ZABURZENIA HEMOSTAZY II

Hemostaza fizjologiczna

Uszkodzenie ściany naczynia prowadzi do rozwoju hemostatycznego czopu płytkowego, który po aktywacji tromboplastyny tkankowej (TE) jest podłożem powstawania skrzepu fibrynowego. Szczególną rolę w hemostazie odgrywają, więc płytki, ściana naczyń i osoczowy układ krzepnięcia i fibrynolizy. Komórki śródbłonka syntetyzują kolagen, glikokaliks, witronektynę, czynnik von Willebranda, białko S. ά2 - makroglobulinę prostacyklinę, tlenek azotu (NO), endoteliny oraz aktywatory i inhibitory fibrynolizy.

Endotoksyny bakteryjne (LPS) i cytokiny,jak IL-1 oraz TNF pobudzają śródbłonek do syntezy TE. Śródbłonek wiąże czynnik IX, X, trombinę, heparynę, antyheparynowy czynnik płytkowy, PF 4 i TFP I (inhibitor krzepnięcia zależny od TF). Zawiera on także receptory dla trombomoduliny. Wiązana przez nie trombina traci zdolność do wykrzepiania fibrynogenu i płytek. Aktywuje ona białko C, które pobudza fibrynolizę i trawi czynnik V i VIII. Centralną rolę w kaskadzie koagulacji odgrywa czynnik V. Jest on konieczny do aktywacji czynnika X, która zachodzi zarówno w procesie zewnątrz-, jak i wewnątrzpochodnym krzepnięcia. Białko C jest głównym inhibitorem czynnika Va i procesu krzepnięcia. Białko C aktywowane przez trombinę inaktywuje czynnik Va, zwalniając przez to proces generacji aktywnego czynnika X. Kofaktorem nasilającym działanie białka C jest białko S. Białko C hamuje także aktywację czynnika VIII. Czynniki II, IX, X, XII, XII są hamowane przez cząsteczki antytrombiny III (AT - III). Aktywność antytrombiny zwiększa heparyna i substancje heparynopodobne znajdujące się w śródbłonku naczyń. Stany zwiększonego krzepnięcia są częściej wywołane niedoborami endogennych inhibitorów krzepnięcia (białko S, C i AT-III) niż aktywacją czynników promocyjnych.

Proces krzepnięcia jest precyzyjnie kontrolowany przez hamujące białka osoczowe, które ograniczają reakcje proteolityczne i zabezpieczają przed powstaniem skrzepu. Należą do nich inhibitory aktywności proteaz serynowych i proces fibrynolizy. Zależnie od mechanizmów hamowania procesu krzepnięcia, dzielimy je na serpiny, do których należą antytrombina III (AT-III), kofaktor heparyny II (HC II) proteazy heksyny-l (PN-1), inhibitory Cl (Cl-inh.) i ά1 - antytrypsyna (ά1 - AT). Drugą grupę białek hamujących krzepnięcie stanowią kuniny (inhibitor czynnika tkankowego - TFPI), które są białkiem homologicznym aprotyniny (białko hamujące trypsynę trzustkową). Trzecia grupa białek to a makroglobuliny. Większość inhibitorów proteaz wiąże się w ścisły kompleks z proteaza ulegając powolnej hydrolizie. In vivo proces ten nie zatrzymuje definitywnie krzepnięcia, ale hamuje jego amplifikację, ograniczając proces do miejsca uszkodzenia.

TFPI głównie jest syntetyzowany przez śródbłonek, w mniejszym stopniu przez monocyty i hepatocyty. Hamowanie przez kuniny procesu krzepnięcia zależy od wiązania czynników VIIa i Xa przez dwie domeny Kunitza. Wszystkie postacie heparyn zwiększając uwalnianie TFPI, nasilającego działanie antykoagulacyjne, a śródbłonek dzięki obecności cząsteczek z rodziny heparyny odgrywa istotną rolę w utrzymaniu hemostazy.

Końcowy etap procesów reparacyjnych obejmuje aktywację układu fibrynolizy z rozpuszczeniem skrzepu i zapoczątkowaniem procesu gojenia uszkodzonego naczynia. Proces fibrynolizy obejmuje aktywność fibrynolityczną osocza i komórek. Osoczowy system fibrynolityczny składa się z plazminogenu, plazminy i aktywatorów oraz z inhibitorów plazminogenu. Aktywatory plazminogenu mogą być pochodzenia naczyniowego (wewnętrznego) lub tkankowego (zewnętrznego). Aktywacja naczyniowa układu fibrynolizy zależy od pobudzenia czynników kontaktowych krwi FXII, FXI, PK (prekalikreina) i HK (kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej). Główną jednak drogą aktywacji procesu fibrynolizy pozostaje aktywator tkankowy plazminogenu (t-PA) uwalniany przez komórki śród błonka w okolicy, gdzie włóknik uległ nagromadzeniu. Urokinaza (scu-PA) znajduje się w dużych ilościach w moczu i również jest proteazą serynową. Urokinazę produkują fibroblasty, makrofagi i komórki śródbłonka. Urokinaza i t-PA są stosowane w leczeniu zakrzepów.

Główną funkcją plazminy jest trawienie fibryny, co utrzymuje drożność naczyń. Plazmina powoduje także degradację fibrynogenu, FV, FVIII, FX, FIX, vWf, a także aktywuje kaskadę komplementu. Produktem trawienia fibryny są pochodne o niskiej masie cząsteczkowej, a także większe produkty degradacji zwane czynnikiem X oraz Y (antytrombina), który jest kompetencyjnym inhibitorem trombiny. Plazmina w osoczu występuje w fazie płynnej oraz żelowatcj związanej ze skrzepem fibrynowym. Plazmina płynna -osoczowa ulega szybkiej inaktywacji w warunkach prawidłowych i pozostaje tylko związana ze skrzepem. W warunkach patologicznych fibrynoliza dotyczy obu form plazminy (stan fibrynolizy). Do inhibitorów plazminy należą ά2 - antyplazmina (ά2 - AP), ά2 - makroglobulina (ά2 - M), ά1 - antytrypsyna (ά1 - AT), antytrombina III (AT-III) i inhibitor C1 esterazy (Cl-inh).

Inhibitory aktywatora plazminogenu (PAI-1, PAI-2, PAI-3) są głównymi czynnikami hamującymi t-PA i u-PA (tkankowy aktywator plazminogenu typu urokinazy). Produkująje komórki śródbłonka, mięśni gładkich i megakariocyty. Serpina jest PAI-1 i znajduje się w płytkach krwi w postaci nieaktywnej. Jego produkcję i zahamowanie lizy skrzepu pobudza trombina, TGF-β,PDF, IL-l, kachektyna (TNF - tumor necrotic factor), ILGF, glikokortykoidy i endotoksyny. Główną funkcją fizjologiczną PAl-1 jest przez wiązanie t-PA hamowanie aktywności fibrynolitycznej.

System komórkowy fibrynolizy zależy od leukocytów, makrofagów, komórek śródbłonka i płytek. Istotną rolę w procesie hemostazy odgrywa śródbłonek.

SKAZY KRWOTOCZNE (ZABURZENIA HEMOSTAZY)

Najprostszy podział skaz krwotocznych to podział na skazy naczyniowe, płytkowe i osoczowe (koagulopatie). Większość, bo 75% wszystkich skaz krwotocznych, spowodowana jest zaburzeniami płytkowymi. Jeśli do tego doliczy się przypadki mieszane (także z udziałem płytek), to liczba ta przekroczy 80%.

Badania przeglądowe (selekcyjne) układu hemostazy

Liczba badań hemostazy jest bardzo duża i stale wzrasta. W klinice stosuje się zestaw badań rutynowych, który pozwala na szybkie postawienie rozpoznania. Należą do nich: czas krwawienia wg Duke”a (l-5 m liczba płytek, czas kaolinowo-kefalinowy, zwany czasem aktywowanej tromboplastyny częściowej - APTT (37-46 s), czas protrombinowy (14-16 s), czas trombinowy (14-16 s). Czas kaolinowo - kefalinowy dłuższy niż 45 s wskazuje na zaburzenia w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Najczęściej niedobór dotyczy czynnika VIII, IX, XI, XII, kalikreiny i wielocząsteczkowych kinin. Wydłużenie czasu protrombinowego zależnego od zewnętrznej aktywacji układu krzepnięcia wskazuje na niedobór czynnika II, VII, V i X. Należy pamiętać, że niedobór czynników V i X zwykle powoduje wydłużenie czasu kaolinowo - kefalinowego. Wydłużenie czasu, trombinowego wskazuje na zaburzenia polimeryzacji fibrynogenu. Może być spowodowane hipo- lub dysfibrynogenemią. Prawidłowy poziom fibrynogenu sugeruje obecność inhibitorów, obniżony - DIC.

Wydłużenie czasu krwawienia może wskazywać na zmniejszenie ilości płytek poniżej 50 x zaburzenia ich czynności lub chorobę von Willebranda.

Substancje wydzielane przez śródbłonek do krwi

Antykoagulanty: PGI2, t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu), urokinaza, NO, ADP-aza, glikozoaminoglikany, AT-III, heparyna, białko C/trombomodulina, aktywatory plazminogenu

Prokoagulanty: czynnik tkankowy (TE), czynnik von Willebranda, czynnik y, inhibitory aktywatora plazminogenu (PA - 1-2), IL - 1, TNF- ά, endotelina 1, PAF.

NACZYNIOWE SKAZY KRWOTOCZNE

Przyczyną krwawień w naczyniowych skazach krwotocznych są wrodzone lub nabyte anomalie budowy lub czynności ścian naczyń. Podstawą rozpoznania skaz naczyniowych jest badanie przedmiotowe. Zaburzenia naczyniowe mogą powodować plamicę, powstawanie wybroczyn i podbiegnięć krwawych, rzadko prowadzą one do masywnych krwotoków. Wyniki badań hemostazy są zwykle prawidłowe i w związku z tym nie stanowią podstawy rozpoznania. Skazy naczyniowe dzielimy na wrodzone (rzadkie) i nabyte (częste). Defekty naczyniowe mogą dotyczyć wrodzonych zmian struktury kolagenu lub zmian nabytych zależnych od procesów zapalnych czy autoimmunologicznych naczyń.

WRODZONE NACZYNIOWE SKAZY KRWOTOCZNE

Choroba Rendu - Oslera

Jest to autosomalnie dominująco dziedziczona anomalia naczyń krwionośnych. W patogenezie stwierdza się osłabienie ściany naczyń włosowatych i drobnych żył. Występują poszerzenia naczyń w błonie śluzowej, a w narządach wewnętrznych - tętniaki tętnicze i żylne. Przyczyną jest anomalia genu TGF-β. Charakterystyczna jest triada objawów:

(1) rodzinna obecność objawów,

(2) poszerzenie naczyń w postaci guzków w skórze i błonach śluzowych,

(3) krwawienia z nosa, krwioplucie, smoliste stolce. Krwotoki płucne mogą doprowadzić do niedokrwistości i zgonu. Laboratoryjnie można stwierdzić objawy przewlekłego DIC, który jest następstwem aktywacji płytek przez zmienione ściany naczyń.

Skazy krwotoczne w przebiegu wrodzonych chorób tkanki łącznej

Do tych zespołów należą: zespół Marfana i Ehlersa-Danlosa. Defekty w syntezie kolagenu tkanki łącznej dotyczą także ścian naczyń. Nadmierna ich kruchość powoduje krwawienie. Krwawienia podpajęczynówkowe i z przewodu pokarmowego mogą prowadzić do śmierci.

NABYTE NACZYNIOWE SKAZY KRWOTOCZNE

Plamica alergotoksyczna (Zespól Schonleina-Henocha)

Należy do grupy aseptycznych zapaleń ściany naczyń. Stan zapalny drobnych naczyń skóry, stawów, przewodu pokarmowego i nerek ma prawdopodobnie podłoże immunologiczne. Występuje przede wszystkim u małych i starszych dzieci. W wielu przypadkach chorobę poprzedza ostre zakażenie dróg oddechowych. Uważa się, że jej przyczyną jest nadwrażliwość na czynnik zakaźny (30% Streptococcus). Rzadziej czynnikami wywołującymi plamicę są leki.

Patogeneza

W surowicy stwierdza się często kompleksy immunologiczne (IC), w skład, których wchodzi IgA. Biopsja skóry ujawnia aseptyczne zapalenie naczyń, z ogniskami martwicy fibrynoidowej w ich ścianach i naciekami okołonaczyniowymi złożonymi z leukocytów wielojądrzastych. Badaniem immunofluorescencyjnym można wykazać obecność ziarnistych złogów Ig o reaktywności IgA oraz składowych dopełniacza. Odkładanie kompleksów immunologicznych zawierających IgA z aktywacją komplementu jest uważane za główny patomechanizm zapalenia naczyń. Typowe dla tego zespołu jest uszkodzenie nerek wywołane ogniskowym, segmentalnym, rozrostowym zapaleniem kłębuszków nerkowych, którego objawy w postaci krwiomoczu pojawiają się w kolejnym rzucie choroby. Za typowe objawy uważa się wysypkę krwotoczną, bóle brzucha, krwiste stolce, bóle i obrzęki stawów oraz krwiomocz u dorosłych. Zmiany skórne wysiękowo-grudkowe występują na kończynach i pośladkach, rzadko na twarzy.

Plamica naczyniowa

Jest to grupa schorzeń objawiających się występowaniem wybroczyn i wylewów w skórze i wtórnych zmian zanikowych i barwnikowych. Mogą one występować u chorych starszych i wyniszczonych, zwłaszcza na skórze kończyn dolnych. Typowym przykładem jest gnilec spowodowany niedoborem witaminy C. Niedobory tej witaminy, która jest kofaktorem syntezy kolagenu, powodują kruchość naczyń. Plamice mogą być skutkiem długotrwałego podawania leków w przebiegu przewlekłego leczenia. Plamice polekowe występują po stosowaniu sulfonamidów, furosemidu, allopurinolu, soli złota, chlorpropamidu, związków jodu. Plamice mogą również wystąpić w przebiegu zakażeń. Najczęściej w zakażeniach paciorkowcami i w salmonellozie oraz w infekcjach wirusowych, jak w grypie, odrze, ospie wietrznej i często w malarii.

PŁYTKOWE SKAZY KRWOTOCZNE

Spowodowane są zmniejszeniem liczby płytek krwi (małopłytkowość < 100 000/μl - trombocytopenia) lub upośledzeniem czynności płytek przy ich prawidłowej liczbie (dysfunkcje płytek - trombocytopatie). Zmiany te są powodem nieprawidłowości w formowaniu skrzepu.

MAŁOPŁYTKOWOSC (TROMBOCYTOPENIA)

Małopłytkowość może być spowodowana zmniejszeniem produkcji płytek, ich sekwestracjąw śledzionie i nadmiernym niszczeniem lub zużyciem. Może być wrodzona i nabyta. Wrodzone małoplytkowości zależą od zmniejszonej trombocytopoezy, z nadmiernym nie- i/lub immunologicznym niszczeniem płytek. Trombocytopenie nabyte dzieli się na spowodowane obniżeniem trombocytopoezy (arnegakariocytowe) lub nadmiernym niszczeniem płytek (megakariocytowe). Wyróżnia się tu polekową immunologiczną plamicę małopłytkową, potransfuzyjną plamicę małopłytkową i poinfekcyjną plamicę małopłytkową występującą u dzieci. Małopłytkowość prowadzi do objawów krwotoczności z typowym obrazem klinicznym: mnogie wybroczyny krwotoczne na skórze kończyn i twarzy, drobne wybroczyny rozsiane w miejscach niewielkich urazów, krwawienia z błon śluzowych, jak: krwotoki z nosa, przewodu pokarmowego, dróg moczowych, narządów płciowych i rodnych, nadmierne krwawienia po zabiegach chirurgicznych. Małopłytkowość nie wywołuje masywnych krwotoków do tkanek miękkich i do jam stawowych, jak to się dzieje w niedoborach osoezowych czynników krzepnięcia krwi. Niezbędny jest dokładny wywiad w celu wykluczenia leków jako przyczyny małopłytkowości, bowiem niektóre leki mogą u osób wrażliwych wywoływać nadmierne niszczenie płytek krwi. Wśród leków wywołujących obniżenie liczby płytek krwi znajdują się: heparyna, chinidyna, sulfonamidy, doustne leki przeciwcukrzycowe, sole złota i ryfampicyna.

U chorych zakażonych wirusem wywołującym zespół nabytego niedoboru odporności (HIV) może wystąpić izolowany niedobór płytek krwi, klinicznie podobny do plamicy małopłytkowej. Wywiad winien dostarczyć także informacji o przetoczeniach krwi w ciągu ostatnich 10 dni (plamica poprzetoczeniowa), o nadużywaniu alkoholu (małopłytkowość po alkoholu) i o objawach budzących podejrzenie choroby układu immunologicznego (np. bóle stawów, objaw Raynauda, gorączka o niejasnej przyczynie).

Wyniki badań laboratoryjnych

Oznaczenie elementów morfotycznych we krwi obwodowej ma zasadnicze znaczenie dla rozpoznania i ustalenia stopnia ciężkości małopłytkowości.

Leki wywołujące trombocytopenię

Leki antyarytmiczne i hipotensyjne	Amiodaron Prokainamid Kaptopril Metyldopa
Diuretyki	Acetazolamid Chlorotiazyd Chlortalidon Furosemid Hydrochlorotiazyd
NLPZ = NSAID Leki przeciwzapalne	Acetaminofen Aspiryna
Leki przeciwpadaczkowe	Karbamazepina Fenytoina Kwas waiproinowy
Leki antyhistaminowe - Hr	Cymetydyna Ranitydyna
Leki przeciwreumatyczne	Allopurinol Sole złota
Chemioterapeutyki	Penicyliny Wankomycyna Sulfonamidy Ryfampicyna Flukonazol
Leki hormonalne	Danazol
Neuroleptyki	Fenotiazyny
Inne	Digoksyna Heparyna Interferor

Znaczenie diagnostyczne ma wielkość płytek krwi. Wzrost odsetka dużych płytek (ustalony na podstawie oceny rozmazu krwi lub pomiaru średniej objętości płytek - MPV) wskazuje na wyrównawcze zwiększenie produkcji płytek. Dzieje się tak często w małopłytkowościach wtórnych, wywołanych wzmożonym niszczeniem lub zużyciem płytek. Czas krwawienia w ciężkich małopłytkowościach, bez względu na przyczynę ich powstawania Jest znacznie wydłużony, czas protrombinowy i kaolinowo - kefalinowy są prawidłowe. Występuje brak retrakcji skrzepu. Znaczne wydłużenie czasu krwawienia nasuwa przypuszczenie, że proces, który spowodował zmniejszenie produkcji płytek, doprowadził także do upośledzenia czynności krążących płytek. Inne badania przesiewowe układu hemostazy zwykle wypadają prawidłowo. Badanie szpiku kostnego dostarcza informacji o wyglądzie i liczbie megakariocytów, potwierdza także rozpoznanie rozważane na podstawie oceny rozmazu krwi obwodowej, co do wystąpienia, lub nie, chorób upośledzających czynność szpiku (np. białaczki). U niektórych chorych wartość diagnostyczną ma pomiar IgG związanych z płytkami krwi, Niezależnie od ustalonych w wywiadzie czynników ryzyka winne zostać przeprowadzone za zgodą pacjenta testy serologiczne w kierunku zakażenia HIV.

SAMOISTNA PLAMICA MAŁOPŁYTKOWA NA TLE IMMUNOLOGICZNYM (ITP)

Występuje u dzieci po zakażeniach wirusowych. U większości dorosłych jest chorobą o przebiegu przewlekłym, bez wyraźnego czynnika wywołującego. Uważa się, że w dziecięcej postaci ITP antygen wirusowy (Ag) wzbudza syntezę przeciwciał (Ab), które następnie mogą reagować z tym antygenem zaadsorbowanym na powierzchni płytek krwi albo mogą ulec adsorpcji na płytkach kompleksy immunologiczne Ag-Ab. W przeciwieństwie do dziecięcej, ITP dorosłych pojawia się wskutek powstania przeciwciał skierowanych przeciw strukturalnemu antygenowi płytek (autoprzeciwciało). W obydwu postaciach badanie fizykalne poza stwierdzeniem wybroczyn, plamicy i niewielkich krwawień z błon śluzowych jest negatywne. W obrazie krwi obwodowej stwierdza się jedynie spadek liczby płytek i względną przewagę dużych płytek. Badanie szpiku kostnego ujawnia zwykłe tylko wzrost liczby megakariocytów.

INNE MAŁOPŁYTKOWOŚCI NA TLE IMMUNOLOGICZNYM

Chorzy zakażeni HIV mogą różnić się wynikami badań klinicznych od chorych z ITP jedynie dodatnim wynikiem testów diagnostycznych w kierunku infekcji HIV.

Wśród innych chorób wywołujących małopłytkowość przypominającą ITP wymienić należy immunotrombocytopenie wtórne w przebiegu kolagenoz (np. SLE) lub chorób Lim - foproliferacyjnych. W plamicy poprzetoczeniowej wyniki badań klinicznych także przypominają ITP, wywiad ujawnia jednak przetoczenie krwi przed 7-10 dniami. U chorych, zwykle kobiet, nie stwierdza się antygenu płytkowego PLA - 1, obecnego u większości ludzi. Przetoczenie płytek PLA - l pozytywnych pobudza wytwarzanie przeciwciał anty, PLA - 1, które mogą reagować również z płytkami biorcy PLA - 1 negatywnymi. Dochodzi do ciężkiej małopłytkowości, ustępującej w ciągu 2 tygodni. Niektóre małopłytkowości polekowe na tle immunologicznym (np. wywołane chinidyna) przypominają również w badaniach ITP, a różni je wywiad dotyczący zażywania leków. Po odstawieniu leku liczba płytek krwi zaczyna wzrastać w ciągu 7 - 10 dni.

MAŁOPŁYTKOWOSC W PRZEBIEGU LECZENIA HEPARYNĄ

Jest najważniejszą spośród małopłytkowości polekowych. Małopłytkowość rozwija się wskutek wiązania kompleksów heparyna-przeciwciało przez receptory powierzchniowe błon komórkowych płytek. Zakrzep ma charakter „białego zakrzepu” i zbudowany jest przede wszystkim z mas zagregowanych płytek krwi i tylko niewielkiej ilości włóknika.

Jeżeli podczas leczenia heparyną u chorego dochodzi do małopłytkowości, należy przeprowadzić badania agregacji płytek krwi indukowanej heparyną i heparynozależnej reakcji jej uwalniania. Jeśli wyniki tych badań są dodatnie, należy zaprzestać podawanie heparyny i zastąpić ją antykoagulantami doustnymi.

Patogeneza

U około l - 5 % chorych otrzymujących heparynę powstaje trombocytopenia. Jej patomechanizm zależy od wiązania czynnika płytkowego 4 (PF 4), znajdującego się w ziarnistościach płytek, przez heparynę. Powstały kompleks heparyna - PF 4 ma własności antygenowe i zwiększa produkcję IgG, przeciwciał wiążących ten kompleks. Kompleks IgG-heparyna- 4 wiążąc się z płytkami przez Fe lub/i PF 4 receptory, powoduje ich aktywację i może być odpowiedzialny za powstanie zakrzepów. Skutkiem tych zmian jest spadek ilości płytek. Paradoksalnie, więc, heparyna będąc czynnikiem antykoagulacyjnyrn, może aktywować powstawanie skrzepu. Tworzy się mechanizm błędnego koła, aktywacja płytek - uwalnianie większych ilości PF 4 wiążących więcej heparyny - nasilenie procesu krzepnięcia. Nadmiar PF 4 może wiązać się także z glikozaminami śródbłonka naczyń. Uszkadza to śródbłonek i zwiększa powstawanie czynników tkankowych oraz trombiny. Rozwój zakrzepów zależy od uprzedniego uszkodzenia śródbłonka przez proces miażdżycowy. U chorych tych występuje silny ból kończyny z brakiem tętna. Rozwój zakrzepów żylnych przebiega w podobny sposób. Przeciwciała występują u około 5% chorych leczonych heparyną. U połowy z nich wysoki poziom IgG prowadzi do trombocytopenii.

INNE POSTACIE MAŁOPŁYTKOWOŚCI

Małopłytkowość wtórna, wywołana sekwestracją płytek krwi w powiększonej śledzionie (hipersplenizm), może wystąpić w różnych schorzeniach, które przebiegają ze splenomegalią, jak zastoinowe powiększenie śledziony spowodowane zaawansowaną marskością wątroby. W przeciwieństwie do małopłytkowości na tle immunologicznym, liczba płytek krwi zwykle spada < 50 000/μl. Splenektomia koryguje liczbę płytek, lecz umiarkowana małopłytkowość rzadko stanowi wskazanie do usunięcia śledziony.

U chorych z Gram - ujemną posocznicą często rozwija się małopłytkowość, nierzadko proporcjonalna do stopnia nasilenia zakażenia. Przyczyny małopłytkowości są w tych przypadkach złożone: DIC, powstawanie kompleksów immunologicznych, które mogą aktywować płytki krwi, aktywacja dopełniacza, odkładanie płytek na powierzchniach uszkodzonego śródbłonka.

ZESPOŁ HEMOLITYCZNO - MOCZNICOWY

Charakteryzuje się nagle pojawiającą się małopłytkowością, hemolizą oraz ostrą niewydolnością nerek z bezmoczem. Zespół rozwija się przede wszystkim u niemowląt, małych dzieci, kobiet w ciąży i po porodzie. Patogeneza zespołu nie jest jasna. Wydaje się, że u niektórych chorych czynnikiem zapoczątkowującym chorobę jest zakażenie Gram(-). Wtedy zespół odpowiada klinicznemu obrazowi uogólnionej reakcji Schwartzmana. Endotoksemia w przebiegu zakażenia wywołuje epizod DIC, prowadzący do odkładania włóknika we włośniczkach kłębuszków nerkowych i ostrej niewydolności nerek.

Zespół przypominający hemolityczno-mocznicowy może wystąpić u chorych otrzymujących cytostatyki, zwłaszcza mitomycynę lub cyklosporynę. Jego przyczyną przypuszczalnie jest lekopochodne uszkodzenie śródbłonków naczyń nerek.

ZABURZENIA CZYNNOSCI PŁYTEK KRWI

Czasami przy prawidłowej liczbie płytek stwierdza się upośledzenie powstawania czopu hemostatycznego i przedłużenie czasu krwawienia. Przyczyną jest upośledzenie czynności płytek krwi, które może być wywołane defektem wewnętrznym płytek lub obecnością czynnika zewnętrznego, zaburzającego czynność prawidłowych płytek krwi. Upośledzenie czynności może mieć charakter dziedziczny lub nabyty. Wśród czynników wywołujących zaburzenia nabyte są powszechnie zażywane leki. Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. czasu protrombinowego) są przeważnie prawidłowe.

DZIEDZICZNE ZABURZENIA CZYNNOSCI PŁYTEK KRWI

Stwierdzenie w wywiadzie łatwego powstawania podbiegnięć krwawych i krwawień po usunięciu zębów lub migdałków, przy prawidłowej liczbie płytek krwi i przedłużeniu czasu krwawienia, sugeruje występowanie dziedzicznych zaburzeń czynności płytek krwi. Przyczyną ich jest albo choroba von Willebranda (choroba VW), najczęstsza dziedziczna skaza krwotoczna, lub inne dziedziczne, wewnętrzne defekty płytek. Dla ustalenia rozpoznania niezbędne są specjalne badania laboratoryjne (np. oznaczenie antygenu czynnika von Willebranda, badanie agregacji płytek krwi). Obfite krwotoki u chorych z defektem wewnętrznym płytek wymagają przetaczania masy płytkowej. U tych chorych należy unikać podawania leków, które mogłyby dodatkowo pogłębić zaburzenia ich funkcji, w szczególności niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Choroba von Willebrandu

Jest skazą krwotoczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, spowodowaną ilościowymi (typ 1) lub jakościowymi (typ II) nieprawidłowościami czynnika von Willebranda (czynnik VW), białka osoczowego wydzielanego do krwi przez komórki śródbłonka i krążącego w postaci multimerów o m.cz. do 20 000 000 daltonów. Czynnik VW pełni w hemostazie 2 funkcje:

(1) multimery o bardzo wysokim ciężarze cząsteczkowym są niezbędne do adhezji płytek krwi do struktur, podśródbłonkowych w miejscu uszkodzenia naczyń,

(2) multimery o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowym tworzą w osoczu kompleksy z czynnikiem VIII. Powstawanie tych kompleksów zapewnia prawidłowy poziom czynnika V w osoczu. Tak, więc, niedobór czynnika VIII może być spowodowany dwiema chorobami dziedzicznymi: hemofilią A, w której czynnik VIII jest syntetyzowany w niedostatecznej ilości, oraz chorobą VW, w której niewystarczająca jest biosynteza czynnika VW.

Trombastenia Glanzmanna

Jest najczęstszą wrodzoną anomalią płytek. Skaza krwotoczna przebiega z samoistnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgowych. Dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Chorują osobnicy homozygotyczni. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wydłużenie czasu krwawienia, brak retrakcji skrzepu i niezdolność płytek do agregacji.

NABYTE ZABURZENIA CZYNNOSCI PŁYTEK

Nabyte zaburzenia czynności płytek towarzyszą często zespołom mielodysplastycznym i mieloproliferacyjnym, mocznicy, makroglobulinemii, szpiczakowi mnogiemu, marskości wątroby. Zaburzenia czynności płytek mogą pojawiać się także po podaniu leków. Pochodne penicyliny i nowe cefalosporyny opłaszczając płytki, mogą upośledzać formowanie się czopu hemostatycznego, a w rezultacie wydłużać czas krwawienia i sprzyjać krwotoczności. Aspiryna, która umiarkowanie przedłuża czas krwawienia u ludzi zdrowych, może go znacznie wydłużyć u chorych z ukrytą dysfunkcją płytek lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia krwi. Podczas operacji kardiochirurgicznych, gdy krew przepływa przez krążenie pozaustrojowe, czynność płytek zostaje zaburzona i czas krwawienia wydłuża się. Dlatego chorzy krwawiący nadmiernie po operacjach kardiochirurgicznych i mający przedłużony czas krwawienia wymagają podania masy płytkowej. Okazuje się, że u tych chorych pierwotną przyczyną zaburzeń czynności płytek jest aktywacja fibrynolizy na ich powierzchni, prowadząca do utraty receptora powierzchniowego GP Ib, który wiąże czynnik VW. Podanie choremu podczas operacji z krążeniem pozaustrojowym aprotyniny (inhibitora proteaz) zapobiega przedłużeniu czasu krwawienia.

OSOCZOWE SKAZY KRWOTOCZNE DZIEDZICZNE OSOCZOWE SKAZY KRWOTOCZNE - HEMOFILIE

Najczęstsze skazy krwotoczne spowodowane dziedzicznymi niedoborami osoczowych czynników krzepnięcia krwi. Hemofilia A (niedobór czynnika VIII), która stanowi 80% wszystkich przypadków hemofilii, i hemofilia B (niedobór czynnika IX) cechują się identycznymi objawami klinicznymi, a także sprzężonym z płcią sposobem dziedziczenia. Różnicowanie tych skaz opiera się na testach specyficznych dla każdego z tych czynników.

Genetyka

Hemofilia może być wynikiem różnych mutacji genu kontrolującego biosyntezę czynnika VIII (hemofilia A) lub czynnika IX (hemofilia B), a mianowicie: mutacji punktowej ograniczonej do pojedynczego nukleotydu, delecji części genu albo mutacji dotyczącej regulacyjnej funkcji genu. Ponieważ geny obydwu czynników, VIII i IX, zlokalizowane są w chromosomie X, na hemofilie chorują prawie wyłącznie mężczyźni. Każdy syn nosicielki ma 50% szans, by być zdrowym i takie samo ryzyko zachorowania. Każda córka ma 50% szans, by być zdrową i takie samo ryzyko nosicielstwa.

Badania laboratoryjne

W hemofilii badania przesiewowe ujawniają zwykle: przedłużony czas kefalinowy (PTT), prawidłowy czas krwawienia oraz prawidłowy czas protrombinowy (PT). Specyficzne badania czynników VIII i IX pozwalają na ustalenie rozpoznania i określenie stopnia ciężkości hemofilii. Ponieważ stężenie czynnika VIII może być obniżone także w chorobie VW, u chorych z nowo rozpoznaną hemofilią A, u których nie udało się ustalić dziedziczenia sprzężonego z płcią, należy oznaczyć również antygen czynnika VW.

Objawy

Cechy kliniczne zależą od stopnia ciężkości choroby, określonego na podstawie stężenia czynników krzepnięcia w osoczu. W hemofilii o lekkim przebiegu występują ewentualnie tylko krwawienia wtórne po zabiegach (np. po wyrwaniu zęba), krwawienia z nosa. Dla ciężkiej postaci charakterystyczne są:

(1) krwawienia z pępowiny u niemowląt,

(2) krwawienia podskórne,

(3) krwawienia do mięśni,

(4) krwawienia do stawów (szczególnie kolanowych).

NABYTE OSOCZOWE SKAZY KRWOTOCZNE

Głównymi przyczynami nabytych zaburzeń krzepnięcia krwi są:

(1) niedobór witaminy K,

(2) choroby wątroby,

(3) DIC oraz

(4) pojawianie się we krwi krążących antykoagulantów, które są zwykle przeciwciałami skierowanymi przeciw czynnikom krzepnięcia krwi.

Choroby wątroby mogą zaburzać hemostazę wskutek upośledzenia biosyntezy czynników krzepnięcia, przyspieszenia fibrynolizy i towarzyszącej im małopłytkowości. Zaburzenia te mogą pojawić się również w ciąży oraz wskutek zużycia czynników krzepnięcia w procesie śródnaczyniowego wykrzepiania. Obecność witaminy K jest konieczna do syntezy czynników X, IX, VII i II.

ROZSIANE WYKRZEPIANIE ŚRÓDNACZYNIOWE - DIC (DISSEMINATED NTRAVASCULAR COAGULATION - DIC; KOAGULOPATIA ZE ZUŻYCIA; ZESPÓŁ DEFIBRYLACJI)

Jest to wewnątrznaczyniowa aktywacja układu krzepnięcia z tworzeniem rozsianych mikrozakrzepów w końcowych odcinkach łożyska naczyniowego, wywołana różnymi chorobami podstawowymi. Z powodu zużycia czynników krzepnięcia (szczególnie fibrynogenu, czynnika V i VIII) oraz płytek krwi, może dojść do skazy krwotocznej (koagulopatia ze zużycia). Z reguły dochodzi do wtórnej hiperfibrynolizy z dodatkową inaktywacją fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia.

Etiologia

DIC rozpoczyna się zwykle wtedy, gdy do krwi krążącej przedostanie się lub powstanie w niej substancja o aktywności tromboplastyny tkankowej, która inicjuje krzepnięcie krwi. DIC jest zwykle następstwem jednego z trzech stanów klinicznych: (1) powikłań położniczych, gdy tromboplastyna tkankowa pochodząca z tkanek macicy przedostaje się do krążenia matki (odklejenie łożyska, zespół martwego płodu), (2) zakażeń, w szczególności bakteriami Gram(-), (3) nowotworów, zwłaszcza produkujących śluz gruczolakoraków trzustki i stercza.

Wśród rzadszych przyczyn DIC wymienić trzeba: urazy głowy, które wskutek uszkodzenia bariery mózgowo-naczyniowej powodują przedostawanie się do krwi tromboplastyny tkankowej z tkanek mózgowia, powikłania operacji gruczołu krokowego, podczas których do krwi przechodzi tromboplastyna sterczowa, ukąszenia węży, których jady aktywują czynnik X lub protrombinę. W patogenezie DIC istotne są trzy elementy: uszkodzenie tkanek, śródbłonka oraz elementów morfotycznych krwi (płytki, makrofagi). Uraz, uszkodzenie tkanki uwalnia czynniki sprzyjające koagulacji (VII). Uszkodzenie śródbłonka, szczególnie przez bakterie i wirusy, powoduje odsłonięcie kolagenu znajdującego się pod nim i aktywację kontaktowego procesu krzepnięcia. Wirusy, endotoksyny bakteryjne i kompleksy immunologiczne bezpośrednio przez aktywację płytek powodują ich mikroagregację lub pośrednio przez stymulację makrofagów (PAF). We wczesnych stadiach DIC produkcja trombiny jest odpowiedzialna za powstanie rozpuszczalnych, dużych kompleksów fibryna fibryno, które przez upośledzenie mikrokrążenia prowadzą do uszkodzeń wielonarządowych.

Częste przyczyny wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

Zakażenia - posocznica	Masywne uszkodzenia tkanek - uraz, oparzenia
Nowotwory - rak (trzustki, żołądka, okrężnicy) - ostra białaczka promielocytowa	Zaburzenia położnicze - zatrucia ciążowe
Inne - jad węży - udar cieplny zapalenie naczyń - tętniak aorty choroby wątroby

Klinicznie manifestuje się to zaburzeniami świadomości, spadkiem diurezy i utlenowania krwi, upośledzeniem czynności wątroby i objawami zaburzeń krzepnięcia. W późniejszych fazach DIC krwawienie jest skutkiem zużycia płytek i niedoborów czynników krzepnięcia (1, II, V, VIII, XIII) oraz fibrynolizy. Powstawaniu zakrzepów towarzyszy także zużycie naturalnych inhibitorów proteaz serynowych.

Badania laboratoryjne

DIC o ostrym przebiegu charakteryzuje się małopłytkowością, znacznie przedłużonym czasem protrombinowym i czasem kefalinowym oraz znacznym spadkiem stężenia fibrynogenu. Badania ilościowe czynników krzepnięcia wykazują spadek stężenia wielu spośród nich, w szczególności czynnika V i czynnika VIII.

Przewlekły DIC może powodować zarówno zakrzepy (okres nadkrzepliwości), jak i krwawienia (dekompensacja w zużyciu czynników krzepnięcia).

---