W6 - MUTACJE I MUTAGENY.
MUTACJE W MITOCHONDRIALNYM DNA CZŁOWIEKA.
MUTACJE DYNAMICZNE (POWTÓRZEŃ TRÓJNUKLEOTYDOWYCH)
I. Podział mutacji genowych ze względu na ich skutki
Mutacje genowe można podzielić na mutacje milczące (ciche), mutacje zmiany sensu (missensowne) i mutacje nonsensowne.
Mutacje milczące (ciche, nieme, synonimiczne, polimorficzne) występują, gdy substytucja (zmiana zasady) dotyczy trzeciej pozycji kodonu, który nadal koduje ten sam aminokwas, co kodon pierwotny. Ten rodzaj mutacji nie wywołuje widocznego efektu, czyli zmian w kodowanym białku i w fenotypie mutanta. Takie mutacje przyczyniają się jednak do powstawania zmienności
w sekwencji zasad w DNA poszczególnych osobników w danym gatunku, czyli do polimorfizmu genetycznego.
Mutacje zmiany sensu (missensowne) występują, gdy substytucja zmienia znaczenie kodonu: zmutowany kodon koduje inny aminokwas, odmienny od pierwotnie występującego. Takie mutacje mogą mieć znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania białka, ale nie zawsze mają (bo mogą również powodować syntezę białka o zmienionej strukturze, ale takiej samej funkcji). Te mutacje często jednak prowadzą do powstania wadliwego białka. Ich skutkiem może być albo zmiana funkcji kodowanego białka (powstanie nowej aktywności białka), albo utrata jego funkcji (upośledzenie jego aktywności). Delecja lub insercja pary lub dwóch par zasad w DNA przesuwa ramkę odczytu, wywołując zaburzenie struktury kodowanego białka. Natomiast delecja trzech par zasad (czyli utrata jednego aminokwasu) nie zawsze musi skutkować zaburzeniem biologicznej aktywności syntetyzowanego białka.
Mutacje nonsensowne występują, gdy substytucja powoduje przekształcenie kodonu kodującego określony aminokwas w jeden z kodonów STOP: UAA, UAG lub UGA. Ten rodzaj mutacji prowadzi do przedwczesnej terminacji translacji (zakończenia syntezy białka), co oznacza powstanie wadliwego białka o nieprawidłowej wielkości. Ich skutkiem zawsze jest zmiana lub całkowita utrata funkcji kodowanego białka.
Najczęstszą mutacją punktową jest zamiana cytozyny na tyminę (metylacja cytozyny).
II. Przyczyny mutacji genowych
Źródłem mutacji genowych są błędy replikacyjne oraz działanie mutagenów fizycznych
i chemicznych.
Błędy replikacyjne to pomyłki popełniane dość rzadko i przypadkowo (losowo) w dowolnym miejscu genomu przez polimerazę DNA lub przez enzymy systemów naprawczych DNA. Są źródłem mutacji spontanicznych (samoistnych). Poziom tych mutacji jest bardzo niski dzięki właściwościom samokorygującym tych enzymów. Spontaniczność (samoistność) mutacji genowych wynika z biochemicznych właściwości nukleotydów i przebiegu procesu replikacji.
Mutageny fizyczne i chemiczne to specyficzne czynniki wywołujące wzrost częstości mutacji, zwiększające ich ryzyko oraz ich szybkość. Indukując mutacje są przyczyną mutacji indukowanych.
III. Mutageny fizyczne
Do najważniejszych mutagenów fizycznych należą: promieniowanie jonizujące, promieniowanie nie jonizujące - UV oraz promieniowanie termiczne.
Promieniowanie jonizujące (rentgenowskie X i promienie gamma) powoduje utratę elektronów wywierając różny wpływ na DNA, zależnie od rodzaju i natężenia Wywołuje zwiększenie częstości mutacji genowych oraz pękanie nici DNA na skutek rozrywania wiązań wodorowych, czyli zwiększa częstotliwość chromosomowych mutacji strukturalnych. Po raz pierwszy efekt mutagenny promieniowania rtg wykazał amerykański genetyk Hermann J. Muller (1890-1967) w 1927 r.
W roku 1946 za odkrycie indukcji mutacji za pomocą promieni X otrzymał Nagrodę Nobla
w dziedzinie fizjologii i medycyny. Promieniowanie jonizujące jest mutagenem i kancerogenem. Wykazano jednak, że w małych dawkach pobudza mechanizmy naprawcze w komórkach, a także wzmacnia odporność.
Promieniowanie nie jonizujące (nadfioletowe UV o dłg. fali 260-280 nm) indukuje dimeryzację pirymidyn (tyminy i cytozyny), co powoduje powstanie dimerów cyklobutylowych.
Promieniowanie termiczne (podwyższona temperatura) stymuluje hydrolizę wiązań -N-glikozydowych łączących zasadę z cukrem, co powoduje powstanie w DNA miejsc pozbawionych zasady (czyli luk).
IV. Mutageny chemiczne
Do najważniejszych mutagenów chemicznych należą: czynniki alkilujące, czynniki deaminujące (kwas azotawy), reaktywne formy tlenu ROS (nadtlenki i wolne rodniki uszkadzające zasady azotowe), czynniki hydroksylujące (hydroksylamina), analogi zasad azotowych oraz czynniki interkalujące (barwniki akrydynowe), a także aflatoksyny, nitrozoaminy, pireny (produkty pirolizy aminokwasów), formaldehyd, benzen, benzopiren, niektóre cytostatyki i antybiotyki.
Czynniki alkilujące wywołują wszystkie rodzaje mutacji genowych (tranzycje, transwersje, delecje) oraz pękanie nici DNA (chromosomowe mutacje strukturalne). Do czynników alkilujących należy m.in. gaz musztardowy - iperyt (siarczek dichloroetylu), uszkadzający guaninę oraz wywołujący pękanie nici DNA. Ten bojowy środek trujący po raz pierwszy został użyty w 1917 roku przez Niemców w Ypres w Belgii, a jego właściwości mutagenne zostały odkryte w 1941 roku przez C. Auerbach i J. M. Robsona. Do czynników alkilujących należą także: MMS (metanosulfonian metylowy), EMS (metanosulfonian etylowy) i NTG (nitrozoguanidyma). Czynniki alkilujące indukują substytucje poprzez przenoszenie grup alkilowych (metylowych CH3- i etylowych CH3CH2-) do grup aminowych albo ketonowych w zasadach azotowych w DNA,
np. poprzez etylację guaniny i tyminy w pozycji O6. Mogą także wywoływać depurynację, czyli wypadnięcie (delecję) adeniny lub guaniny z nukleotydu w DNA. Do depurynacji prowadzą alkilacje guaniny w pozycji N7 oraz adeniny w pozycji N3.
Kwas azotawy HNO2 to najsilniejszy mutagen chemiczny. Wywołuje oksydacyjną deaminację cytozyny i adeniny, czyli przekształcenie ich grupy aminowej w grupę ketonową. Deaminacja cytozyny w uracyl (który przyłącza adeninę zamiast guaniny) indukuje tranzycję GC w AT. Z kolei deaminacja adeniny w hipoksantynę (która przyłącza cytozynę w miejsce tyminy) wywołuje tranzycję AT w GC. Kwas azotawy wywołuje więc tranzycję w obu kierunkach. Natomiast deaminacja guaniny w ksantynę nie jest mutagenna, bo ksantyna przyłącza cytozynę tak samo, jak guanina.
Hydroksylamina NH2OH to najbardziej specyficzny mutagen chemiczny. Hydroksyluje grupę aminową cytozyny przekształcając ją w hydroksylaminocytozynę, która przyłącza adeninę
w miejsce guaniny. Hydroksylamina indukuje więc tranzycję w jednym kierunku: CG w AT.
Analogi zasad azotowych działają wyłącznie na DNA replikujący. Należy do nich analog tyminy 5-bromouracyl oraz analog adeniny 2-aminopuryna. Te analogi łatwo ulegają tautomeryzacji, wywołując tranzycję w obu kierunkach. Tautomeryzacja to przejście jednego izomeru strukturalnego w drugi izomer, np. przejście formy ketonowej w formę enolową lub aminowej
w iminową. Formy tautomeryczne zasad azotowych to ich izomery strukturalne: ketonowe (stabilniejsze i częściej występujące) oraz enolowe w przypadku tyminy i guaniny, lub aminowe (stabilniejsze i częściej występujące) oraz iminowe w przypadku adeniny i cytozyny. Formy tautomeryczne zasady azotowej różnią się zdolnością tworzenia par komplementarnych
(z wyjątkiem cytozyny), bo zmieniają się właściwości wiązań wodorowych występujących w tej zasadzie. Efekt mutagenny 5-bromouracylu (analogu tyminy) występuje, ponieważ równowaga między jego dwoma tautomerami jest, w porównaniu z tyminą, bardziej przesunięta w stronę formy enolowej, która łączy się z guaniną zamiast z adeniną. Podobnie działa 2-aminopuryna (analog adeniny): jej forma iminowa jest częstsza niż w przypadku adeniny i łączy się z cytozyną zamiast
z tyminą.
Czynniki interkalujące (barwniki akrydynowe: np. bromek etydyny, proflawina, akryflawina, oranż akrydynowy) działają wyłącznie na DNA replikujący. Interkalują, czyli wnikają do wnętrza nici DNA pomiędzy sąsiednie pary zasad i w ten sposób deformują DNA. Interkalacja zmienia konformację cząsteczki DNA i zwiększa odległości między parami zasad, co wywołuje insercje lub delecje.
V. Skutki mutacji genowych
Mutacje pojawiają się losowo, a ich wpływ na działanie genomu może być różny. Większość mutacji nie wywołuje widocznego efektu. Te, które wpływają na organizm, są zazwyczaj szkodliwe. Tylko nieliczne mutacje działają na organizm korzystnie. Mutacje mogą więc wykazywać charakter neutralny (obojętny), negatywny (szkodliwy, niekorzystny), letalny (śmiertelny) lub korzystny (pożyteczny). Większość mutacji genowych ma charakter neutralny, bowiem nie powodują żadnych zmian fenotypowych - drobne zmiany w DNA zwykle nie przekładają się na zmiany w wyglądzie i funkcjonowaniu organizmu. Do mutacji neutralnych należą wszystkie mutacje ciche lub mutacje w niekodujących fragmentach genomu. Mutacje neutralne dominują liczebnie. Charakter negatywny mają wszystkie mutacje odpowiedzialne za określone jednostki chorobowe. Mutacje letalne są przyczyną śmierci organizmu - czasami nawet jeszcze przed jego urodzeniem. Mutacje korzystne zwiększają zdolności adaptacyjne organizmu szczególnie wtedy, gdy w sposób istotny i trwały zmieniają się warunki środowiska, w którym żyje dany organizm. O tym, czy mutacja jest „dobra” (korzystna), czy „zła” (szkodliwa), decyduje zazwyczaj środowisko: ta sama cecha w jednych warunkach może być bowiem korzystna, a w innych - szkodliwa. Białe ubarwienie zwierząt (albinizm) jest przydatne w śnieżnych warunkach polarnych, a pogarsza dostosowanie w innym środowisku, gdzie zdradza obecność wśród ciemnego tła. Anemia sierpowata u ludzi na pierwszy rzut oka jest niekorzystna - prowadzi do niedokrwienia
i niedotlenienia tkanek. Jednak chroni przed malarią, a to już w regionach występowania tej groźnej choroby wartość nie do przecenienia.
Mutacje w genomie komórek rozrodczych (mutacje germinalne) nie powodują nieprawidłowości
w organizmie osoby, u której powstały, ale mogą być dziedziczone (są bowiem przekazywane potomstwu) i wywoływać chorobę w kolejnych pokoleniach.
Każdy nosiciel jakiejkolwiek mutacji jest mutantem. Określenie „mutant” ma często zabarwienie pejoratywne. Należy jednak pamiętać, że ewolucja nie byłaby możliwa bez udziału mutacji i tak naprawdę wszyscy jesteśmy potomkami mutantów - geny człowieka zmieniały się wielokrotnie
i nadal się zmieniają.
Większość mutacji genowych jest dziedziczona recesywnie.
Mechanizmy naprawy DNA odwracają większość mutacji punktowych i minimalizują częstość ich pojawiania się. Można zatem powiedzieć, że mutacja genowa to nieskuteczna naprawa DNA, bo większość mutacji genowych ulega naprawie i powraca do stanu prawidłowego - może być odwrócona przez mechanizmy naprawy DNA.
VI. Mutacje w mitochondrialnym DNA człowieka
Mitochondria pełnią kluczową rolę w procesie produkcji energii w żywych komórkach - są komórkowymi centrami energetycznymi. Otrzymujemy je wyłącznie od matki (w cytoplazmie komórki jajowej tworzącej zygotę), bo plemnik w trakcie zapłodnienia odrzuca wić, a wraz z nią większość swoich mitochondriów. Częstość mutacji w mitochondrialnym DNA jest znacznie (nawet 10-krotnie) wyższa niż w jądrowym DNA. Jest to spowodowane brakiem w mitochondriach zarówno histonów jak i enzymów systemów naprawczych DNA, a także ekspozycją mtDNA na wolne rodniki (mitochondrialny łańcuch oddechowy jest źródłem około 90% wolnych rodników wytwarzanych w organizmie).
Choroby związane z mutacjami w mitochondrialnym genomie człowieka są dziedziczone w linii żeńskiej („po matce”). Wynikają z zaburzeń w strukturze i funkcjonowaniu mitochondriów. Ich objawy najczęściej ujawniają się w tkankach o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym
i zawierających dużo mitochondriów: mózgu, mięśniach szkieletowych, sercu, narządzie wzroku. Choroby mitochondrialne obejmują neuropatie (uszkodzenia nerwów obwodowych), encefalopatie (uszkodzenia mózgu) i miopatie (uszkodzenia mięśni prowadzające do osłabienia ich siły).
Występuje duże zróżnicowanie objawów (obrazu klinicznego) choroby mitochondrialnej, zarówno między członkami jednej rodziny, jak i między rodzinami. Przyczyną zmienności ekspresji chorób mitochondrialnych jest heteroplazmia, czyli występowanie u chorych zróżnicowania między komórkami pod względem proporcji mitochondriów zawierających mutacje w DNA do mitochondriów z nieuszkodzonym DNA.
Do najważniejszych chorób mitochondrialnych należą: zespół Lebera, zespół Leigha oraz różne miopatie mitochondrialne.
Zespół Lebera LHON (wrodzona ślepota Lebera - Leber's hereditary optic neuropathy) to dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego polegająca na stopniowym zaniku nerwów wzrokowych. Doprowadza do zwyrodnienia siatkówki i do szybko postępującej obustronnej utraty widzenia, ujawniającej się najczęściej w drugiej lub trzeciej dekadzie życia. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym (arytmia pracy serca). Choroba została opisana po raz pierwszy w 1871 roku przez niemieckiego okulistę Theodora Lebera (1840-1917). Dopiero
w 1988 roku wykazano, że przyczyną tej choroby są mutacje w mtDNA.
Zespół (syndrom) Leigha (encefalopatia wieku dziecięcego - Leigh's disease, Leigh's syndrome), opisany w 1951 roku, obejmuje zmiany w centralnym układzie nerwowym. Jest encefalopatią wieku dziecięcego wywołującą utratę zdolności ruchowych (zaburzenia motoryczne) i prowadzącą do opóźnienie rozwoju, a także do niewydolności mięśni oddechowych i nerek. Doprowadza do zgonu w wieku dziecięcym.
Miopatie mitochondrialne (mitochondrial myopathy) charakteryzują się uszkodzeniem
i osłabieniem siły mięśni szkieletowych, w których pojawiają się mitochondria o nienormalnym kształcie i wielkości. Komórki mięśniowe przybierają postać „nierównych, poszarpanych, kosmatych” włókien czerwonych (ragged red fibres) - postrzępionych włókien mięśniowych typu II. Poza uszkodzeniem mięśni dochodzi do licznych zaburzeń neurologicznych.
Przykłady miopatii mitochondrialnych:
Zespół Kearnsa-Sayre'a KSS (Kearns-Sayre syndrome), opisany w 1958 roku, objawy:
oftalmoplegia (porażenie zewnętrznych mięśni oka), oczopląs, retinopatia pigmentowa (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki prowadzące do nocnej ślepoty), blok serca i ataksja móżdżkowa (niezborność ruchów - utrata koordynacji ruchowej), podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym; doprowadza do zgonu zwykle przed 40. rokiem życia.
Padaczka mioklonalna MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibres), opisana
w 1980 roku, objawy: mioklonia (napadowe skurcze mięśni), ataksja, spastyczność (wzmożone, podwyższone napięcie mięśniowe), postępujące otępienie umysłowe (utrata zdolności poznawczych), stopniowa utrata słuchu i wzroku.
Encefalopatia mitochondrialna MELAS (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes), opisana w 1984 roku, objawy: uszkodzenie mózgu, kwasica mleczanowa, napady udaropodobne, osłabienie kończyn, drgawki, postępujące upośledzenie umysłowe.
VII. Mutacje dynamiczne - powtórzeń trójnukleotydowych
Antycypacja (wyprzedzenie, przedwczesna realizacja) to tendencja do coraz wcześniejszego pojawiania się i nasilania objawów choroby genetycznej w następujących po sobie pokoleniach. Antycypacja to występowanie w kolejnych pokoleniach coraz cięższego (ostrzejszego) przebiegu i/lub wcześniejszego początku choroby uwarunkowanej genetycznie. Przyczyną antycypacji są mutacje dynamiczne (niestabilne) - tzw. mutacje powtórzeń tripletowych (trójnukleotydowych). Jest to nowy typ mutacji odkryty u ludzi w 1995 roku (Ashley i Warren). Ten rodzaj mutacji powstaje wskutek wydłużania serii powtórzeń CAG, CTG, CGG, CCG, GCC lub GAA, co zwiększa długość kodonów glutaminowych. Mutacje dynamiczne są wywołane przez zwiększoną liczbę powtórzeń trójnukleotydowych: przez wzrost liczby (czyli nadmiar, ekspansję) sekwencji trójnukleotydowych powtórzonych w tzw. „jąkającym się” genie - zmutowany gen zawiera „jąkający się” kawałek DNA. Rosnąca liczba powtórzeń tripletu jest bezpośrednio powiązana
z nasileniem się objawów choroby: obserwuje się dodatnią korelację między wzrostem liczby powtórzeń trójnukleotydowych a przebiegiem choroby i/lub wiekiem, w którym pojawiają się jej pierwsze objawy. Do powielenia powtórzeń trójnukleotydowych dochodzi podczas mejozy,
w trakcie gametogenezy (oogenezy lub spermatogenezy). Dotychczas rozpoznano około 20 chorób wywoływanych przez te mutacje.
Przykłady chorób wywołanych mutacjami dynamicznymi: dystrofia miotoniczna, choroba (pląsawica) Huntingtona i zespół łamliwego chromosomu X.
Dystrofia miotoniczna DM (myotonic dystroph, choroba Kennedy'ego) to choroba wieloukładowa (nerwowo-mięśniowa) opisana po raz pierwszy w 1909 roku przez niemieckich lekarzy: Hansa Steinerta i Hansa Curschmanna. Dystrofia mięśniowa to postępujące osłabienie i zanik mięśni szkieletowych (czyli zmiany zanikowe mięśni szkieletowych). Natomiast miotonia to zmniejszony (upośledzony) rozkurcz mięśni objawiający się przedłużonym czasem trwania skurczu. W wyniku miotonii dochodzi do opóźnienia lub wręcz niemożności rozkurczu mięśni szkieletowych i ich rozluźnienia po zakończeniu skurczu. DM jest efektem mutacji dynamicznej w części niekodującej (a więc nie dochodzi do translacji fragmentu zawierającego powtórzenia) genu DMPK kodującego miotoninową kinazę białek - myotonia-dystrophica protein kinase. W wyniku mutacji dochodzi do nieprawidłowej fosforylacji białek kurczliwych w mięśniach, sercu, a także w mózgu i jądrach. Gen zlokalizowano w 1992 roku na chromosomie 19. (locus: 19q13). Częstość występowania choroby: 0.1-0.2 / 1000 urodzeń (1 przypadek na 5000-10000 urodzeń). Zwielokrotnionym tripletem jest CTG: u osób zdrowych liczba powtórzeń nigdy nie przekracza 40, u osób chorych - wzrasta nawet do 1000. Liczba powtórzeń tripletu jest bezpośrednio powiązana z nasileniem się objawów choroby. DM dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Dystrofia miotoniczna jest najczęstszą przyczyną dystrofii mięśniowej u dorosłych. Po 15-20 latach doprowadza do ciężkiego kalectwa fizycznego. Dodatkowe objawy to: zaćma, zmiany hormonalne (zanik gruczołów płciowych u mężczyzn), łysienie czołowe, zaburzenia pracy serca. Znieczulenie ogólne wiąże się z wysokim ryzykiem dla chorego.
Rozpoznanie DM opiera się na objawach klinicznych, badaniach EMG (elektromiograficznych) oraz badaniach molekularnych.
Choroba (pląsawica) Huntingtona HD (Huntington disease) to najgroźniejsza choroba wywołana mutacjami dynamicznymi. Jest progresywną (postępującą) chorobą zwyrodnieniową ośrodkowego układu nerwowego. Została opisana po raz pierwszy w 1872 roku przez amerykańskiego lekarza George'a Huntingtona (1850-1916). Jest pierwszą odkrytą chorobą genetyczną u ludzi dziedziczoną autosomalnie dominująco. HD jest efektem mutacji dynamicznej w części kodującej genu huntingtyny IT15. Nieprawidłowa huntingtyna, zawierająca łańcuch poliglutaminowy, wywołuje degenerację (zanik) neuronów w mózgu. Gen zlokalizowano w 1983 roku na chromosomie 4. (4p16.3). Częstość występowania choroby: 0.1 / 1000 urodzeń (1 przypadek na 10 000 urodzeń). Zwielokrotnionym tripletem jest CAG: u osób zdrowych liczba powtórzeń wynosi 10-30, u osób chorych - 40 do 120. Ekspansja liczby powtórzeń zachodzi wyłącznie w trakcie spermatogenezy. HD dziedziczy się z penetracją zależną od wieku - odsetek chorych wzrasta z wiekiem. Objawy ujawniają się dopiero u osób dorosłych - między 35. a 50. rokiem życia, nie ma więc nacisku selekcyjnego na jej naturalne wygaśnięcie. Kończy się śmiercią średnio 15-20 lat od momentu wystąpienia jej pierwszych objawów. Objawy kliniczne HD: mimowolne ruchy pląsawicze
i grymasy twarzy (pląsawica - tzw. taniec św. Wita - chorea, to krótkie, mimowolne ruchy tułowia
i drgawki kończyn), postępująca degradacja intelektualna (otępienie - utrata zdolności poznawczych) oraz rozwój zaburzeń psychicznych (najczęściej depresji). W średniowieczu ta choroba była swoistym piętnem: chore osoby podejrzewano o związki z siłą nieczystą (demonami). HD jest chorobą neurodegeneracyjną: chorzy wykazują objawy neurologiczne i psychiatryczne. Prowadzi do wybiórczego zaniku (degeneracji) neuronów w określonych rejonach mózgu
- w kresomózgowiu (głównie w jądrze ogoniastym i soczewkowatym ciała prążkowanego). Następuje glejoza - komórki glejowe częściowo zastępują zniszczone neurony. U chorych obserwuje się spadek poziomu pewnych neurotransmiterów (GABA i acetylocholiny)
i neuropeptydu P oraz wzrost stężenia dopaminy, noradrenaliny, somatostatyny i neurotensyny.
HD należy do chorób poliglutaminowych, które są efektem wzrostu liczby powtórzeń CAG.
W strukturę powstającego białka są włączane dodatkowe cząsteczki kwasu glutaminowego, tworzące łańcuch poliglutaminowy. Choroby te charakteryzują się stopniową degeneracją komórek nerwowych, często prowadzącą do ich śmierci. Występują osłabienie mięśniowe oraz zaburzenia koordynacji ruchowej.
Rozpoznanie HD opiera się na objawach klinicznych potwierdzonych badaniami obrazowymi mózgu i badaniami molekularnymi.
Zespół łamliwego chromosomu X - FRAXA (fragile X syndrome, fragile X mental retardation) to choroba wieloukładowa (zespół Martina-Bella). Stanowi drugą co do częstości, po zespole Downa, przyczynę niepełnosprawności intelektualnej (niedorozwoju umysłowego). Dziedziczy się recesywnie w sprzężeniu z płcią (z chromosomem X). Jest efektem mutacji dynamicznej w części niekodującej (a więc nie dochodzi do translacji fragmentu zawierającego powtórzenia) genu FMR1. Występowanie pełnej mutacji wiąże się z metylacją genu FMR1 i jego wyciszeniem. Brak produktu tego genu (białka FMRP) skutkuje zaburzeniem tworzenia dendrytów i synaps neuronalnych. Lokalizacja genu: chromosom X (Xq27.3). Badania cytogenetyczne wykazują charakterystyczne przewężenie blisko końca długiego ramienia chromosomu X - tzw. miejsce łamliwe. Częstość występowania choroby: 0.5-0.8 / 1000 urodzeń chłopców (1 przypadek na 1200-2000 urodzeń chłopców) i 0.3-0.4 / 1000 urodzeń dziewczynek (1 przypadek na 2500-3300 urodzeń dziewczynek). Występuje zmienna ekspresja objawów choroby - różny stopień jej ciężkości -
w rodzinie. U kobiet objawy choroby zwykle są łagodniejsze i rzadziej występują. Zwielokrotnionym tripletem jest CGG: u osób zdrowych liczba powtórzeń wynosi 6-50, u osób chorych - przekracza 200. Ekspansja liczby powtórzeń występuje wyłącznie w trakcie oogenezy. Objawy kliniczne FRAXA: łagodna lub umiarkowana niepełnosprawność intelektualna (upośledzenie umysłowe) oraz zaburzenia zachowania (nadpobudliwość, problemy z koncentracją uwagi, autyzm). Po okresie dojrzewania stwierdza się zazwyczaj dysmorfię (nieprawidłową budowę) twarzy: prognatyzm (nadmierne wysunięcie ku przodowi kości szczęk), długą i wąską twarz, wydatne małżowiny uszne oraz makroorchidyzm (powiększenie jąder).
Z zespołem FRAXA wiąże się paradoks Shermana. Jest to zjawisko polegające na przekazaniu premutacji przez mężczyzn nie wykazujących objawów klinicznych za pośrednictwem nie chorujących córek ich potomstwu, u którego występuje choroba.
VIII. Cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego
Objawy choroby występują tylko u homozygot recesywnych, a heterozygoty są nosicielami mutacji. Występuje jednakowa częstość i ciężkość objawów choroby u obu płci. Istnieje małe ryzyko przekazania choroby potomstwu. Występuje stała ekspresja objawów choroby w obrębie rodziny. Ważne jest pokrewieństwo rodziców - choroby dziedziczone w ten sposób często wynikają ze związków osób blisko spokrewnionych.
Dziedziczenie chorób autosomalnych recesywnych:
Gdy jeden z rodziców jest heterozygotycznym nosicielem mutacji odpowiedzialnej za chorobę, to średnio połowa potomstwa będzie również nosicielami, natomiast żaden potomek nie odziedziczy choroby (nie będzie recesywną homozygotą).
Gdy oboje rodzice są heterozygotycznymi nosicielami mutacji, to statystycznie połowa ich potomstwa będzie także nosicielami mutacji, a 1/4 - odziedziczy chorobę (będzie recesywnymi homozygotami). To oznacza, że gdy para ma już jedno chore dziecko, ryzyko urodzenia się kolejnego chorego dziecka wynosi 25%.
Gdy jeden z rodziców jest chorą homozygotą recesywną, to wszyscy potomkowie będą heterozygotycznymi nosicielami mutacji.
Gdy oboje rodzice są chorymi homozygotami recesywnymi, to całe ich potomstwo odziedziczy chorobę (będzie recesywnymi homozygotami).
Gdy jeden z rodziców jest heterozygotycznym nosicielem mutacji, a drugi - chorą homozygotą recesywną, to średnio połowa ich potomstwa odziedziczy chorobę, a druga połowa będzie nosicielami mutacji.
IX. Cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego
Choroba ujawnia się także u heterozygot. U homozygot występuje bardzo ciężka lub śmiertelna postać choroby. Istnieje duże ryzyko przekazania choroby potomstwu - przeciętnie choruje 50% potomstwa. Występuje jednakowa częstość i ciężkość objawów choroby u obu płci. Występuje zmienna (zróżnicowana) ekspresja objawów choroby w obrębie rodziny - występuje różny stopień ciężkości choroby.
Dziedziczenie chorób autosomalnych dominujących:
Gdy jeden z rodziców jest chorą heterozygotą, to średnio połowa potomstwa odziedziczy chorobę.
Gdy oboje rodzice są chorymi heterozygotami, to statystycznie 3/4 ich dzieci odziedziczy chorobę.
Gdy jeden z rodziców lub oboje rodzice są chorymi homozygotami, to wszyscy potomkowie odziedziczą chorobę.
Podsumowanie
Źródłem mutacji genowych spontanicznych są błędy replikacyjne.
Przyczyną mutacji indukowanych są mutageny fizyczne oraz chemiczne.
Promieniowanie jonizujące wywołuje zwiększenie częstości mutacji genowych oraz chromosomowych mutacji strukturalnych.
Promieniowanie UV indukuje dimeryzację pirymidyn: tyminy i cytozyny.
Czynniki alkilujące wywołują wszystkie rodzaje mutacji genowych oraz pękanie nici DNA.
Kwas azotawy wywołuje tranzycję w obu kierunkach.
Hydroksylamina indukuje tranzycję w jednym kierunku: CG w AT.
Czynniki interkalujące (barwniki akrydynowe) wywołują insercje lub delecje, czyli mutacje fazy w ramce odczytu.
Analogi zasad azotowych, łatwo ulegając tautomeryzacji, wywołują tranzycję w obu kierunkach.
Większość mutacji genowych (punktowych) ma charakter neutralny.
Większość mutacji genowych jest dziedziczona recesywnie.
Do najważniejszych chorób związanych z mutacjami w mitochondrialnym genomie człowieka należą: zespół Lebera, zespół Leigha oraz miopatie mitochondrialne.
Przyczyną antycypacji są mutacje dynamiczne (mutacje powtórzeń tripletowych).
Do najważniejszych chorób człowieka uwarunkowanych mutacjami dynamicznymi należy dystrofia miotoniczna, choroba (pląsawica) Huntingtona oraz zespół łamliwego chromosomu X.
10