NADWRAŻLIWOSC TYPU I

Jest to stan spaczonej odpowiedzi immunologicznej, prowadzący do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowujący proces chorobowy

Nadwrazliowość a alergia

Alergia- pierwotnie: oznaczał zmienioną odczynowość organizmu na antygen podany powtórnie, z czasem zaczęto używać go jako synonim nadwrażliwości zwężając to pojęcie do nieprawidłowośc iodpowiedzi immunologicznej wynikających z narażenia na czynniki zewnętrzne.

Nadwrażilwośc typu I

U jej podłoża leżą reakcje antygenu(alergenu) z IgE związanymi z receptorami powierzchniowymi (FcεRI) komórek tucznych i bazofilów; efekt kliniczny to wydzielnie prze w.w komórki mediatrów np. histaminy, leuktorienów

Mala dawka antygenu wywołuje czasem gwałtowne objawy np.:

Katar sienny, astma atopowa, atopowe zapalenie skóry, wstrząs anafilaktyczny

Nadwrażliwość typu II

Wynika z reakcji przeciwciał, klasy IgG oraz IgM z antygenami na powierzchni komórki w efekcie czego ( z udziałem dopełniacza( komórka jest niszczona

Nadwrazliwość typu III

Kompleksy immunologiczne powstałe w wyniku reakcji przeciwciała z antygenem odkladaja się w tkankach prowadzi to do uszkodzenia danej tkanki

Nadwrażliwość typu IV

Uczestniczą tu mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przede wszystkim komórkowej. Cytokiny powodują destrukcje tkanek prze efekt cytotoksyczny

Atopia- scisle wiązana z alergia, dziedziczna zdolność do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE rozpoznających niektóre antygeny powszechnie występujące w środowisku. Synonim chorby u której podłożą leża mechanizmy nadwrażliwości typu I.

Czynniki warunkujące wystapienie alergii

Na wystapienie alergii maja wpływ czynniki dziedziczne jak i środowiskowe

Alergie definiuje się na podstawie:

Obecności swoistych przeciwciał IgE w surowicy

Dodatnich prób skórnych

Objawów klinicznych

Czynniki genetyczne

Ryzyko zachorowania na alergię jest wieksze u osób z obciążeniem rodzinnym. Obciążenie dziedziczne stwierdza się u 40-80% chorych na alergie.

Ryzyko nadwrażliwości typu I może wynosić ok. 40%w wypadku gdy u jednego z rodziców stwierdza się alergie i może siegać 60% lub wiecej gdy obydwoje z rodziców sa alergikami.

Chłopcy cześciej zapadaja na choroby alergiczne , RYZYKO ZACHOROWANIA DZIECKA JEST WIEKSZE W PRZYPADKU ALERGII MATKI, niż alergikiem jest ojciec.

Badania jednoznacznie wykazują, ze nie istnieje jeden gen odpowiedzialny za alergie -wystapienie alergiczne wynika z interakcji wielu genów odpowiedzialnych za kodowanie białek uczestniczących w reakcjach immunologicznych.

Wpływ warunków środowiskowych

Nie ulega wątpliwości ze zmiany tj mniejsza ilość chorob zakaznych, mniejszy kontakt z mikororoganizmami, zmiana diety oraz zanieczyszczenia powietrza, stale wiążą się ze zwiekszającą się zapadalnością na alergie zwłaszcza w wieku dziecięcym i młodzieńczym.

Czynniki infekcyjne

Koncepcja higieny- brak treningu immunologicznego( minimalny kontakt z mikroorganizmami, szczepienia) prowadzi do spaczenia niektórych mechanzimow odporności

Tuz po urodzeniu zimowle ma fizjologiczną nadreaktywność limfocytów Th2, która w okresie wczesnego dziecinstwa słabnie, wskutek czego dochodzi do równoważenia funkcji limfocytow Th1 i Th2. Jednym z głownych mechanizmów osłabiających dominacje limf Th2 jest kontakt z określonymi mikroorganizmami stymulującymi wytwarzanie IL-12 i IFN-gamma

Czestość zachorowania na alergie jest mniejsza u osob które przebyly już liczne infekcje

Zachorowania na alergie i dzieci sa rzadsze w domach w których kurz domowy zwierał duzo zanieczyszczeń bakteryjnych.

Probiotyki zmniejszaja ryzyko alergii.

Zakazenia wirusami wpływaja na zaostrzenie objawowo alergii

Czynniki toksyczne, zanieczyszczenia i inne

Wystepowanie alergii jest rzadsze w krajach uboższych o gorszych warunkach zycia,

Dym papierosowy o raz spaliny zwiększają ilość IgE w surowicy.

Znaczenie pokarmu naturalnego w diecie niemowlęcia

Dotyczy głownie alergii pokarmowych. Czynniki wpływające na zachorowanie dziecka na alergie

1. Ilość i swoistość przeciwciał IgG przekazywanych płodowi w końcowym okresie ciązy

ALERGENY

- alergeny-antygeny zdolne do wywołania reakcji alergicznych, co oznacza zdolność indukcji odpowiedzi humoralnej z udziałem przeciwciał IgE

ALERGENY BIAŁKOWE - wielkocząsteczkowe

-białka globularne o masie czasteczkowej 10-40 kDa.

- część ma w swojej strukturze cukry

- dobrze rozpuszczalne w wodzie

- alergeny dzielimy na 2 grupy (ze względu na potencjał alergizujący): 1. Alergeny głowne- uczulające bezwzględnie ponad 50% pacjentów w określonej grupie; alergeny słabe o slabych właściwościach alergizujących.

- istotne alergeny to np. roztocza kurzu domowego ze względu na wzrastająca częstotliwość uczulen; odzywiaja się naskorkiem człowieka; optymalna temperatura wzrostu to 22-26 stopni; i wilgotność powietrza 75%.

Alergeny małocząsteczkowe o charakterze haptenow

• Sa to związki chemiczne uzywane jako leki

• Alergizuja po sprzęgnięciu z nosnikiem (np. białka surowicy)

• 10-20% działań ubocznych leków to reakcje alergiczne

• Najpowszechniejsze leki alergizujące to antybiotyki z grupy penicylin.

• Na właściwości alergizujące penicyliny mogą mieć wpływ domieszki zanieczyszen powstających podczas produkcji albo produkty degradacji penicyliny.

• Szczególne znaczenie maja środki używane w anestezjologii 0srodki zwiotczające ; trzeciorzędowe lud czwartorzędowe grupy amonowe tych srodkow mogą Stanowic determinanty antygenowe z którymi wiza się IgE. W związkach tych obecne sa 2 azoty trzecio lub czwartorzędowe ułożone obwodowo co sprawia ze zwiazki te latwo mostkuja obecne na Komorkach tucznych IgE co prowadzi do degranulacji wydzielenia mediatorow i wreszczecie wystapienia objawowo wstrzasu anafilaktycznego.

• Narkotyczne leki przeciwbólowe potencjał uczulajacy duzo mniejszy i większość reakcji ma charakter anafilaktoidalny.

Sezonowość występowania alergii wziewnych

W Polsce wyróżniamy 3 okresy

1. Okres wiosenny luty-maj, pyłki drzew liściatych

2. Okres wczesnoletni maj-lipiec, pyłki traw

3. Okres późnoletni lipiec-październik, pyłki chwastów.

MECHANIZMY REAKCJI ALERGICZNYCH

Rola limfocytów Th2

• Limfocyt Th2 jest komórką o niekwestionowanym znaczeniu, regulującą procesy alergiczne.

• Kieruje ona funkcja: limfocytow B, komórek tucznych , bazofili, eozynofili.

• Dojrzewaja z Th0 pod wpływem IL-4 ; wiąże się to z aktywacją krytycznego dla rozwoju Th2 czynnika transkrypcyjnego STAT6.

• IL-4 reguluje dojrzewanie limf TH2 , wpływa na wytwarzanie IgE, migracje eozynofilów do tkanek oraz wpływa na komórki tuczne.

• Źródło IL-4 to komórki tuczne oraz inne limfocyty TH2.

• Dodatkowy czynniki potrzebny do dojrzewania limfocytow TH2 - ko stymulacja poprzez pokrewna do CD28 cząsteczkę ICOS.

• Limf TH2 wydzielają niezbędne do zajścia reakcji alergicznych cytokiny: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

Udzial IgE w reakcjach alergicznych

• Przeciwciała IgE sa ciepłochwiejne

• Występują w surowicy w Steniu 450ng/ml

• Krotki okres poltrwania 2-3 dni

• Stabilnie wiązą się z receptorami FcεRI

Receptory dla IgE

FcεRI

• Receptor o duzym powinowactwie do IgE

• Uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych

• Typowy dla komórek tucznych i bazofilów ale tez występują na kom. Langerhansa, eozyno filach i monocytach

• Receptor sklada się z łancuchów alfa i beta i dimery gamma; może występować w formie trimeru αγ₂

• α- odpowiedzialny za wiazanie IgE

• βγ warunkują prawidłowość i stabilność struktury receptora

FcεRII

• uczestniczy w niszczeniu pasożytów prze eozyno file

• pełnia rolę w regulacji syntezy IgE

Regulacja wytwarzania IgE

Regulacja pozytywna

W rozwoju dziewiczego limfocytu którego komórki potomne wytwarzaja i wydzielaja swoiste IgE można wyróżnić kilka etapów zaleznych od udziału czynników rozpuszczalnych i bezposredniego kontaktu z roznymi komórkami układu odpornościowego.

1. Aktywacja limfocytu B

Dochodzi do czasowego wytwarzania IgM i po przełaczeniu klas do wytwrzeania IgE. Potrzebne sa wazne sygnaly :1. Związanie prze limfocyt B odpowiednich antygenow,2.przekazywany prze IL-4 lub IL-13 które prowadza do powstania w limfocycie B czynnika transkrypcyjnego STAT6. Niezbedna jest również reakcja czasteczki CD40( na limf B) z ligandem- CD40L (limf T cd4+). W rezultacie dochodzi do polaczenia genu C_ε i zrekombinowanych już wczesniej genow V,D i J. Komorka jest w stanie syntetyzowac swoiste IgE. W pewnych warunkach dzialanie ko stymulujące mogą wykazywać glikokortykosteroidy lub wirus Epsteina- Barr.

2. Proliferacja i przeksztalcenie się limfocytów B IgE+ w komórki plazmatyczne

Procesy te potrzebuja sygnałow w ktorym posredniczna obecne na limf B immunoglobuliny powierzchniowe IgE oraz czasteczka o charakterze receptora -CD21

CD21 może wiazac

• Składniki dopelniacza

• Bialko otoczki wirusa EBV

• Interferon alfa

• Receptor FcεRII ( forma rozpuszczona tego receptora SFcεRII nasila proliferacje limf B i synteze IgE; interakcja Cd21 z tym receptorem chroni limfocyt B prze apoptoza , uczestnicząc w klonalnej proliferacji swoistych limfocytow B syntetyzujących przeciwciała

• Kolejne etapy dojrzewania limfocytow reguluja IL-5 oraz IL-6

Regulacja negatywna

Na w.w etepach działają czynniki które przekazuja sygnaly supresyjne, ograniczajce aktywacje i dojrzewanie limf B oraz hamujące wytwarzanie IgE.

• W procesie przelacznia klas takie dzialanie maja: IFN-gamma, IFN-alfa, TGF-beta i IL-12

• Na zasadzie sprzezenia zwrotnego hamująco dzialaja duze stężenia IgE bądź kompleksy IgE z antygenem

Udział komórek tucznych i bazofilów

• Maja na swojej powierzchni receptory typu Toll poprze które aktywująco odzialuje na te komórki wiele porduktow bakteryjnych i wirusowych

• Liczne ziarna w cytoplazmie zawierające mediatory procesow zapalnych

• Wyróżniamy 2 populacje komórek tucznych:

1.komorki tuczne zawierające tryptaze lecz nie zawierające chymazy ( MC_T -komorki tuczne tryotazododatnie)

Sa wrażliwe na kromoglikan dwusodowy- srodek zapobiegajacy degranulacji Komorek tucznych-uzywany w leczeniu alergii.

2.komorki tuczne zawierające tryptaze ,chymaze a ponadto proteaze podobna to katepsyny G i karboskypeptydaze ( MC_TC- komórki tuczne tryotazododatnie i chymazododatnie

Niewrażliwe na kromoglikan dwusodowy

Roznice pomiedzy 1 a 2

• Sposób i kinetyka wydzielania mediatorow

• Odmienna wrażliwość na czynniki wyzwalające degranulacje

• Profil wytwarzanych cytokin

MC_TC wytwarzaja Il-4 a MCt il-5 i 6

MC_TC wykazuja wieksza dojrzałość funkcjonalna , maja czesciowo skondensowana chromatyne, Malo cila lipidowych, ziarna ze strukturami para krystalicznymi, blaszkami ułożonymi rownolegle lub w rulony i strukturami o charakterze siateczki

Ich odmienność morfologiczna i fukcjonalna jest uwarunkowana wpływem środowiska.

Dla rozwoju Komorek MCt niezbedna jest w mikrosrodowisku obecność SCF i IL-4.

Mctc wymagaja czynnika wydzielanego prze fibroblasty

Bazofile

• Kraza we krwi a w tkankach w niewielkiej liczbie

• Maja receptor FcεRI

• Jadro platowe

• Zyja krotko( komorki tuczne dłużej)

• Reaguja wolniej niż k.tuczne na bodzce prowadzace do de granulacji

• Sa bardziej wrażliwe -uwalniaja mediatory przy maly stężeniach czynnika wywołującego de granulacje

Mechanizm aktywacji komórek tucznych i bazofilów

• Naturalny i najczestszy mechanizm-zwiazanie antygenu przez przeciwciała IgE polaczone z blona komórkowa.

• Receptory FceRI sa równomiernie rozproszone na powierzchni komorki i cehcuja się duza mobilnością

• W reakcji alergenem dochodzi do agregacji receptoro i tworzenia plamek co powoduje liczne zmiany biochemiczne i w rezultacie de granulacje i wytwarzanie mediatorow procesu zapalnego.

Łancuchy receptora FceRI i ich funkcje

α- wiazanie IgE przez receptor

βγ -przekazywanie sygnalu w glab komorki

β-wzmacnia ten sygnal

Komórki tuczne i bazofile mogą być aktywowane z pominieciem procesow immunologicznych.

Anafilatoksyny (c3a, c4a, c5a)

• Polipeptydy o masie czatseczkowej ok. 10 kDa powstale w wyniku aktywacji dopełniacza

• Efekt biologiczny tych czynnikow zalezny od obecności odpowiednich receptorow na Komorkach tj: neutrofile, makrofagi, monocyty i komorki tuczne

• C3a i c5a reagując z receptorami na komorce tucznej powoduja jej de granulacje

• Wizanie anafilatoksyn z blona komorkowa neutrofilow powoduje ziwekszenie adherencji i chemotaksji oraz aktywuje procesy oddechowe w tych Komorkach

• C3a na eozynofile i bazofile dziala chemotaktycznie

Czynniki uwalniające histamine HRF

• Za ich aktywność odpowiadaja hemokiny wydzielane prze makrofagi pluc, monocyty, limfocyty b i t , komorki śródbłonka a także plytki krwi.

• rHRF- bialko powodujące de granulacje k,tucznych i bazofilow.

Mediatory i czynniki wytwarzane prze komorki tuczne i bazofile

Mediatory preformowane

Aminy biogenne(serotonina, histamina)

Histamina stanowi ok. 10% zawartości ziaren

• magazynowana w formie związanej z preoteoglikanami

• 3 rodzaje receptorów dla histaminy H1 H2 H3

• H1 i H2 wazne dla procesow alergicznych

• Histamina powoduje: zwiększona przepuszczlanosć naczyń, skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, podrażnienie zakończeń nerwowo czuciowych, nasila wydzielanie innych mediatorow, wlacza procesy zapalne działając chemotaktycznie, stezenie w osoczu 0,2-0,3 ng/ml

• Reakcje ogólnoustrojowe spadek cisnienia, przyspieszenie kacji serca, zaczerwienienie skory

• Może modulowac procesy immunologiczne

Proteoglikany

2 typy

1. Zawierające heparyne ( komorki tuczne CMC)

2. Zawierające siarczan chondroityny k.t.MMC

W bazofilach -siarczan chondroityny

• Heparyna stanowi 25% zawartości ziarne komórek tucznych

• Ma slabe właściwości antykoagulacyjne

• Głowna rola :tworzenie rusztowania dla innych mediatorow

Proteoglikany hamuja interakcje skaldnikow dopełniacza , reguluja procesy obrzmienia ziaren, wpływaja na prędkość uwalniania mediatorow.

Neutralne proetazy serynowe(tryptaza,chymaza, karboksypeptydaza A i B) i kwasne hydrolazy ( arylosulfatza A, β-galaktozydaza, β-glukuronidaza, β- heksozaminidaza )

• Magazynowane w ziarnachw kompleksie z proetoglikanami

• Proteazy serynowe sa enzymami o silnych właściwościach proteolitycznych

• Aktywowanie niektórych mediatorow procesow zapalnych

• Generowanie kinin i c3

• Chymaza uczestniczy w aktywowaniu IL-1β

Kwasne hydrolazy -degradacja składników wewnątrzkomórkowych

Czynniki chemotaktyczne

• Cz.chem. dla eozynofilow i neutrofilow

• Peptydy o roznej masie czasteczkowej

Białko kryształków Charcota- Leydena

• Bialko enzymatyczne o charakterze lifofosfolipazy

TNF i IL-4

• Tnf tworzy stan zapalny

Mediatory generowane

• Metabolity kwasu arachidonowego oraz czynnik aktywujacy płytki

• Kwas arachidonowy składnik blony komórkowej ,uwalniany w wyniku aktywacji komórek tucznych i bazofilow

• Uwalniany przez enzym fosfolipaze A2

Prostaglandyny

• Cykliczne nadtlenki kw.arachidonowego powstającymi w wyniku dzialania cyklooksygenzay

• Najistotniejsza PGD2 -zwiekszenie przepuszczalności i rozszerzenie naczyn oraz skurcz oskrzeli we wczesnych etapach reacji alergicznej

- hamuje agregacje płytek

- czynnik chemotaktyczny dla neutrofili

Leukotrieny : wolno reagujący czynnik anafilaksji

• Rodzaj wydzielanych l. jest różny w roznych Komorkach

• Ltc4 -komorki tuczne pluc, bazofile, eozyno file

• LTB4 -makrofagi pluc i neutrofile

• L. to istotne mediatory reakcji alergicznych

• LTB4 odpowiedzialny za migracje roznego typu Komorek do miejsca objetego procesem zapalnym

• Wzmaga adherencje leukocytow do komórek śródbłonka

• Dziala silnie chemotaktycznie na neutrofile

Leukotrieny majace w swojej czastczce cysteine

• Wzmagaja kurczliwość miesni gładkich

• Nasilaja przepuszczalność zylek pozawlosowatych

• Współodpowiedzialne za obfite wydzielanie sluzu (rekacje z alergenami wziemnymi)

Cytokiny

TNF i IL-4

Wytwarzane konstytutywnie w komorkach spoczynkowych imagazynowane w ziarnach

Wytwarzanie ich może być stymulowane w wyniku aktywacji komorki tucznej za posrednictwem receptora FcεRI

Udział eozynofilow

• Liczba eozynofilow we krwi jest kilkusetkrotnie mniejsza niż w tkankach lacznych. Szczegolnie duzo eozynofilow obserwuje się w tkankach objetych procesem zapalnym na tle alergicznym.

• Dwupłatowe jadro, liczne ziarna

Aktywność wydzielnicza eozynofilow

Dzielimy na:

Mediatory ziaren oraz mediatory wytwarzane i uwalniane podczas aktywacji Najistotniejsza rola-mediatory ziaren

• Głowne białko zasadowe MPB

• Masa czasteczkowa 12 kDa

• Silne właściwości cytotoksyczne wobec Komorek ssakow i niższych organizmow

• MBP jest toksyczne dla larw przywr i innych pasożytów

• MBP powoduje również skurcz oskrzeli

• Peroksydaza eozynofilowa EPO

• Współuczestniczy w zabijaniu wirusow i bakterii a także komorek nowotworowych

• Indukuje de granulacje Komorek tucznych

• białko kationowe eozynofilow ECP

• masa czasteczkowa 18-21 kDa

• wystepuje w macierzy ziaren

• funkcje; silna aktywność cytotoksyczna, właściwości pro koagulacyjne, właściwości hamujące proliferacje limfocytow T, indukowanie wchłaniania histaminy z bazofilow,

• neurotoksyna eozynofilowa -EDN

toksyczny wpływ na tkanki układu nerwowego

• inne mediatory

• aktywowane eozynofile wytwarzaja LTC4 i PAF.

• Wydzielane prze eozyno file prostaglandyny PGE1 i PGE2 hamuja uwalnianie histaminy z Komorek tucznych

• Bialko o aktywności lizo fosfolipazy -po obumarciu komorki ma silne wlasciwosci agregacyjne i polimeryzuje w wydłużone kryształy- kryształy Charcota- Leydena

Rola eozynofilów w zakażeniach pasożytniczych

? Najważniejsza rola eozynofilów jest udział w zwalczaniu pasożytów (owsików)

? Dzieki obecności na powierzchni eozynofilóo receptorów Fc?RII, Fc?RI kom te mogą uczestniczyc w reakcji ADCC z udziałem igEopłaszczających pasożyty

? MBP, EPC są zabojcze dla larw i pasożtyóo

? Pewna role odgrywaja również IgG i rec Fc?R

? W obrobnie przeciw pasożytom prawie zawsze towarzyszy eozymonofilom odp IgE oraz kom tuczne

Udział eozynofilów w procesach alergicznych

? Za wzrost eozynofilów w chorobach alergicznych odpowiadają:

o ECF-A (wydz przez kom tuczne)

o GM-CSF

o IL-5,2,3,4,16 (wydz przez limf)

o TNF (wydz przez makrofagi)

o Spośród chemokin RANTES, MCP-3,4, MIP-1? (RECEPTOTY DLA CHEMOKIN CCR3,1)

o W naciekaniu taknek przez eozynofile w procesach alergicznych uczestniczy integryna VLA-4 (?4ß1) wiążąca się z obecną na komórkach śródbłonka czasteczką adhezji komórkowej naczyń VCAM-1

o Przy niewielkim narazeniu na alergen „przyciąganie” eozynofilów może mieć charakter korzystny-mogą inaktywować mediatory histamine i leukotrieny)

o Wrazie długotrwałego narazenia na alergen eozynofile mogą stac się kom współuczstniczacymi w procesie destrukcji tkanek

? Związane jest to z wydz MBP (odpowiedzialny za złuszczanie poj kom lub fragmentów całego nabłonka dróg oddechowych

? A wiec mogą odgrywac role korzystna obojetna lub szkodliwą

? Aktywacja eozynofilów za pośrednictwem Fc?RII powoduje wydzielanie Epo,MBP.lecz nie EPC (odwrotnie FcgammaR)

---