Genetyka kliniczna, VI rok, Genetyka, GENETYKA VI


Genetyka kliniczna - opracowanie giełdy.

  1. Anomalie chromosomów:

Aberracje chromosomowe - mutacje obejmujące duże fragmenty chromosomów, widoczne w mikroskopie świetlnym.

Podział:

♦ aberracje mogą dotyczyć chromosomów płci oraz autosomów

♦ mogą być wynikiem mutacji powstałej w komórkach rozrodczych u któregoś z rodziców lub u odleglejszego przodka

♦ mogą powstać w wyniku mutacji somatycznej - aberracja występuje tylko w częśi komórek

Aberracje liczbowe:

poliploidia - liczba chr. stanowi wielokrotoność liczby haploidalnej

aneuploidia - liczba chr. nie stanowi wielokrotności liczby haploidalnej

Przykłady:

Aberracje strukturalne:

translokacje - przemieszczenie się materiału chromosomowego miedzy chromosomami

delecje - brak jakiejkolwiek części chr.

duplikacje - obecność dodatkowej kopii fragmentu chr.

inwersje - dwa złamania w chromosomie i odwrócenie fragmentu o 180°

izochromosomy - nieprawidłowe chromosomy, które mają delecję jednego, a duplikację drugiego ramienia; np. izochromosom długich ramion chr. X - najczęstszy u żywo urodzonych, jest przyczyną zespołu Turnera; u żywo urodzonych występują też izochromosomy Y; izochromosmy innych chromosomów są zazwyczaj przyczyna poronień samoistnych

fragmenty centryczne - dodatkowe, małe, zazwyczaj metacentryczne fragmenty chromosomowe

  1. Zespół Turnera:

→ + seminaria rok VI

  1. Zespół Klinefeltera:

→ + seminaria rok VI

  1. Zespół superkobiety: →+ seminaria rok VI

  1. Mężczyźni 46,XX:

  1. Kobiety 46,XY:

  1. Mężczyźni 47,XYY

  1. Płeć, badania molekularne:

  1. Sondy DNA - rodzaje, zastosowanie:

  1. Choroby monogenowe AD - kryteria dziedziczenia

I) Dziedziczenie jednogenowe autosomalne:

    1. Dziedziczenie autosomalne dominujące:

♦ choroba Huntingtona

♦ rodzinna hipercholesterolemia

♦ sferocytoza wrodzona

♦ nerwiakowłókniakowatość

♦ torbielowatość nerek dorosłych

    1. Dziedziczenie autosomalne recesywne:

■ mukowiscydoza

■ fenyloketonuria

■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

■ albinizm

■ zespół nadnerczowo-płciowy

Dziedziczenie AD

Dziedziczenie AR

  • choroba występuje u heterozygot

  • przeciętnie 50% potomstwa jest chore

  • jednakowa częstość i ciężkość objawów u obu płci

  • pionowy wzór rodowodu

  • choroba występuje u homozygot

  • małe ryzyko dla potomstwa

  • jednakowa częstość i ciężkość objawów i obu płci

  • poziomy wzór rodowodu

  1. Pląsawica Huntingtona: + seminaria rok VI

  1. Dystrofia miotoniczna:

50-99 powtórzeń - postać lekka

100-1000 - postać klasyczna

1000 - 2000 - postać wrodzona

w 50% - będzie zdrowe

u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku

u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka

u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe

  1. Hipercholesterolemia rodzinna - leczenie:

  1. Torbielowatość nerek u dzieci i u dorosłych:

POSTAĆ DZIECIĘCA:

ZESPÓŁ MECKELA:

TYPU DOROSŁYCH:

  1. Polipowatość okrężnicy (Zespół Puetza-Jeghersa):

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

  1. Sferocytoza wrodzona:

  1. Achondroplazja: + seminaria rok VI

  1. Syndaktylia, polidaktylia, kamptodaktylia, brachydaktylia:

  1. Zespół Marfana:

  1. Choroba Recklinghausena: + seminaria rok VI

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 1 = NF 1 = choroba Recklinghausena:

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ TYPU 2 = NF2 = OBUSTRONNE NERWIAKOWŁÓKNIAKI N. SŁUCHOWEGO:

rokowanie:

  1. Fenyloketonuria (postępowanie u ciężarnej):

  1. Mukowiscydoza: + seminaria rok VI

  1. Zespół nadnerczowo-płciowy:

  1. Anemia sierpowata:

  1. Hemochromatoza:

  1. Choroby monogenowe sprzężone z chr. X - kryteria dziedziczenia:

DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

dystrofia mięśniowa Duchenne'a

dystrofia mięśniowa Beckera

hemofilia A

hemofilia B

zespół łamliwegi chr. X

ślepota na barwę czerwoną i zieloną

DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHR. X:

krzywica oporna na wit. D

nietrzymanie barwinika (incontinentia pigmenti)

zespół Retta

  1. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a

  2. Dystrofia mięśniowa Beckera:

DYSTROFIA DUCHENNE'A (DMD):

Kobieta nosicielka zazwyczaj jest klinicznie zdrowa. Jednakże ze względu na lionizację (proces inaktywacji jednego z dwóch chr. X w każdej somatycznej kom. żeńskiej u wszystkich ssaków), część jej komórek mm. będzie miała zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Komórki te będą uwalniały CK i dlatego u 2/3 kobiet nosicielek stężenie tego enzymu w surowicy krwi przekracza normę. Fakt ten jest pomocny w wykrywaniu nosicielstwa, pod warunkiem zachowania ostrożności i wykluczenia innych czynników mogących dawać wzrost CK (wysiłek fiz., iniekcje i.m.) lub obniżenie (ciąża).

Prawdopodobieństwa pewnego nosicielstwa kobiety mającej chore dziecko i chorego brata lub też kobiety mającej więcej niż jedno chore dziecko jest duże i jest mało prawdopodobne, że przyczyną choroby są nowe mutacje.

Dla każdej córki pewnej nosicielki ryzyko, że ona również będzie nosicielką wynosi 50%.

Czasami dziecko jest jedynym chorym w rodzinie i wtedy matka nie jest pewną nosicielką. 1/3 przyp. choroby może być wynikiem mutacji powstającej de novo.

Sporadycznie kobieta może wykazywać objawy dystrofii mięśniowej sprzężonej z chromosomem X:

  1. nietypowa lionizacja (ujawnienie się choroby u heterozygoty:

  1. nowa mutacja na drugim chr. X u kobiety nosicielki:

  1. nosicielki z zesp. Turnera:

  1. translokacja chr. X na autosom:

DYSTROFIA BECKERA (BMD):

  1. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):

  1. Daltonizm:

  1. Krzywica oporna na wit. D (= rodzinna krzywica hipofosfatemiczna):

  1. Zespół Retta:

  1. Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Rzadki, uwarunk. genet. zespół chorobowy spowodowany zaburzeniami działania PTH na tkanki docelowe.

TYP 1A:

- oporność tkanek często także na TSH, LH, FSH

- charakterystyczny fenotyp = osteodystrofia Albrighta: niski wzrost, okrągła twarz, krótka szyja krótkie palce, skrócenie 4 i 5 kości śródręcza, podskórne zwapnienia

TYP 1B:

- mogą nie występować objawy morfologiczne Albrighta

Pozostałe objawy są typowe dla niedoczynności przytarczyc.

Patofizjologia:

upośledzenie działania PTH →

Diagnostyka:

- wlew w ciągu 10 min syntetycznego ludzkiego PTH i.v podczas diurezy wodnej i zbiórkach moczu w czasie 60, 30, 30-60, 60-120 min.

- w moczu i w surowicy oznacza się cAMP i kreatyninę

- zmniejszona odpowiedź cAMP na PTH (< 300 nmol/l kreatyniny) = oporność na PTH

  1. Choroby sprzężone z chromosomem Y - kryteria dziedziczenia:

  1. Choroby poligenowe - kryteria dziedziczenia

Zaburzenia wieloczynnikowe (częściowo genetyczne) mogą być jakościowe (z określonym genotypem - np. cukrzyca) lub ilościowe bez określonego genotypu (np. wzrost)

Cechy te uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci - które łącznie z czynnikami środowiskowymi mają sumujący się efekt.

W przypadku wieloczynnikowych cech jakościowych ryzyko jest zwiększone w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Jednak dla określonej rodziny jest ona niższe niż dla cech mendlowskich, a wśród dalszych krewnych bardzo się zmniejsza, zbliżając się do ryzyka populacyjnego.

Cechy ilościowe:

Cechy jakościowe:

  1. Badania prenatalne:

AMNIOCENTEZA:

BIOPSJA TROFOBLASTU:

KORDOCENTEZA, BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY PŁODU:

BADANIE USG PŁODU:

  1. Mikroaberracje - zespół genów sąsiadujących:

  1. Guz Wilmsa , wrodzony brak tęczówki

  1. Retinoblastoma:

  1. Zespół Millera - Diekera:

  1. Zespół DiGeorge'a:

  1. Zespół Pradera - Willego, Zespół Angelmana

→ seminaria rok VI

  1. Disomia uniparentalna:

→ seminaria rok VI

Zwykle każdy z rodziców przekazuje potomstwu jeden chromosom z każdej pary autosomów i jeden chromosom płci. Zdarza się jednak, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego rodzica.

W przypadku disomii kariotyp jest prawidłowy, można je jednak wykazać przez analizę markerów DNA. Ich konsekwencje kliniczne są wynikiem piętnowania genomowego.

  1. Zespół Pataua:

  1. Zespół Downa:

→ seminaria rok VI

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

  1. Zespół kociego krzyku:

→ seminaria rok VI

  1. Zespół kocich oczu:

  1. Zespół Edwardsa:

  1. Teorie dziedziczenia nowotworów:

W większości neo mutacje genowe nie są dziedziczone, lecz powstają w kom. somatycznych w wieku dorosłym, jako wynik narażenia na działanie środowiskowych czynników rakotwórczych.

W 5-10% powszechnie występujących raków (sutka, j. grubego) oraz w wysokim odsetku rzadko występujących zespołów predysponujących do neo, pierwsza mutacja jest dziedziczona, co powoduje u krewnych silną predyspozycję do rozwoju neo.

Mutacje (dziedziczone i nie) dotyczą:

GENY SUPRESOROWE:

ONKOGENY:

GENY ZAANGAŻOWANE W NAPRAWĘ DNA:

Podczas ewolucji procesu neo często pojawiają się w kom. neo dodatkowe aberracje chromosomowe, powodując zwiększenie złośliwości guza.

Liczba kopii określonego onkogenu może zwiększać się przez tworzenie jego licznych kopii.

JEDNOGENOWE PRZYCZYNY ROZWOJU NEO:

  1. Nosicielstwo genetyczne:

  1. Ekspresja i penetracja genu:

Efekt pojedynczego genu może zależeć od wpływu czynników środowiskowych oraz od wielu innych genów mogących zmieniać jego fenotypową ekspresję. Nawet w tej samej rodzinie osoby chore mogą przejawiać dużego stopnia zróżnicowanie fenotypowe. W przypadku, gdy u „nosiciela” genu dominującego nie ujawnia się żadna cecha choroby oznacza to, że ekspresja genu jest zerowa, a w rodowodzie gen pojawi się dopiero w następnym pokoleniu. Zjawisko to to niepełna penetracja.

  1. Fenokopia:

  1. Fenomen (=paradoks) Schermana:

  1. Antycypacja:

  1. Wskazania do diagnostyki prenatalnej i postnatalnej; badania inwzayjne i nieinwazyjne: wyżej + seminaria rok VI

  1. Imprinting genomowy:

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim - z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

  1. Lionizacja:

Jest to proces inaktywacji jednego z dwóch chromosomów X (u wszystkich ssaków). Dowodem tego jest pojawienie się ciałka Barra w 12 dniu po zapłodnieniu w trofoblaście i w 16 dniu u samego zarodka.

Inaktywacja zachodzi tylko w kom. somatycznych, gdyż w rozrodczych niezbędna jest aktywność obu chr. X. W każdej kom. somatycznej następuje losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X, dokonany wybór jest trwały i dotyczy całej linii komórkowej wywodzącej się z danej komórki. Ponieważ u kobiet tylko 1 chr. x jest aktywny, stężenie produktów większości genów tego chr. jest podobne u kobiet i u mężczyzn, u których pojedynczy chr. X pozostaje zawsze aktywny.

U kobiet w razie wystąpienia delecji w jednym chr, X, następuje inaktywacja tego nieprawidłowego chr. w przypadku translokacji pomiędzy chr. X a autosomem, inaktywowany jest prawidłowy X, ponieważ w przeciwnym razie inaktywacja rozchodząca się z centrum inaktywacyjnego znajdującego się w Xq13 mogłaby objąć geny autosomalne, prowadząc do ich funkcjonalnej monosomii.

Tylko 30% komórek w rozmazie błony śluzowej jamy ustnej kobiet wykazuje obecność ciałka Barra (zależy to od stadium cyklu komórkowego danej komórki). Jeżeli komórka zawiera więcej niż dwa chr. X, dodatkowe chr. tez ulegają inaktywacji - widoczne będzie więcej niż 1 ciałko Barra. Chromatynę płciową u kobiet można także zobaczyć w 1-10% nautrofilów (tzw. pałeczki dobosza).

U kobiety występuje więc mieszanina komórek - niektóre mają aktywny chr. X pochodzący od ojca, inne - od matki; proporcje już się u poszczególnych kobiet, nawet u bliźniąt (losowość inaktywacji). Fakt ten jest odpowiedzialny za zróżnicowaną ekspresje zmutowanych genów sprzężonych z chr. X u kobiet nosicielek tych genów.

  1. Mutacje dynamiczne:

  1. Biopsja kosmówki a amniopunkcja: wyżej + seminaria rok VI

  1. Wady serca odosobnione i w zespołach:

Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3-8 tyg.

2% - spowodowane czynnikami środowiskowymi

10% - nieprawidłowości chromosomowe (w tym mikrodelecje 22q11, które odpowiedzialne są za 5% wrodzonych wad serca)

3% - choroby jednogenowe

80% - etiologia wieloczynnikowa:

  1. Pozytywna selekcja środowiska wobec heterozygot:

  1. Otwarte wady cewy nerwowej (badania prenatalne, ryzyko wystąpienia):

  1. Przyczyny niskorosłości:

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

  1. Barwienie chromosomów:

  1. Choroby ekogentyczne:

Choroby na których ujawnienie się i objawy mają wpływ nie tylko czynniki genetyczne, ale i środowiskowe:

  1. Upośledzenie umysłowe:

  1. Zespół Beckwitha-Wiedemanna:

  1. Przykładowe oznaczania heterozygot: