Antybiotyki

charakterystyka grup, mechanizm działania i mechanizm lekooporności

dr hab. Grażyna Gościniak

Podział antybiotyków

• Naturalne - metabolity bakterii, pleśni, grzybów: penicylina benzylowa, penicylina fenoksymetylowa, glikopeptydy

• Półsyntetyczne - naturalny produkt wyjściowy-pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji:

penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy (netylmycyna,

amikacyna), makrolidy

• Syntetyczne - pełna synteza i odtwarzanie struktury naturalnej (chloramfenikol, monobaktamy (aztreonam)

Chemioterapeutyki

• Preparaty o aktywności przeciw-drobnoustrojowej uzyskane drogą syntezy chemicznej, nie posiadające naturalnego wzorca w przyrodzie: chinoiony sulfonamidy, trimetoprim

Bioproducenci antybiotyków

• Penicillium notatum - penicylina

• Stretomyces

• griseus - streptomycyna -1944

• fradiae - neomycyna

• venezualae - chloramfenikol -1948

Zastosowanie

• Profilaktyka - okołooperacyjna u

chorych z podwyższonym ryzykiem zakażenia (implanty, immunosupresja)

• Dekontaminacja

• Leczenie:empiryczne, celowane

Kryteria doboru antybiotyku do leczenia zakażeń I

• Umiejscowienie zakażenia

• Czynniki etiologiczne zakażeń

• Farmakokinetyczne właściwości leków

• Stan pacjenta: ocena stanu odporności chorego, działania niepożądane leku

(współistniejące choroby i przyjmowane leki)

• Koszt terapii

Terapia empidyczna

• Zakażenia szpitalne

znajomość sytuacji epidemiologicznej oddziału/szpitala (jakie patogeny są najczęściej izolowane, jaka jest ich lekowrażliwość?)

Zakażenia pozaszpitalne

śledzenie danych z literatury krajowej i światowej

Terapia Celowana

• Przeprowadzana w oparciu o wynik testu lekowraźliwości

• Najbardziej pożądana często niemożliwa do zastosowania (koszty, czas oczekiwania na wynik, trudności diagnostyczne)

Sposób działania antybiotyków

-Bakteriobójczy:	-Zależy od stężenia
- Beta-laktamy	- Aminoglikozydy
- Aminoglikozydy	- Chinolony
- Glikopeptydy
- chinolony	-Zależy od czasu
-Bakteriostatyczny	podania
- Makrolidy	- Beta -laktamy
- Tetracykliny	- makrolidy
- chloramfenikol

Zakres działania antybiotyków

• Wąskie spektrum - ograniczone tylko do jednej grupy lub rodzaju drobnoustrojów

• Aktywne tylko wobec Gram-dodatnich bakterii i Gram-ujemnych ziarniaków

- Penicylina benzylowa

- Penicyliny p / gronkowcowe

- Makrolidy

- streptograminy

Aktywne tylko wobec Gram-ujemnych pałeczek

• Aztreonam

• Kolistyna

• Kwas pipemidynowy (Palin)

• Kwas nalidyksowy (Negram)

Antybiotyki o szerokim zakresie

działania

• Antybiotyk działa na bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne czasami także na beztlenowce:

- Penicyliny + inhibitor beta-laktamaz

- Cefalosporyny

- Karbapenemy

- Chinolony (II, III generacja)

- Chloramfenikol

Podział antybiotyków i chemioterapeutykow na grupy z

uwagi na budowę chemiczną
Beta-laktamy	Polimyksyny
-Aminoglikozydy	Ryfamycyny
Tetracykliny	Kwas fusydowy
Makrolidy	Fosfomycyny
Ketolidy	Mupirocyny
Linkozamidy	Chinolony
Streptogra miny	Sulfonamidy
Oksazoliny	Nitroimidazole
Glikopeptydy	Nitrofurany
Chloramfenikol

Mechanizm działania antybiotyków

• Konkurencyjne wnikanie w łańcuch metaboliczny bakterii - sulfonamidy

• Blokownie biosyntezy DNA

- chinolony, metronidazol, rifamycyny

• Blokowanie biosytezy białek

- aminoglikozydy, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, kwas fusydowy, oksazolidynony, streptograminy, mupirocyny

Mechanizm działania antybiotyków

• Blokowanie biosyntezy ściany komórkowej

-beta-laktamy, glikopeptydy, fosfomycyny, bacytracyna

• Uszkodzenie błony protoplazmatycznej

-polimyksyny, aminoglikozydy

Konkurencyjne wnikanie w łańcuch metaboliczny bakterii

• Sulfonamidy działają bakteriostatycznie

• Sulfonamid zastępuje kwas p-aminobenzoesowy i uniemożliwia syntezę kwasu foliowego. Prowadzi to zahamowania syntezy nukleotydow i uniemożliwia namnażanie bakterii

Hamowanie syntezy ściany komórkowej

Hamowanie:

• nukleotydowych prekursorów we wnętrzu komórki

• Utworzenia linowego łańcucha peptydoglikanu np. wankomycyna

• Usieciowania liniowych łańcuchów peptydoglikanu - antybiotyki β-laktamowe

Rodzaje oporności na antybiotyki

• Oporność naturalna - warunkująca zakres działania antybiotyków

• Oporność nabyta - zmieniająca się, wykształcona w ciągu życia osobniczego drobnoustroju w odpowiedzi na stosowane antybiotyki

Lekooporność naturalna

• Brak receptorów dla leku (oporność Mycobacterium tuberculosis na beta-laktamy)

• Receptory o bardzo niskim powinowactwie do leku (oporność Enterococcus na cefalosporyny)

• Brak przepuszczalności ściany komórkowej dla leku (op Gram-ujemnych pałeczek na glikopeptydy

• Wytwarzanie enzymów degradujących leki ( oporność Stenotrophomonas maltophilia na karbapenemy

Genetyczne podstawy oporności nabytej

• Chromosom

• Plazmidy - czynnik R- przenoszenie na drodze koniugacji (fimbrie płciowe), transdukcji (bakteriofagi) lub transformacji

• Transpozony - przenoszenie informacji pomiędzy plazmidami, plazmidami i chromosomem oraz w obrębie chromosomów

Mechanizmy oporności bakterii na

antybiotyki

• Wytwarzanie enzymów hydrolizujących lub inaktywujących antybiotyk

• Inaktywacja miejsca docelowego działania Synteza nowego białka, które traci powinowactwo do antybiotyku

• Zmniejszenie przepuszczalności ściany komórkowej

• Ominięcie szlaku metabolicznego zablokowanego przez antybiotyk

• Aktywny wypływ antybiotyku z komórki

Aktywny wypływ antybiotyku z komórki

• Uwarunkowany obecnością białkowych transporterów błonowych odpowiedzialnych za aktywne usuwanie antybiotyków z kom.

• Główne klasy transporterów:

-Wykorzystujące energię z ATP- binding proteins

-Wykorzystujące siłę protonomotoryczną: MSF, RND.SMR

• Transportery są:

-Kodowane na plazmidach lub chromosomach

-Mogą ulegać stałej lub Indukowanej ekspresji

Aktywny wypływ antybiotyku z komórki

bakteryjnej

• E. coli - oporność na β-laktamy, fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, kwas fusydowy

• Ps. aeruginosa: β-laktamy, fluorochinolony, chloramfenikol

• Salmonella typhimurium - fluorochinolony

• Str. pneumoniae - fluorochinolony

• Staph. aureus- fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny

Oporność enzymatyczna;

i β -laktamazy - hydrolizują pierścień β -laktamowy

- Penicylinazy i cefalosporynazy

- ESBL - β -laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, kodowane plazmidowo

-ampC

- Metalo β -laktamazy (MBL)

• Aminoglikozydazy

N-acety łotra nsferazy

O-fosfotransferazy

O-nukleotydylotransferazy

• Enzym inaktywujący chloramfenikol (acylaza chloramfenikolowa)

β -laktamazy

• Bakterie Gram-dodatnie β -laktamaza jest uwalniana z komórki i niszczy antybiotyk β -laktamowy w środowisku zewnątrz-komórkowym.

Gen indukcyjny- działa w obecności leku

• Bakterie Gram-ujemne zewnętrzna warstwa ściany komórkowej opóźnia wnikanie antybiotyków do komórki, a β -laktamaza pozostaje w przestrzeni okłoplazmatycznej, enzymy są wytwarzane nawet gdy antybiotyk nie jest obecny (konstytutywnie)

Inaktywacja miejsca docelowego

działania

• Blokownie przez antybiotyk białek wiążących penicylinę PBP, co prowadzi do zahamowania tworzenia usieciowanego peptydogiikanu ściany bakteryjnej

Beta-laktamy

Podział

• penicyliny

• cefalosporyny

• karbapenemy

• monobaktamy

• inhibitory beta-laktamaz

• Cechy wspólne

• Budowa pierścienia beta-laktamowego

• Mechanizm działania -hamowanie syntezy ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do białek PBP

• Sposób działania -bakteriobójczy zależny od czasu

• Powszechność stosowania zarówno w lecznictwie otwartym jak i zamkniętym

Penicylina

• Wąski zakres działania -ziarenkowce gram+, naturalna oporność pałeczek gram(-)

-p. benzylowa, fenoksymetylowa- V-cylina

• Działanie przeciwgronkowcowe

-metycylina, nafcylina, p. izoksazolilowa np.. Kloksacylina

Penicyliny o szerokim zakresie działania

- aminopenicyliny -ampicylina, amoksycylina

Nie działają na Enterobactersp., Serratia sp., Proteus szczepy inne niż mirabilis, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa

działają na ziarenkowce gram(+), E. coli. P. mirabilis

- karboksypenicyliny -karbenicylina,

tikarcylina; głównie w zakresie Pseudomonas aeruginosa

Penicyliny o szerokim zakresie działania

• Ureidopenicyliny: azlocylina, mezlocylina, piperacylina

• Najszerszy zakres aktywności: Pałeczki Gram-ujemne: Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa, Haemophilus influenzae

• Ziarenkowce Gram-dodatnie, Staphylococcus, Streptococcus

Inhibitory beta - laktamaz

i Mają powinowactwo do enzymów - beta-laktamaz

• Nie funkcjonują same jako antybiotyki, choć wykazują pewne właściwości antybiotyczne

i Poszerzają zakres działania preparatów, w których występują szczepy wytwarzające beta-laktamazy typu: penicylinazy, enzymy

s Kwas klawulanowy występuje w preparatach

• z amoksycyliną = np. augumentin

• z tikarycyliną = timentin

• Sulbaktam

• z ampicyliną = sulfamicylina (Unasyn)

• z cefoperazonem = sulfaperazon

• Tazabaktam

• z piperacyliną =Tazocin

• Cechy wspólne

• Budowa pierścienia beta-laktamowego

• Mechanizm działania -hamowanie syntezy ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do białek PBP

• Sposób działania -bakteriobójczy zależny od czasu

• Powszechność stosowania zarówno w lecznictwie otwartym jak i zamkniętym

---