pierwotniakom), mogą również uczestniczyć w niszczeniu komórek nowotworowych oraz komórek allogenicznego przeszczepu

- w trakcie niektórych chorób autoimmunizacyjnych celem ich ataku mogą stać się również niektóre niezmienione komórki organizmu

- limfocytami zdolnymi do wywierania efektu cytotoksycznego są przede wszystkim limfocyty T CD8+, komórki NK. komórki NKT oraz limfocyty Tγδ

- limfocyty T CD8+ z TCRαβ określane są jako cytotoksyczne limfocyty T (CTL), mają one dużą liczbę ziaren w cytoplazmie i pochodzą z wcześniej aktywowanych form prekursorowych - pCTL

- podobnie zdolne do szybkiego i bezpośredniego efektu cytotoksycznego są komórki NK wyposażone w ziarna

- niszczenie komórek docelowych polega na wyzwoleniu w nich apoptozy

- dwa mechanizmy cytotoksyczności komórkowej:

- do efektu cytotoksycznego w który zaangażowane są ziarna dochodzi stosunkowo szybko, natomiast w mechanizmie zależnym od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF czas zabicia komórki docelowej wynosi kilka godzin

- oddziaływanie limfocytów na komórki może mieć również charakter pośredni, wynikający z wydzielania innych cytokin niż TNF i TRAIL, przede wszystkim INF-gamma który działa cytostatycznie i silnie aktywuje makrofagi

mechanizm cytotoksyczności

czynnik

mechanizm działania

związany z cytoplazmatycznymi

ziarnami cytolitycznymi

perforyna

granzymy

granulizyna

enzymy lizosomalne

TIA-1

NKLAM

- tworzenie porów w błonie komórkowej, współudział w apoptozie

- proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych, indukcja apoptozy

- uszkadzanie błon komórkowych, indukcja apoptozy

- proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych, uczynnianie granzymów, indukcja apoptozy

- stymulacja degradacji DNA

- ubikwitynacja białka URKL-1

związany z receptorami dla cząsteczek nadrodziny TNF

FasL

TNF

Lt-α

TRAIL

- indukcja apoptozy przez Fas

- indukcja apoptozy przez TNF-RI

- indukcja apoptozy przez TNF-RI

- indukcja apoptozy przez receptory DR4 i DR5

Wstępne etapy reakcji cytotoksycznej

- podstawowym warunkiem wystąpienia reakcji cytotoksycznej jest rozpoznanie komórki docelowej przez odpowiedni limfocyty

- charakter swoisty dla CTL

- charakter nieswoisty dla komórek NK, komórki NK mogą też brać udział w reakcjach swoistych z udziałem przeciwciał - ADCC

- powstałe złącze pomiędzy komórką efektorową i docelową określane jest jako synapsa immunologiczna lityczna (dla odróżnienia od synapsy immunologicznej powstającej między APC a limfocytem)

- synapsa lityczna ma część obwodową o kształcie pierścienia, w obrębie którego zachodzi interakcja adhezyjnych cząsteczek błonowych komórki docelowej i limfocytu (LFA-1 - ICAM) i część centralną

- w części centralnej można wyróżnić domeną wydzielniczą, w której dochodzi do uwolnienia zawartości ziaren cytolitycznych oraz domenę sygnalizacyjną warunkującą rozpoznanie

- ponieważ proces zabicia komórki docelowej musi się odbyć w miarę szybko, niekiedy wystarczy rozpoznanie tylko kilku antygenów prezentowanych przez cz.MHC I, synapsa lityczna nie przyjmuje wówczas typowej formy i proces wydzielania ziaren nie jest zorganizowany

Reakcja cytotoksyczna zależna od ziaren cytolitycznych

- większe znaczenie

- głównie do nich odnoszą się zjawiska biorące udział w powstawaniu synapsy litycznej

- po związaniu komórki docelowej przez limfocyty dochodzi do istotnych zmian w jego strukturze

- polegają one na jednoczesnym przemieszczeniu się centrum organizacji mikrotubul (MTOC), aparatu Golgiego i ziaren cytoplazmatycznych do bieguna którym CTL styka się z komórką docelową - polaryzacja, biorą w niej udział mikrotubule i inne elementy cytoszkieletu

- polaryzacja jest zjawiskiem niezbędnym do wystąpienia efektu cytotoksycznego

- efekt ten zależy od wydzielania przez limfocyty do przestrzeni miedzykomórkowej zawartości zgromadzonych w nim ziaren cytolitycznych i innych czynników cytotoksycznych

- decydującą rolę w polaryzacji odgrywają jony wapnia Ca2+, wzrost ich stężenia w cytoplazmie jest typowym efektem będącym konsekwencją aktywacji CTL za pośrednictwem TCR/CD3

- w ziarnach czynniki zdolne do bezpośredniego zabicia komórki, uwolnienie ich i innych czynników cytotoksycznych określane jako „śmiertelny cios”

- po zadaniu śmiertelnego ciosu limfocyt oddziela się i wyrusza na poszukiwanie następnej ofiary, zjawisko to nazywa się recyrkulacją (im więcej składników macierzy pozakomórkowej tym szybsze poruszanie się)

- zdolność do zabicia następnej komórki docelowej wymaga pewnego okresu refrakcji, niezbędnego do syntezy zużytych czynników cytotoksycznych i odtworzenia ziaren cytoplazmatycznych

- ziarna CTL są wytworem aparatu Golgiego, mają one zarówno cechy typowych pęcherzyków wydzielniczych jak i lizosomów

- w ziarnach zawarte są czynniki cytotoksyczne, z których najlepiej scharakteryzowano: perforynę, kilka białek z rodziny proteaz serynowych (granzymów) oraz granulizynę, obiektem zainteresowania jest również wewnątrzkomórkowe białko limfocytów T (TIA-1), ziarna cytolityczne zawierają także kalretikulinę oraz związane z błoną cząsteczki FasL

- funkcje ochronne przed nieswoistymi czynnikami zawartymi w ziarnach (neutralizacja i transport cząsteczek perforyny i granzymów) sprawują zawarte w ziarnach glikozaminoglikany (siarczan chondroityny A)

- zakłada się również istnienie cząstek ochronnych na powierzchni limfocytów, taką rolę może pełnić związana z powierzchnią limfocytu katepsyna B, neutralizująca działanie perforyny

- szczególną rolę pełnią białka hamujące proteazy serynowe (w tym granzymy) zwane serpinami

- obecne są w dużych stężeniach w cytoplazmie komórek NK i CTL a także komórek dendrytycznych, chronią je przed własnym granzymem B

Przebieg reakcji cytotoksycznej zależnej od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF

- cytotoksyczność oparta na interakcji wytwarzanych przez komórki efektorowe ligandów ze swoistymi receptorami obecnymi na komórkach docelowych

- konsekwencją tej interakcji jest przekazanie sygnału do komórki docelowej, indukującego w niej proces apoptozy

- głównymi czynnikami (ligandami) odpowiedzialnymi za omawiany rodzaj cytotoksyczności są cząsteczki nadrodziny TNF, których receptory w komórkach docelowych zawierają e części cytoplazmatycznej domenę śmierci DD

- do cząsteczek tych należą FasL, TRAIL, TNF oraz LT-α

- z wyjątkiem LT-α która występuje tylko w formie rozpuszczalnej, wymienione cząstki mają również formę związaną z błoną i mogą uczestniczyć w reakcjach komórkowych związanych z bezpośrednim kontaktem między komórkami

- związanie się tych czynników ze swoistymi receptorami indukuje zależne od DD mechanizmy komórkowe prowadzące do aktywacji kaspaz i apoptozy

- w wypadku limfocytów główną rolę w cytotoksyczności zależnej od cząsteczek nadrodziny TNF odgrywa FasL, reagujący z receptorem Fas

- choć Fas jest szeroko rozpowszechniony w różnych typach komórek, cytotoksyczność ta odgrywa mniejszą rolę niż ziarna

- oprócz komórek NK i CTL za pomocą FasL mogą zabijać również LimT CD4+

- ekspresja FasL na limfocytach CTL jest indukowana za pośrednictwem TCR

- zjawisko to mogą wspomagać cytokiny Il-2, Il-12 i INF-γ

- z kolei ekspresja Fas wzrasta po pobudzeniu komórek przez INF-γ i TNF, lokalne wytwarzanie tych cytokin może wpływać na wzrost wrażliwości komórek docelowych na efekt cytotoksyczny

Apoptoza jako mechanizm efektorowy cytotoksyczności komórkowej

- najczęściej apoptoza przez kaskadę aktywacji kaspaz

- kaskada ta uruchamiana zarówno przez mechanizmy zależne od ziaren jak i receptorów dla cząsteczek rodziny TNF

- kaspazy efektorowe degradują różne biała komórkowe, w tym niektóre białka jądrowe - nieodwracalne zmiany DNA

- w przypadku receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF dochodzi do aktywacji kaspaz inicjatorowych, które przekształcane są w aktywne kaspazy w wyniku interakcji z domenami CARD i DED białek adaptorowych reagujących z domenami śmierci

- zarówno szlak zależny od ziaren jak i receptorów dla nadrodziny TNF prowadzą w efekcie do tego samego - apoptozy komórki docelowej



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
notatki gołąb, 11. Populacje i subpopulacje limfocytów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 5. Główny układ zgodności tkankowej, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 7. Mechanizmy rozpoznawania drobnoustrojów, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 12. Krążenie limfocytów, Immunologia rozrodu
notatki immuno, 10. Dojrzewanie limfocytow, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 4. Receptry limfocytów T wiążące antygen, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 3. Przeciwciała, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 9. Cytokiny, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 22. Nadwrażliwość, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 19. Immunologia rozrodu, Immunologia rozrodu
notatki gołąb, 26. Immunologia transplantacyjna, Immunologia rozrodu
notatki immuno, 2. Narzady limfatyczne-2, Immunologia rozrodu
2014 15 Mechanika 2 zadania 3
Moje notatki ćwiczenia 15 04 2011
15. Mechanizm zagęszczania i rozcieńczania moczu, licencjat(1)

więcej podobnych podstron