Ból jest to nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z aktualnie występującym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek, albo opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia
Zapalenie to miejscowy odczyn organizmu na działanie czynnika uszkadzającego, zmierzający do usunięcia następstw działania szkodliwego bodźca
Stan zapalny- nieswoista reakcja obronna organizmu na różnego rodzaju bodźce. Początkowo ma charakter ostry, następnie może przejąć w stan przewlekły.
Przyczyny:
zakażenia, reakcje immunologiczne, urazy mechaniczne, zmiany zwyrodnieniowe, miejscowe drażnienie tkanek, zmiany nowotworowe.
Faza ostra odpowiedź początkowa - wyzwolenie licznych mechanizmów, mediatory reakcji zapalnej (PAF, histamina, bradykinina, serotonina, prostaglandyny, leukotrieny), rozwój reakcji immunologicznych
Faza przewlekła
mediatory: IL-1, IL-6, GM-CSF, INF, TNF, PDGF),zmiany wytwórcze, wsteczne, zwyrodnieniowe, martwicze
Występujące w trakcie procesu zapalnego reakcje ogólne organizmu (gorączka, dreszcze, osłabienie) są wykładnikiem
odpowiedzi obronnych organizmu.
Udział prostaglandyn w przebiegu reakcji zapalnych wielokierunkowe działanie PG na:naczynia krwionośne - zwiększają Przepuszczalność naczyń, zakończenia nerwowe, komórki uczestniczące w reakcjach zapalnych - działanie leukotaktyczne, ośrodek termoregulacji w podwzgórzu - działanie gorączkotwórcze.
Fosfolipidy błonowe PLA 2
Kwas arachidonowy :LOX LEUKOTRIENY, COX PROSTAGLANDYNY, PROSTACYKLINA,TROMBOKSANY
Prostaglandyny jako leki: kurczą mięsień macicy, indukują czynność skurczową i porodową, rozwierają szyjkę macicy,rozszerzają
ductus arterio sus u noworodków, wpływają na wydzielanie śluzu i tworzenie bariery śluzowej w żołądku (Mizoprostol).
Dwa izoenzymy cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2, homologiczne w około 60%,kodowane przez różne geny ,podobne masy cząsteczkowe ,podobne centra aktywne.
Bodziec fizjologiczny :Konstytutywna COX-1: TXA (płytki krwi),PGI (śródbłonek ,bł. Śluzowa żołądka), PGE2 (żołądek ,nerki) - Czynności fizjologiczne EFEKTY UBOCZNE NLPZ
Bodziec zapalny: Makrofagi / inne komórki .Indukowalna COX-2 Proteazy PG , inne mediatory zapalenia - zapalenie PRZECIWZAPALNE DZIAŁANIE NLPZ
Mechanizm działania NLPZ
- hamowanie dostępu kwasu arachidonowego do centrum enzymatycznego COX i hamowanie wytwarzania prostaglandyn. Stopień hamowania aktywności COX przez NLPZ zależy od ich stężenia i budowy chemicznej.
Działanie NLPZ przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, przeciwbólowe (słabe bóle nocyceptywne, bóle neurogenne wywołane zapaleniem lub uszkodzeniem tkanek),antyagregacyjne (wydłużenie czasu krzepnięcia) silniej przeciwzapalnie niż przeciwbólowo: indometacyna, tolmetyna, silniej przeciwbólowo: ibuprofen, flurbiprofen, dz. zrównoważone: ketoprofen , diklofenak, naproksen
P/bólowe :bóle głowy, migrena, bolesne miesiączkowanie, bóle zębów ,pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, działanie pułapowe, nieskuteczność w bólach trzewnych
P/gorączkowe: nie działają w hipertermii złośliwej ani w gorączce obwodowej ,temp. podwyższona niezależnie od OUN ,występuje przy zatruciach np. nitrozozwiązkami aromatycznym, mechanizm - rozpad glikogenu w wątrobie - wzomożona przemiana węglowaodanów i produkcja ciepła ;stosowane leki: ASA, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, nimesulid, metamizol, propyfenazon, paracetamol
P/zapalne :schorzenia układu ruchu: ,reumatoidalne zapalenie stawów ,zesztywniające zapalenie stawów ,zapalenie ścięgien, kaletek stawowych ,choroba zwyrodnieniowa stawów ,zapalenia stawów w chorobach ogólnoustrojowych (np. łuszczyca, ch. zapalne jelit)
P/agregacyjne (ASA): choroba niedokrwienne, miażdżyca (profilaktyka zawału serca, udaru mózgowego)
Inne: dna moczanowa ,zapalenie osierdzia, zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla
Działania niepożądane NLPZ różnice w częstości występowania pomiędzy poszczególnymi lekami, niekorzystne działanie na przewód pokarmowy: objawy dyspeptyczne, uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, enteropatie z utratą białka, owrzodzenia jelita grubego.upośledzenie czynności nerek, działanie antyagregacyjne, NLPZ I generacji mogą nasilać skurcz oskrzeli, uszkodzenie wątroby (zwłaszcza diklofenak),nadwrażliwość i odczyny alergiczne, bezpośrednie działanie - niszczą śródbłonek błony śluzowej żołądka zmniejszając produkcję dwuwęglanów, śluzu, osłabiają procesy naprawcze działanie na syntezę prostaglandyn poprzez hamowanie cyklooksygenazy (COX): bezpośrednie działanie miejscowe - tzw. „pułapka jonowa” (większość NLPZ to słabe kwasy, niezjonizowane przy pH < 7) dyfuzja leku do komórek nabłonka (pH > 7) ,jonizacja i „uwięzienie” leku w komórkach ,działanie drażniące, niszczenie warstwy śluzu ;hamowanie syntezy PGs w ścianie żołądka,Ⴏ produkcji śluzu i wodorowęglanów ,Ⴍ wydzielania HCl, Ⴏ ukrwienia,hamowanie angiogenezy, hamowanie gojenia się owrzodzeń
Czynniki ryzyka:choroba wrzodowa w przeszłości ,wiek > 50 r.ż. ,większe dawki NLPZ ,zakażenie H.pylori ,choroba podstawowa (RZS) ,współistniejące schorzenia (nadciśnienie, niewydolność krążenia, marskość wątroby) ,budowa, t1/2 wybiórczość, postać, droga podania, jednoczesne stosowanie(glikokortykosteroidów ,antykoagulantów,leków przeciwdepresyjnych), SSRI(hamują wychwyt zwrotny serotoniny nie tylko w strukturach ośrodkowego układu nerwowego, ale także w płytkach krwi ,pozbawiona serotoniny płytka nie może pełnić swoich funkcji fizjologicznych, a jedną z nich jest hamowanie krwawienia, które może wystąpić w następstwie zażywania NLPZ), ryzyko uszkodzenia, w szczególności górnego odcinka przewodu pokarmowego, może być potęgowane przez równoczesne stosowanie bifosfonianów doustnych, spironolaktonu, spironolakton hamuje procesy włóknienia, towarzyszące gojeniu uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego, które mogą powstać w następstwie podawania NLPZ ,ostatnio wykazano, że paracetamol też ,ochronnie PPI(pacjentom stosującym NLPZ nie należy równocześnie podawać leków z grupy H2 blokerów (cymetydyna, ranitydyna, famotydyna), H2 blokery nie zabezpieczają przed uszkodzeniem przewodu pokarmowego przez NLPZ, natomiast maskują objawy tego uszkodzenia ,w praktyce powoduje, że pacjent zgłasza się z cięższymi postaciami uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego ,podobnie działają leki zobojętniające
Zjawisko adaptacji: uszkodzenia żołądka spowodowane NLPZ są większe w początkowym okresie leczenia (kilka dni) niż po kilku tygodniach ,czas leczenia nie jest więc jednoznacznym czynnikiem ryzyka powstawania owrzodzeń
Zapobieganie: inhibitory pompy protonowejnp. omeprazol, pantoprazol ,stosowanie antagonistów receptora H2 zapobiega powstawaniu tylko wrzodów dwunastnicy (nie żołądka)
Mizoprostol: nie jest polecany gdyż: źle likwiduje objawy dyspeptyczne ,źle tolerowany - biegunki, bóle brzucha ,ryzyko poronienia
Nerki :nefrotoksyczność (ujawnienie lub zaostrzenie niewydolności nerek ,hiperkaliemia - zaostrzenie objawów niewydolności krążenia i wzrost ciśnienia krwi ,rzadko martwica brodawek nerkowych i niewydolność nerek ,zmiany zapalne dróg moczowych i pęcherza moczowego (zwłóknienie po kw.tiaprofenowym)) Czynniki ryzyka: wiek > 60 r.ż. ,wcześniejsze choroby nerek ,choroby układu krążenia ,choroby wątroby (obrzęki) ,Nefropatia cukrzycowa ,Hipowolemia ,Niskie ciśnienie ,stosowanie preparatów: o przedłużonym działaniu ,wydalanych z moczem w postaci aktywnej, Innych NLPZ, sartanów, ICE ,Leków nefrotksycznych
Ciśnienie tętnicze: U osób zażywających systematycznie NLPZ konieczność wszczęcia leczenia hipotensyjnego jest 1.7 krotnie większa niż w pozostałej części populacji.U osób w wieku powyżej 65 lat systematycznie zażywających leki hipotensyjne i NLPZ średnie ciśnienie skurczowe jest o 4.9 mm Hg wyższe niż w grupie zażywającej tylko leki hipotensyjne. średni wzrost ciśnienia u osób leczonych NLPZ na poziomie ok. 5 mmHg. Ale obniżenie ciśnienia o 5 - 6 mmHg może być związane ze zmniejszeniem ryzyka udaru mózgu nawet o 42%, a zawału serca o 14%].
NLPZ a układ krążenia :Wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiem aspiryny ,NLPZ antagonizują działanie aspiryny ,Wydaje się, że bezpieczny jest w tej populacji naproksen ,Stosowanie diklofenaku wiąże się z ryzykiem większym niż po rofekosybie ,Wzrost ryzyka po ketoprofenie i ibuprofenie jest umiarkowany ,Stosowanie NSLPZ u chorych z przewlekłą niewydolnością serca wiązało się ze zwiększeniem ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu zawału serca i z powodu niewydolności serca. Obserwowane zwiększenie ryzyka było zależne od dawki dla diklofenaku (=<100 mg/d i >100 mg/d),. Nie obserwowano większego ryzyka zgonu dla małych dawek ibuprofenu (=<1200 mg/d) i naproksenu (=<500 mg/d), ale ryzyko to było większe dla dużych dawek obu tych leków (>1200 mg/d ibuprofenu i >500 mg/d naproksenu). Ostrzeżenia:może zwiększyć ryzyko zatorów tętnic (zawał, udar) - ,W przypadku przebytego zawału, udaru lub czynników ryzyka (nadciśnienie, cukrzyca, hipercholesterolemia, palenie tytoniu)- konsultacja, Astma aspirynowa (aspirin-induced asthma, AIA) to szczególny typ astmy, w którym stwierdza się nadwrażliwość na aspirynę oraz inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) . Częstość AIA wynosi od 4,3% do 11% . Cechą charakterystyczną AIA jest współistnienie przewlekłego, polipowatego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok o ciężkim przebiegu Pierwszy epizod choroby jest zwykle dużym zaskoczeniem dla samego chorego. Charakterystyczna jest wcześniejsza dobra tolerancja aspiryny. Choroba zaczyna się zwykle nieżytem nosa z wodnistymi katarami między 30 a 50 rokiem życia, często po infekcji wirusowej
Leki dobrze tolerowane przez chorych na astmę aspirynową : paracetamol: nie należy przekraczać dawki 1000 mg ,opisywano napady duszności u 5% chorych na AIA ,wskazana obserwacja chorego po podaniu próbnym (początkowo 125 mg paracetamolu, obserwacja przez 2 godziny, a następnie podanie 250 mg paracetamolu i dalsza obserwacja chorego); rofekoksyb (Vioxx) ,celekoksyb (Celebrex)
selektywne inhibitory COX-2. badania wykazały dobrą tolerancję tych preparatów u chorych na AIA :nimesulid ,meloksykam) ;
mniej selektywne inhibitory COX-2, mogą wywołać napad duszności u niektórych chorych : salicylamid, benzydamina) ,chlorochina ,salicylan choliny ;słabe działanie analgetyczne ,mogą wywołać napad duszności u niektórych chorych Krzepnięcie :Hamowanie agregacji Inne działania niepożądane: uszkodzenie wątroby (diklofenak), zastój żółci ,uszkodzenie szpiku, Agranulocytoza ,Anemia plastyczna np. aminofenazon, propyfenazon, metamizol i indometacyna ,anemia hemolityczna ,OUN: bóle i zawroty głowy, depresja, Ototoksyczność :Przemijające pogorszenie słuchu ,Szum w uszach szczególnie kwas acetylosalicylowy,Wpływ na płodność (odwracalny - zmniejszają poprzez wpływ na owulację.Inne działania niepożądane :inne odczyny alergiczne: pokrzywka, odczyny skórne, obrzęk krtani, wstrząs anafilaktyczny (metamizol)P/ wskazania: Nadrażliwość ,Czynna lub przebyta choroba wrzodowa ,Skaza krwotoczna (ASA) ,Ciężka niewydolność wątroby, nerek i serca
Interakcje
Leki hipotensyjne :inhibitory ACE ,beta-adrenolityki ,diuretyki (hamowanie działania hipotensyjnego i diuretycznego) ,Prawdopodobnie nie wpływają na dział.ICa
NPLZ zwiększają efekt działania:doustnych leków przeciwcukrzycowych ,sulfonamidów ,doustnych teków przeciwzakrzepowych ,leków przeciwpadaczkowych silnie wiążących się z białkami krwi
Interakcje niebezpieczne: diphergan + pyralgin - ryzyko hipotermii; ,kotrimoksazol + pyralgin - ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego; diphergan + efedryna - wzrost ryzyka zaburzeń rytmu serca; glikokortykosteroidy + NLIPZ - znaczny wzrost gastrotoksyczności
Podział niesteroidowych leków przeciwzapalnych
A. W zależności od budowy chemicznej
1. Kwasy karboksylowe
a) kwas salicylowy i jego estry (ASA, diflunisal, benorylat)
b) kwasy arylooctowe
•kwasy fenylooctowe (diklofenak)
•karbo- i heterocykliczne kwasy octowe (indometacyna, sulindak, tolmetyna)
c) kwasy arylopropionowe (ibuprofen, ketoprofen, naproksen deks-ibuprofen, deks-ketoprofen, flurbiprofen, fenbufen, suprofen)
d) kwasy fenamowe (kwas mefenamowy metofenamat , kwas tolfenamowy )
e) kwasy pirazonowe (etodolak, ketorolak)
2. Kwasy enolowe
a) pirazolony (fenylbutazon, azapropazon, klofenazon ,metamizol, propyfenazon)
b) oksykamy (piroksykam, meloksykam)
3. Związki nie będące kwasami karboksylowymi (nabumeton, nimesulid, diacereina, celekoksib, rofekoksib)
B. W zależności od właściwości hamowania aktywności COX-1 i COX-2
1. Grupa I - NLPZ swoiście hamujące COX-1 (małe dawki ASA)
2. Grupa II - NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 (ibuprofen, naproksen, ASA, inne NLPZ)
3. Grupa III - NLPZ hamujące preferencyjnie COX-2 (2-100 x silniej niż COX-1, meloksykam, nimesulid)
4. Grupa IV - NLPZ hamujące swoiście COX-2 (>100 x silniej niżCOX-1, celekoksib, rofekoksib)
Działanie NLPZ: przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, przeciwbólowe (słabe bóle nocyceptywne, bóle neurogenne
wywołane zapaleniem lub uszkodzeniem tkanek), antyagregacyjne (wydłużenie czasu krzepnięcia)
Działania niepożądane NLPZ różnice w częstości występowania pomiędzy poszczególnymi lekami, niekorzystne działanie na przewód pokarmowy: objawy dyspeptyczne, uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, enteropatie z utratą białka, owrzodzenia jelita grubego .upośledzenie czynności nerek, działanie antyagregacyjne, NLPZ I generacji mogą nasilać skurcz oskrzeli, uszkodzenie wątroby (zwłaszcza diklofenak), nadwrażliwość i odczyny alergiczne
Kwas salicylowy i jego estry
Kwas salicylowy - ma właściwości p/bakteryjne i słabe p/gorączkowe. Wewnętrznie tylko jako salicylan sodu. Kwas salicylowy i jego estry są nieodwracalnymi inhibitorami COX i działają niemal wyłącznie na COX-1. działanie p/bólowe - słabe, występuje przy małych dawkach, działanie p/gorączkowe - po przedawkowaniu może wystąpić hipertermia obwodowa, działanie p/zapalne, działanie p/agregacyjne - wydłużenie czasu krwawienia, ale jednocześnie zapobiega zagrażającym zawałom serca, ch. niedokrwiennej serca i jest stosowany w rehabilitacji osób po zawale i udarze krwotocznym mózgu (ASA w dawce 75-150mg/d), wpływ na ośrodek oddechowy - w małych i średnich dawkach pobudzenie, w dużych dawkach silne hamowanie, związki salicylowe występują w wielu roślinach (maliny).
Salicylan sodu - stosowany rzadko, w dużych dawkach działa p/gorączkowo, p/bólowo i p/zapalnie.
Kwas acetylosalicylowy - łatwo przenika do tkanek, gorzej do OUN. W małych dawkach hamuje COX-1, w dużych COX-1 i COX-2. działanie p/gorączkowe - silnie zaznaczone przy wysokiej temperaturze ciała (dawki 2-3 g/d),działanie p/zapalne - po kilku dniach stosowania w dawkach 4-6 g/d, działanie antyagregacyjne - występuje po dawkach 75-150mg/d.
Wskazania: stany gorączkowe, przeziębienia, bóle stawów, mięśni, głowy, ch. reumatyczna, zapobieganie chorobie niedokrwiennej serca.
Przeciwwskazania: nadwrażliwość, choroby alergiczne, ch. wrzodowa, choroby nerek i wątroby, skazy krwotoczne, cukrzyca, polipy nosa, ciąża, poród.
Działania niepożądane: stosunkowo często; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, szumy uszne, ataksje, alergie, trombocytopenia, hipoprotrombinemia.
Zatrucie- po przedawkowaniu - zawroty głowy, zaburzenia słuchowe i wzrokowe, nudności, wymioty; powstaje kwasica metaboliczna, uszkodzenie nerek.
Dawki śmiertelne: kwas salicylowy i salicylan - 30-40 g, ASA - 20-30 g
Leczenie zatrucia - określenie stężenia salicylanów we krwi, leczenie objawowe, nawodnienie, wodorowęglan sodu.
Łagodna forma zatrucia -salicilismus - nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki, zaburzenia słuchu, bóle głowy, zmęczenie lub pobudzenie - objawy ustępują po odstawieniu. Zaleca się przyjmowanie dobrze rozpuszczalnych i rozdrobnionych preparatów.
Diflunisal - pochodna kwasu salicylowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Profil działania, przeciwwskazania i działania niepożądane takiesame jak dla kwasu acetylosalicylowego.
Pochodne kwasów arylooctowych
Diklofenak - silne działanie p/zapalne i p/bólowe, słabe p/gorączkowe; stosowany w zapalnych i zwyrodnieniowych chorobach stawów. Działania niepożądane - stosunkowo rzadko, ale diklofenak najczęściej ze wszystkich NLPZ uszkadza wątrobę.
Indometacyna - bardzo silne działanie p/zapalne, słabsze p/bólowe, słabe p/gorączkowe. Stosowana w chorobach reumatoidalnych, z. Reitera, ch. Pageta, dnie moczanowej. Ma wiele działań niepożądanych (p. pok., agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, objawy psychotyczne, uszkodzenie narządu wzroku). Przeciwwskazana w chorobach nerek, wątroby i narządu wzroku, u chorych na padaczkę, ch. Parkinsona. Po zażyciu nie należy prowadzić pojazdów. Jest lekiem stosowanym w zespole Barttera.
Sulindak - budowa podobna do indometacyny, ale działa słabiej. Jest nieaktywny - jego działanie pojawia się dopiero po przekształceniu w wątrobie w formę aktywną.
Tolmetyna - działa p/zapalnie, p/bólowo i słabo p/gorączkowo. Jest silniejsza od ASA, ale słabsza od indometacyny. Wskazaniai działania niepożądane takie same, jak dla indometacyny.
Pochodne kwasów arylopropionowych
Ibuprofen - działa p/zapalnie, p/bólowo, p/gorączkowo. Stosowany w rzs, zzsk, chorobach zwyrodnieniowych układu ruchu, rwie kulszowej. Jest najmniej toksyczny spośród wszystkich NLPZ. jest racemiczną mieszaniną enancjomerów S(+) i R(-). Za leczniczą aktywność odpowiedzialny jest izomer S(+)-ibuprofen (deksibuprofen), Ibuprofen wykazuje mniej działań niepożądanych niż pozostałe nieselektywne NLPZ, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. Natomiast jego działanie przeciwzapalne jest słabsze w porównaniu do innych NLPZ, Ból - łagodzenie łagodnego do umiarkowanego bólu np. bólu, głowy (również bóle migrenowe), gardła , zębów, mięśni, pleców, bólu w przebiegu przeziębienia i grypy. Gorączka. Ibuprofen w dawce 400 mg powoduje w napięciowych bólach głowy efekt przeciwbólowy juz po 15 min-skuteczniejszy klinicznie niż paracetamol w dawce 1000 mg w łagodzeniu napięciowych bólów głowy - skuteczność ibuprofenu w dawce 500 mg w łagodzeniu bólów głowy związanych z pobytem na wysokościach 5000 m n.p.m. i większych. Reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów - jako środek przeciwbólowy i przeciwzapalny stosowany w leczeniu objawowym. Zespół bolesnego miesiączkowania - jako środek przeciwbólowy jest równie efektywny jak kwas mefenamowy, a bardziej skuteczny niż aspiryna. Przetrwały przewód tętniczy - sól lizynowa ibuprofenu podawana dożylnie jest stosowana u noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży w terapii przetrwałego przewodu tętniczego (przewodu tętniczego, który nie uległ zamknięciu). W bólach różnego pochodzenia, bolesnym miesiączkowaniu i gorączce zaleca się 200-400 mg ibuprofenu, w razie potrzeby co 4-6 godzin. Nie należy stosować dawki większej niż 1200 mg na dobę (chyba że wg zaleceń lekarza pacjent ma przyjąć dawkę większą). Osoby w wieku podeszłym nie wymagają zmiany dawkowania. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapaleniu kości i stawów zazwyczaj stosuje się 1200-2400 mg/24h w 3 lub 4 dawkach podzielonych pod nadzorem medycznym.
Karmienie piersią: Z powodu wyjątkowo niskiego poziomu ibuprofenu w mleku matki (0,0008% zastosowanej dawki), krótkiego okresu półtrwania i stosowania u niemowlaków dawek zwykle większych niż dawki obecne w mleku matki, ibuprofen jest przeciwbólowym lub przeciwzapalnym lekiem z wyboru u kobiet karmiących. American Academy of Pediatrics uznała ibuprofen za lek, który można stosować w okresie karmienia piersią. Lek jest wydzielany z mlekiem w śladowych ilościach. Mimo to producenci różnych preparatów ibuprofenu często nie zalecają stosowania ich w okresie karmienia piersią.
Okres ciąży: Nie zaleca się stosowania ibuprofenu w ciąży. Według FDA lek ma w I i II trymestrze ciąży kategorię B, a w III trymestrze D, według Australian Drug Evaluation Committee - kategorię C. W III trymestrze ciąży stosowanie ibuprofenu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie czynności skurczowej macicy, przedwczesne zamykanie przewodu tętniczego Botalla i wywoływanie nadciśnienia płucnego u noworodka, a także zwiększone ryzyko przedłużenia krwawienia u matki i dziecka oraz powstania obrzęków u matki.
Podsumowanie działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe leku rozpoczyna się w ciągu 30 minut od doustnego przyjęcia. Może być stosowany przez kobiety karmiące do krótkotrwałego użycia w zalecanych dawkach. Nie zaleca się stosowania leku w ciąży, Wykazuje najsłabsze działania niepożądane w stosunku do innych leków z grupy NLPZ.
Ketoprofen - stosowany w rzs, zzsk, zapaleniu stawów w łuszczycy, bólach reumatycznych, bolesnym miesiączkowaniu i w naczyniowych bólach głowy.
Naproksen - stosowany w chorobach reumatoidalnych, niekiedy w leczeniu dny moczanowej. Ma silne działanie p/zapalne i p/bólowe. Działania niepożądane typowe dla NLPZ, ale występują rzadziej niż po indometacynie
Pochodne kwasu fenamowego
Kwas mefenamowy - silne działanie p/bólowe, słabsze p/zapalne i słabe p/gorączkowe. Stosowany głównie w bolesnym miesiączkowaniu, ostrym ataku dny, w zapobieganiu migrenie wywołanej menstruacją. Zmniejsza stężenie protrombiny i może upośledzać krzepnięcie.
Pochodne kwasu pirazonowego
Etodolak - ma działanie p/zapalne, słabe p/bólowe i p/gorączkowe. Jest stosowany w długotrwałym leczeniu rzs, osteoartrozie, bólach korzonkowych. Działa słabiej na błonę śluzową żołądka.
Pochodne kwasów enolowych
1. Pirazolony
Mają silne działanie p/zapalne i p/bólowe. Częściej niż inne NLPZ uszkadzają przewód pokarmowy prowadząc do krwawień, owrzodzeń i perforacji.
Fenylbutazon - bardzo silnie działa p/zapalnie, słabiej p/bólowo i słabo p/gorączkowo. Jest skuteczny w napadach dny moczanowej. Podczas stosowania mocz może zmienić barwę na czerwoną. Działania niepożądane: uszkodzenie szpiku (aż do pancytopenii), odczyny uczuleniowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego, objawy ze strony OUN. Ze względu na liczne działania niepożądane należy kontrolować morfologię krwi, mocz, oraz wykonywać badanie kału na obecność krwi utajonej.
Azapropazon - profil działania jest podobny do fenylbutazonu, jest od niego mniej toksyczny. Stosuje się krótkotrwale w rzs, zzsk, zapaleniu żył i w napadach dny.
2. Oksykamy
Piroksykam - ma silne działanie p/zapalne (silniejsze niż fenylbutazon i naproksen). Dobrze przenika do stawów. Jego działanie utrzymuje się przez 24 godziny po przyjęciu jednorazowej dawki. Wskazany jest w leczeniu rzs, napadach dny. Działania niepożądane występują często, głównie ze strony przewodu pokarmowego.
Meloksykam - znaczna skuteczność, przy rzadszych działaniach niepożądanych. Jest względnie selektywnym inhibitorem COX-2.Stosowany w rzs i przewlekłych zmianach zwyrodnieniowych. Przeciwwskazania: nadwrażliwość, czynna choroba wrzodowa, niewydolność wątroby i nerek, astma, poniżej 15 r.ż. Działania niepożądane: głównie ze strony przewodu pokarmowego, obrzęki, zawroty głowy, wahania nastroju, fotodermatozy, wzrost stężenia mocznika i kreatyniny, uszkodzenie wątroby.
Związki nie będące kwasami karboksylowymi
Nabumeton - jest prolekiem rozkładanym w wątrobie do aktywnego metabolitu. Działa względnie selektywnie na COX-2. Stosowany jest w chorobach zwyrodnieniowych i rzs. Można go stosować raz na dobę. Działania niepożądane występują rzadko (zaburzenia dyspeptyczne, nudności, biegunki, zaparcia,sporadycznie bóle i zawroty głowy, senność). Przeciwwskazania: uczulenie, czynna choroba wrzodowa, ciężkie choroby wątroby, ciąża, laktacja. Nie stosować z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, hydantoiną i pochodnymi sulfonylomocznika. nie ulega krążeniu wątrobowo-jelitowemu
wskazania - leczenie przeciwzapalne i przeciwbólowe w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów ,bóle pourazowe ze stanem zapalnym i obrzękiem
Nimesulid - preferencyjnie hamuje COX-2. Profil działania podobny jak nabumeton. Działania niepożądane występują w 5- 10% przypadków - najczęściej ze strony przewodu pokarmowego. leczenie ostrego bólu, leczenie objawowe dolegliwości bólowych w przebiegu ch. zwyrodnieniowej stawów, pierwotne bolesne miesiączkowanie ,leczenie stanów zapalnych, zwłaszcza dotyczących układu kostno-stawowego, przebiegających z bólem lub gorączką ,w rzadkich przypadkach może dojść do uszkodzenia wątroby, w większości przemijających po zaprzestaniu leczenia ,objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby (m.in. jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie nadmiernego zmęczenia, ciemne zabarwienie moczu.)
Diacereina - lek z grupy NLPZ o innym mechanizmie działania - hamuje aktywność interleukiny-1. Nie wpływa na nerkową i płytkową cyklooksygenazę. Działania niepożądane: biegunki, bóle w nadbrzuszu.
Koksiby
selektywnie hamują aktywność COX-2, mają mniejszy zakres działań niepożądanych, wskazanie - objawowe leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów, ich wadą jest cena!
Wybiórcze inhibitory COX-2 w zakresie stężeń występujących w osoczu po dawkach terapeutycznych hamują aktywność COX-2 bez wywierania wpływu na COX-1, nie hamują wytwarzania PGs w żołądku ,są bezpieczniejsze u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań gastrologicznych, COX-2 występują w pewnych ilościach również w warunkach fizjologicznych: w mózgu (głównie korze mózgowej i hipokampie) wpływając a czynność OUN, w ukł. rozrodczym kobiet wpływając na przebieg cyklu owulacyjnego i implantację zapłodnionej komórki jajowej, w nerce, gdzie odgrywa rolę w zachowaniu równowagi wodno-elektrolitowej ,wycofane - refekoksyb (incydenty sercowo-naczyniowe: zatorowe - zawały, udary) i lumirakoksyb (hapatotoksyczny), waldekoksyb (ciężkie reakcje skórne)
Zastosowanie W rzs, choroba zwyrodnieniowa stawów
Potencjalne zagrożenia: Nadmierna retencja wody i sodu , działanie proagregacyjne , opóźnienie gojenia się wrzodów ,zaburzenie procesów reprodukcji
Bezpieczeństwo stosowania: 2005 r. opinia Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Oceny Leków (EMEA). Wszystkie dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych, związane z inhibitorami COX-2 jako klasą leków. Istnieje zależność od czasu trwania leczenia i wielkości dawki.
Negatywny wpływ koksybów i NLPZ na układ krążenia jest związany z zaburzeniem równowagi między synteza tromboksanu( cox-1) i prostacykliny (cox-2), syntezy prostaglandyn oraz procesu utleniania lipidów . Konsekwencją tych zaburzeń są zmiany zakrzepowo- zatorowe , nadciśnienie tętnicze i miażdżyca. Ostrożnie w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, wystąpienie reakcji skórnych następuje w większości przypadków w ciagu pierwszego miesiąca leczenia ,mogą to być ciężkie reakcje skórne kończące się śmiercią
P/ wskazania: przeciwwskazania: czynna choroba wrzodowa, rozpoznana choroba niedokrwienna serca i (lub) choroba naczyń mózgowych oraz choroba naczyń obwodowych, Ostrożnie gdy istnieje ryzyko wystąpienia chorób serca, takich jak nadciśnienie oraz hiperlipidemia , cukrzyca oraz palenie tytoniu, Ostrożnie w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, wystąpienie reakcji skórnych następuje w większości przypadków w ciągu pierwszego miesiąca leczenia (mogą to być ciężkie reakcje skórne kończące się śmiercią)
Potencjalne zastosowania: choroba Alzheimera ,choroba Alzheimera ,Prewencja nowotworów (zwiększony poziom COX-2 towarzyszący niektórym nowotworom - nowotwór piersi; potwierdzono zmniejszenie zachorowania na raka piersi u kobiet, które często i co najmniej przez 3 mies. przyjmowały NLPZ) ,zagrażający poród przedwczesny ,rodzinna polipowatość jelita grubego( polipów gruczolakowatych jelita grubego, zapobieganie i leczenie)
celekoksib (Celebrex), rofekoksib (Vioxx), waldekoksib.
Celekoksib - hamuje COX-2 około 400 x silniej niż COX-1.Działa p/zapalnie, p/bólowo i p/gorączkowo. Hamuje rozwój gruczolaków w obrębie jelita grubego. Wchłanianie zależy od pokarmu. Stosowany w rzs, ch. zwyrodnieniowej stawów. Przeciwwskazania: uczulenie (też na sulfonamidy, ASA, inne NLPZ). Ostrożnie należy stosować u osób z astmą, skłonnych do alergii, z uszkodzeniem wątroby lub nerek. Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, retencja sodu i potasu, rzadko niedokrwistość i uszkodzenie czynności wątroby.
Rofekoksib - hamuje COX-2 około 800 x silniej niż COX-1. Profil działania i działania niepożądane podobne jak w przypadku celekoksibu.
Leki stosowane w leczeniu dny
Dna moczanowa - często ma bezobjawowy początek. Później może nastąpić: ostry atak dny, pojawienie się podskórnych guzków lub kamica.
1. NLPZ - w ostrych napadach dny znalazły zastosowanie: indometacyna, fenylbutazon, naproksen.
2. Kolchicyna - alkaloid z nasion ziemowita jesiennego. Działa na procesy mitotyczne (wiąże się z tubuliną). Zmniejsza tworzenie kwasu moczowego, ale nie zwiększa jego wydalania. Stosowana zarówno w leczeniu zapobiegawczym, jak i w napadach. Silne działanie p/zapalne - tylko w dnie. Hamuje procesy odpornościowe i regeneracyjne organizmu. Bardzo często powoduje biegunkę i zaburzenia żołądkowo-jelitowe
3. Allopurinol - inhibitor oksydazy ksantynowej, zmniejsza niebezpieczeństwo odkładania się złogów moczanowych, przeciwwskazany w ciąży i u dzieci poniżej 3 r.ż., na początku leczenia stosuje się go razem z kolchicyną
4. Sulfinpirazon - hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego; działa słabo p/bólowo i antyagregacyjnie
5. Benzbromaron - hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego
6. Probenecid - zwiększa wydalanie i hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego; w leczeniu dny stosuje się go zapobiegawczo; nie stosuje się go w ostrych napadach, ponieważ może je nasilać Konieczne jest dobre nawodnienie chorego!!!
Leki przeciwgorączkowe
Układ termoregulacji: elementy termorecepcyjne, ośrodek termoregulacji,efektory.
Leki przeciwgorączkowe są nieskuteczne w gorączce obwodowej oraz nie obniżają prawidłowej temperaturyorganizmu !!! Ich działanie polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn w OUN.
Podział leków przeciwgorączkowych:
1. Pochodne p-aminofenolu
2. Pochodne pirazolonu i pirazolidyny
3. Pochodne kwasu salicylowego
1. Pochodne p-aminofenolu
Fenacetyna - działała przeciwbólowo i przeciwgorączkowo. Ze względu na znaczną toksyczność obecnie nie stosowana niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, depresyjne działanie na OUN, nadwrażliwość, nefrotoksyczność).
Paracetamol - metabolit fenacetyny. Podstawowy lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy. Jest hepatotoksyczny (u dzieci brak hepatotoksycznego metabolitu). Zalecany w terapii bólu w przebiegu chorób nowotworowych. Często jest składnikiem mieszanek przeciwbólowych (np. ze słabymi opioidami, kofeiną).
Zahamowanie (cox-3) izoformy cyklooksygenazy występującej w OUN , zahamowanie receptorów NMDA i substancji P ,Zahamowanie syntazy tleknu azotu (NOS), Aktywacja układu antynocyceptywnego ,kanabinoidowego (hamuje wychwyt zwrotny)
Działanie: przeciwbólowe ,przeciwgorączkowe
nie drażni przewodu pokarmowego - może być stosowany u chorych z chorobą wrzodową, nie wpływa na układ krzepnięcia, może być łączony z antykoagulantami, może być stosowany u kobiet w ciąży, w okresie karmienia, u chorych z niewydolnością nerek, numer jeden w leczeniu bólu kostno-stawowego u chorych w wieku podeszłym, także u dzieci, u których bóle zwykle nie mają charakteru zapalnego, Jakkolwiek jest to lek stosunkowo bezpieczny, należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jego łącznego stosowania z doustnymi antykoagulantami (acenokumarol), których okres półtrwania paracetamol wydłuża oraz u osób ze współistniejącymi schorzeniami wątroby.
Metabolizm 95 % dawki paracetamolu jest w wątrobie sprzęgane z kwasem glukuronowym, a 5 % podlega utlenieniu do reaktywnego związku - N-acetylo-4benzochinon. Związek ten jest unieczynniony przez glutation.
Dawkowanie U dorosłych 500 mg(max 1 g) jednorazowo. Max dawka dobowa dla osób dorosłych w przypadku krótkotrwałego leczenia wynosi 4,0g, a długotrwałego - 2,6 g.
Nieopioidowe leki p-bólowe
Chorzy niedożywieni, nadużywający alkoholu, chorzy na AIDS oraz z anorexia nervosa, nadczynnością tarczycy mogą być narażeni na wyższe niebezpieczeństwo rozwoju hepatotoksyczności ze względu na zmniejszone rezerwy glutationy i niedostateczną detoksykacje NAPQI. Podobnie pacjenci z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do wytwarzania NAPGI wywołaną przez indukcję cytochromu P450 (zwłaszcza CYP2E1) mogą mieć zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby. Do leków indukujących układ cytochromu należą: ryfampicyna, fenobarbital, izoniazyd, fenytoina, karbamazepina.
Przeciwwskazania: Stwierdzona nadwrażliwość na paracetamol, niewydolność wątroby skrajna, zatrucia alkoholem, zatrucia barbituranami, niedożywienie(głodzenie), niedobory witamin (niskie rezerwy glutationu).
2. Pochodne pirazolonu i pirazolidyny
Aminofenazon, propyfenazon, fenazon - leki o działaniu przeciwgorączkowym i przeciwbólowym. Obecnie nie stosowane ze względu na możliwość spowodowania agranulocytozy
Metamizol - działa przeciwgorączkowo, silnie przeciwbólowo, ma słabe działanie spazmolityczne. Może powodować leukopenię, agranulocytozę, uszkodzenie nerek i wątroby.
3. Pochodne kwasu salicylowego
Stosuje się je tylko u dorosłych!!! U dzieci (zwłaszcza poniżej 12 r.ż.) mogą powodować zespół Reye'a - przebiega z ostrą encefalopatią i stłuszczeniem wątroby. Choroba rozwija się w okresie infekcji wirusowej. U około 75% chorych dochodzi do zgonu.
Flupirtyna (Ketadolono) Nieopiodowy lek przeciwbólowy o działaniu ośrodkowym należący do związków selektywnie otwierających neuronalny kanał potasowy - hyperpolaryzacja. Antagonizm w stosunku do receptorów NMDA(receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego). Lek wykazuje 3 główne działania: działanie przeciwbólowe, działanie zmniejszające napięcie mięśnie,przeciwdziała klinicznemu nasileniu się bólu i przechodzenia bólu w stan przewlekły. Flupirtyna nie wywołuje przyzwyczajenia i nie obserwuje się rozwoju tolerancji na lek.
Wskazania: Słabe lub umiarkowane bóle ostre i przewlekłe układu mięśniowo-szkieletowego różnego pochodzenia, związane ze wzmożonym napięciem mięśni, w szczególności pourazowe lub w przebiegu ucisku korzeni nerwowych.
Przeciwwskazania: ryzyko encefalopatii wątrobowej lub istniejące zaburzenia odpływu żółci, miastenia, choroby wątroby i uzależnienie od alkoholu. Nie stosować u osób do 18 r.ż.
Interakcje: może nasilać działanie alkoholu, leków uspokajających oraz zmniejszających napięcie mięśniowe. Może wypierać z wiązań z białkami inne leki i powodować nasilenie ich działania, działanie to jest istotne w przypadku diazepamu i warfaryny. Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych przed leczeniem oraz regularnie w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania flupirtyny z lekami zawierającymi paracetamol lub karbamazepinę.
1986 - trójstopniowa drabina anelgetyczna WHO
Morfina +paracetamolub NLPZ
Kodeina lub tramadol+ paracetamol lub NLPZ
NLPZ (+/lubparacetamol)Leczenie wspomagające
Bóle miesiączkowe
NLPZ -mechanizm działania związany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn. Najczęściej stosuje się ibuprofen.
Beta-2-adrenomimetyki -działanie rozkurczowe.
Alkaloidy sporyszu -tylko na zlecenie specjalisty ginekologa. bolesne miesiączki w przebiegu endometriozy - środki antykoncepcyjne (znacznie mniej dolegliwości w trakcie cyklu),dyspaurenia (bolesne stosunki płciowe) - najczęstszeprzyczyny to zakażenia i urazy: leczenie przyczynowe.
Bóle głowy
Znajdują się w pierwszej dziesiątce najczęściej stwierdzanych dolegliwości bólowych,93% mężczyzn i 99% kobiet podaje że doznawało w ciągu życia bólów głowy,Oficjalna klasyfikacja WHO - 129 typów bólów głowy,Najczęściej występują bóle napięciowe i migrena.
Migrena Jednostronny, tętniącym bólem głowy o różnej intensywności trwającym nawet 2-3 doby, Bólowi mogą towarzyszyć nudności i wymioty, światłowstręt, nadwrażliwość na dżwięki,U części chorych występują objawy zwiastunowe zwane aurą; mogą to być zaburzenia widzenia, czucia, a Nawe przemijające niedowłady,
Stan migrenowy to sytuacja kiedy ból z nudnościami i wymiotami trwa kilka dni.
Postępowanie migrena lekka - (bóle rzadziej niż 1 x w miesiącu, trwające krócej niż 8 godzin, z nudnościami bezwymiotów):NLPZ ewentualnie z kodeiną (synergistyczne działanie), migrena umiarkowana - (bóle co najmniej 1 x wmiesiącu, trwające do 24 godzin, z towarzyszącymiwymiotami:NLPZ + alkaloidy sporyszu.
UWAGA: doraźne leczenie migreny nie powinno być stosowane częściej niż 2 razy w tygodniu, aby zapobiegać wystąpieniu polekowych bólów głowy.
Napad bólu migrenowego
lek przeciwbólowy- najszybciej jak to możliwe, już wokresie aury,jeśli ból narasta - następna dawka w ciągu 30-60 minut,
najczęściej stosowane leki:
kwas acetylosalicylowy - 650-1300mg/ dobę
paracetamol - 500-2000mg/ dobę
metamizol - 500-2000mg/dobę
naproksen - 500-1000mg/ dobę
ibuprofen - 1200-1800mg/dobę
po zakończeniu aury - lek zwężający naczynia -ergotamina, można stosować: NLPZ + agonista 5 HT-1d (pochodnetriptanu)
Inne leki stosowane w leczeniu napadów migrenowych:
proksybarbal(Ipronal)
leki przeciwwymiotne
triptany- leki wpływające na układ serotoninergiczny, pobudzają receptory receptory 5 HT-1d zlokalizowane głównie w naczyniach mózgowych w obrębie anastomoz tętniczo-żylnych:
sumatriptan- działa łagodząco na ból przez zwężanie rozszerzonych naczyń. Stosowany w migrenie z aurą i bez. Znosi ból, ale może też hamować nudności, wymioty, foto i fonofobię. Skuteczność ok. 80%. Przerywa atak, ale nie zapobiega nawrotom - w ciągu 24-48 h nawrót u 40 % pacjentów. Powrót napadu wymaga podania następnej dawki leku. Działania niepożądane: ucisk w głowie, parestezje, bóle w klatce piersiowej. Notowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego; choroba wieńcowa stanowi przeciwwskazanie. Nie zaleca się stosowania sumatriptanu u dzieci i u osób w wieku podeszłym. U leczonego ergotaminą podanie sumatriptanu jest dopuszczalne dopiero po 24 godzinnej przerwie, a preparatu ergotaminy nie wcześniej niż 6h po zażyciu sumatriptanu.
Ból głowy jest objawem wielu poważnych chorób. Poza doraźnym leczeniem bólu należy zawsze wyłączyć wtórny charakter dolegliwości !!!