Podział leków stosowanych w
zwalczaniu bólu
Narkotyczne leki przeciwbólowe (opioidy)
Działające ośrodkowo leki nieopioidowe
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Leki miejscowo znieczulające
Leki stosowane w zwalczaniu specyficznych
typów bólu np:
ergotamina czy sumatriptam w leczeniu migreny; karbamazepina - w neuralgii n.trójdzielnego; kalcytonina - znosi bóle kości - złamania, choroba Pageta.
Ból ostry — czucie bólu jest spowodowane nadmiernym działaniem bodźców bólotwórczych.
Ból przewlekły — dochodzi do zaburzeń w normalnej fizjologicznej odpowiedzi na bodźce bólotwórcze.
Hiperalgezja — wzrastające ból jest wywołany przez umiarkowany bodziec bólotwórczy.
Alodynia — ból wywołany przez bodźce niebólotwórcze. Spontaniczny spazm bólu przy braku bodźca bólotwórczego.
Endogenne opioidy
Endorfiny (endogenne morfiny) są endogennymi agonistami receptorów układów hamujących doznania bólowe, tj. receptorów opioidowych.
Do endorfin należą:
p-Endorfina (31 aa)
Dynorfina (17 lub 8 aa)
Enkefaliny (pentapeptydy: metionino- i leucyno-enkefalina);
met-enkefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
leu-enkefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Endorfiny powstają w mózgu, przysadce, nadnerczach z trzech prekursorowych polipeptydów:
proopiomelanokortyny (POMC), proenkefaliny i prodynorfiny
AO
Endogennym peptydom opioidowym
przypisuje się następujące działania biologiczne:
Przeciwbólowe
Zwiększające uwalnianie prolaktyny,
hormonu wzrostu, kortykotropiny i wazopresyny
Zmniejszenie wydzielania FSH, LH i tyreoliberyny (TH)
Udział w regulacji motoryki jelit
Udział w pobieraniu pokarmów i wody
Udział w mechanizmach wstrząsu
Udział w powstawaniu chorób psychicznych
Receptory opioidowe
historia
1976 - Badania farmakologiczne Martina i wsp. wykazały istnienie 3 typów receptorów nazwanych od substancji prototypowych użytych do badań:
Receptory mi - dla morfiny
Receptory kappa - dla ketocyklazocyny
Receptory delta - dla związku SKF 10047 (N-allilonormetazocyny)
Receptory
Mi - odpowiadają za większość działań analgetycznych opioidów i za działania uboczne (depresja oddechowa, zahamowanie perystaltyki jelitowej), euforia, senność, uzależnienia). Większość narkotycznych leków przeciwbólowych to agoniści receptora mi.
Kappa - analgezja rdzeniowa; ich pobudzenie może wywołać sedację i dysforię. Pobudzenie receptorów k daje znacznie mniej działań niepożądanych i nie prowadzi do uzależnień. Niektóre leki analgetyczne są selektywnymi agonistami receptorów k.
Delta - odgrywają dużą rolę na obwodzie i mniejszą w działaniu analgetycznym
Morfina
Morfina wywiera działania na:
ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
Działania przeciwbólowe
Euforia
Depresja oddechowa
Depresja odruchu kaszlowego
Nudności i wymioty
Zwężenie źrenic
przewód pokarmowy (zaparcia spastyczne - np. Loperamid, lek przeciwbiegunkowy)
Nasilenie skurczów mięśni okrężnych
Zahamowanie perystaltyki propulsyjnej
układ moczowy
• Upośledzenie opróżnianie pęcherza moczowego (wskutek zwiększenia napięcia
zwieracza)
Morfina - działania ośrodkowe
Działania przeciwbólowe
(głównie na poziomie kory mózgowej i wzgórza)
Swoiste działanie przeciwbólowe - znosi percepcję bólu i reakcje afektywne na ból w dawkach, które nie zaburzają innych doznań zmysłowych (czucie dotyku, zimna). Nasilenie działania przeciwbólowego jest proporcjonalne do zastosowanej dawki.
U człowieka, bóle o słabym nasileniu morfina znosi w dawce 5-10 mg sc; dokuczliwe silne bóle wymagają dawek 15-20 mg.
Bardziej efektywna w znoszeniu bólów tępych, przewlekłych (np.
nowotworowych) niż bólów ostrych (np. przy złamaniach kości długich).
Nie znosi bólów fantomowych kończyn górnych, bólów w wiądzie rdzenia kręgowego oraz bólów talamicznych przy wylewach do wzgórza.
Zmniejsza emocje towarzyszące bólowi
(lęk, paniczny strach, uczucie zagrożenia).
Morfina - działania ośrodkowe: Euforia
U większości ludzi po przeciętnych dawkach morfiny występuje
działanie uspokajające (senność, utrudnienie koncentracji, spadek aktywności psychofizycznej, spowolnienie procesów myślenia)
- szybko rozwija się tolerancja. Po 1-razowym podaniu morfiny najczęściej zamiast euforii
występuje dysforia (obniżenie nastroju, uczucie niepokoju).
Po podaniach wielokrotnych zaczyna pojawiać się euforia
(nieuzasadnione dobre samopoczucie, podwyższony nastrój, zaostrzenie doznań zmysłowych).
UWAGA! Euforia występuje tylko po podaniu pozajelitowym! Euforia pomorfinowa zależy w dużym stopniu od okoliczności.
Jeżeli osoba, która bierze morfinę jest zestresowana i oczekuje efektów euforycznych leku - to zwykle one występują.
Z kolei u ludzi biorących morfinę w celu zabicia bólu, morfina najczęściej nie daje euforii.
Objawy euforyczne w dużym stopniu leżą u podłoża uzależnień od opioidów.
Morfina - działania ośrodkowe: Depresja oddechowa
Depresja oddechowa jest pochodzenia ośrodkowego i polega na obniżeniu wrażliwości ośrodka oddechowego na zawartość CO2 we krwi (chemoreceptory obwodowe pracują bez zmian) — zwolnienie i spłycenie akcji oddechowej.
Występuje ona w pewnym stopniu po terapeutycznych dawkach morfiny i związków morfinopodobnych.
Uwaga! Po przedawkowaniu morfiny, pomimo znacznego upośledzenia akcji oddechowej, nie występuje duszność. Depresji oddechowej po morfinie nie towarzyszy depresja ośrodka naczyniowo-ruchowego (w przeciwieństwie do działań leków znieczulenia ogólnego i innych związków działających depresyjnie na OUN).
Oznacza to, że depresja oddechowa po-opioidowa jest lepiej tolerowana niż np. depresja wywołana przez barbiturany.
Po zastosowaniu większych dawek morfiny pojawia się oddech Chayene'a-Stokesa. W przypadkach masywnego zatrucia morfiną, lub u osób wyjątkowo wrażliwych na morfinę, pojawia się bezdech -> zgon.
Morfina - działania ośrodkowe: Depresja oddechowa
Prawdopodobieństwo niebezpiecznego osłabienia czynności oddechowej przez opioidy jest szczególnie duże u:
Niemowląt i dzieci (nie w pełni sprawna bariera krew-mózg),
Osób ze zmniejszoną wydolnością oddechową
(rozedma płuc, skrzywienie kręgosłupa, serce płucne, dychawica oskrzelowa),
• Osób z urazami głowy.
Na działanie opioidów są szczególnie wrażliwi chorzy z niedoczynnością gruczołu tarczowego.
Morfina - działania ośrodkowe: inne
Depresja odruchu kaszlowego
Depresyjny wpływ na ośrodek kaszlu, który znajduje się w rdzeniu przedłużonym.
Terapeutyczne zastosowanie kodeiny, która hamuje odruch kaszlu w dawkach niższych od dawek przeciwbólowych.
Przeciwkaszlowe działanie morfiny wykorzystuje się jedynie w przypadku zranienia opłucnej przy złamaniu żeber.
Morfina uwalniając histaminę z komórek tucznych powoduje skurcz oskrzeli!
Morfina - działania ośrodkowe: inne
Nudności i wymioty
Nudności i wymioty występują do 40% pacjentów, którym podaje się morfinę. Są one wynikiem działania morfiny na area postrema (w rdzeniu przedłużonym).
Na działanie wymiotne i wywołujące nudności szybko rozwija się tolerancja - zwykle zanika ono po kilkukrotnym wstrzyknięciu morfiny.
Zwężenie źrenic
Morfina silnie zwęża źrenice działając na jądra nerwu okoruchowego.
Szpileczkowate źrenice po morfinie mają duże
znaczenie diagnostyczne, albowiem większość związków toksycznie działających, które prowadzą do utraty
przytomności i śpiączki silnie rozszerza źrenice !
Morfina —> przewód pokarmowy
Morfina hamuje perystaltykę żołądka i jelit, zwiększa napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, kurczy zwieracze, co prowadzi do uporczywych zaparć.
Wywołane przez morfinę zaleganie treści pokarmowej opóźnia absorpcję innych leków.
Ponieważ morfina powoduje zwiększenie napięcia w drogach
Żółciowych (skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej - Oddiego)
i moczowych nie może być stosowana w leczeniu kolek żółciowych i nerkowych.
Wzrost napięcia w drogach żółciowych może spowodować przejściowe podniesienie poziomu amylazy i lipazy we krwi.
Inne działania morfiny
Degranulacja komórek tucznych i uwolnienie z nich histaminy.
Efekt miejscowy: pokrzywka, swędzenie w miejscu wstrzyknięcia.
Efekt ogólny: skurcz oskrzeli (uwaga astmatycy!) i spadek ciśnienia tętniczego krwi.
Hipotensja i bradykardia.
Nasilenie uwalniani wazopresyny —> spadek wydalania moczu.
Morfina silnie kurczy zwieracz pęcherza moczowego i moczowód.
Morfina i większość opioidów hamują czynność skurczową macicy —> wydłużenie porodu. Ponadto przechodzą przez łożysko i mogą wywołać depresję oddechową płodu.
Hamowanie uwalniania hormonu: LH, FSH, TSH.
Morfina, podobnie jak wszystkie opioidy, obniża próg drgawkowy wskutek hamowania przekaźnictwa GABA-ergicznego. Po bardzo dużych dawkach mogą wystąpić drgawki.
Morfina - objawy zatrucia
Znaczne upośledzenie czynności oddechowej
{niekiedy 2-4 oddechy/min) z sinicą.
W miarę pogłębiania się niedotlenienia dochodzi do
spadku ciśnienia tętniczego.
Nasilająca się senność przechodząca w głęboką
śpiączkę. obniżenie temperatury ciała, obniżenie napięcia mm.szkieletowych
Osłabienie lub zniesienie odruchów.
W późniejszym okresie może dochodzić do drgawek, zwłaszcza u dzieci.
Bardzo silne zwężenie źrenic (znaczenie diagnostyczne).
Tolerancja, zależność psychofizyczna,
zespół abstynencji
Uzależnienie
ma dwie komponenty: uzależnienie fizyczne i psychiczne
Uzależnienie fizyczne charakteryzuje się tzw. zespołem odstawienia (abstynencji).
Objawy zespołu odstawienia przypominają objawy grypy:
Dysforia
Silne łzawienie i katar
Ziewanie z niemożnością zaśnięcia
Zlewne poty
Gęsia skórka
Silne bóle mięśni i stawów
Drżenia mięśniowe ,
Bolesne skurcze jelit Nie leczony zespół odstawienia
Nudności, biegunki może skończyć się zgonem
Stany deliryczne chorego !!!
Drgawki, zapaść
Zasady stosowania leków przeciwbólowych
Wybór leku i drogi jego podania zależy od rodzaju bólu i czasu jego trwania.
Często w pierwszym rzucie stosuje się niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ-y), następnie -jeżeli zachodzi taka potrzeba -» słabe, a następnie silne narkotyczne leki przeciwbólowe.
Silny ból (uraz, oparzenia, ból pooperacyjny) -» silne narkotyczne leki przeciwbólowe (morfina, fentanyl)
podawane we wstrzyknięciach.
Bóle przy nowotworach, silne bóle gośćcowe, silne bóle kręgosłupa —> silne narkotyczne leki przeciwbólowe podawane doustnie, podskórnie, śródskórnie lub dordzeniowo.
Przewlekły ból w neuropatiach często nie ustępuje pod
wpływem narkotycznych leków przeciwbólowych. Należy wtedy podawać np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (amitryptylinę) lub w neuralgii nerwu trójdzielnego -karbamazepinę.
Morfina: szybkość i czas działania
Morfina wchłania się z przewodu pokarmowego, jednakże ze względu na duże różnice osobnicze w stopniu wchłaniania (15-70% podanej dawki) morfinę preferencyjnie podaje się drogą pozajelitową.
Przy podaniach standardowej dawki 10 mg maksymalne działanie przeciwbólowe leku występuje 20-30 min po podaniu iv. i po 60-90 min po podaniu im. lub s.c.
Działanie przeciwbólowe utrzymuje się
3-4 godz po podaniu iv. i ok. 4-5 godz po podaniu s.c.
W niektórych przypadkach stosuje się inne drogi podania morfiny - wstrzyknięcia nadtwardówkowe i podpajęczynówkowe. (epiduralne); podania w okolicę zwojów między kręgowych.
W tych przypadkach ilości morfiny są znacznie mniejsze, a czas działania przeciwbólowego znacznie dłuższy - nawet do 12 godz (podanie nadtwardówkowe) 48 godz (podanie podpajęczynówkowe).
Opioidowe leki przeciwbólowe Morfina i inne alkaloidy opium
Opium zawiera 2 typy alkaloidów:
fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
benzyloizochinolinowe (papaweryna, noskapina, narceina)
Morfina - analgetyk (Morfiny-HCI, Morphini sulfas, Sevredol, Doltard, Moscontin)
Kodeina - przeciwkaszlowy > analgetyk (Codein, Bronchicum Mono, Makatussin); Preparaty złożone: Thiocodin (kodeina + sulfogwajakol); Wskazania: uporczywy suchy kaszel; przeciwbólowo (często kojarzony z aspiryną lub paracetamolem)
Papaweryna - spazmolityczny (Papaverinum, amp; Oxadilene, kaps); liczne preparaty złożone: czopki - Biospasmil, Spazmogen; tabl - Theopaverin (+ teobromina)
Leki syntetyczne
Pochodne morfinanu
Leworfanol (działanie morfino-podobne; 5x silniejszy niż morfina)
Dekstrorfan - nie jest analgetykiem; działa silnie przeciwkaszlowo; nie wywołuje zależności; Dekstrometorfan (pochodna dekstrorfanu) - lek przeciwkaszlowy
Pochodne piperydyny (i podobne)
Petidyna (Pethidinum, Dolargan, Dolantil, Dolcontral) - ośrodkowe działanie morfino-podobne; obwodowe - właściwości cholinolityczne; 8-10x słabszy niż morfina
Difenoksylat (Diphenoxylatum) - posiada działania silne zapierające (lek przeciwbiegunkowy); czynny metabolit —> difenoKsyna
Loperamid (Loperamidum) - silne działanie zapierające (40-50x silniejszy niż morfina) Tilidyna (Tilidinum) - działa silnie przeciwbólowo; wywołuje zależność
Fentanyl (Fentanylum) - silny analgetyk (80x > morfina) o działaniu krótkotrwałym (do 1 godz); stosowany głównie w anestezjologii (składnik tzw. neurolepto-anestezji/-analgezji (+droperidol)
Alfentanyl (Alfentanilum) - działanie bardzo szybkie - po kilku minutach, i bardzo krótkie - kilkanaście minut (3-4x słabszy niż fantanyl)
Sufentanyl (Sufentanilum) - właściwości zbliżone do Alfentanyiu (5-10x silniejszy niż fentanyl) • Lofentanyl Remifentanyl
Pochodne 4,4-difenyloheptanonu
Metadon (właściwości farmakodynamiczne podobne do morfiny); stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej
Normetadon - stosowany głównie jako lek przeciwkaszlowy
Pochodne difenyloizopentanolu
Propoksyfen: Dekstropropoksyfen - działanie analgetyczne;
Lewopropoksyfen - właściwości przeciwkaszlowe; nie działa analgetycznie
Leki ago-antagonistyczne
Pochodne benzomorfanu
Pentazocyna (Pentazocinum - amp, Fortal - amp, Fortral - tabl, amp, czopki); preparaty złożone: Talacen (+paracetamol), Talwin Nx (+nalokson)
Pochodne fenantrenu
Nalbufina (Nalbuphinum)
Butorfanol (Butorphanolum)
Buprenorfina (Buprenorphinum)
Meptazinol (Meptazinolum)
Dezocyna (Dezocinum)
Profadoi / Propiram - nie znalazły szerszego zastosowania klinicznego
Tramadol (Tramadolum, Tramadol, Tramal, Slovadol) - silny analgetyk (porównywalny z pentazocyna).
Złożony mechanizm działania (pobudza: receptor opioidowy i zstępujący układ NA-adrenergiczny hamujący przekaźnictwo nocyceptywne). Szerokie zastosowania kliniczne (30 mg pro dosi - pozajelitowe 75 mg pro dosi- doustnie): zwyrodnieniowe choroby reumatyczne, we wszystkich przypadkach, w których nie można stosować NPLZ-ów (a działanie paracetamolu jest nieskuteczne).
Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym
Pochodne alkaloidów opium:
o działaniu euforyzującym i wywołującym szybkie uzależnienie:
Morfina (Morphinum), Oksykodon (Oxyccodonum), Bezitramid (Bezitramidum), Etylomorfina, Hydrokodon (Hydrocodonum)
niewykazujące wyraźnego działania eu fory żującego, o słabych właściwościach uzależniających:
Kodeina, Normetadon (Normethadonum)
niewywołujące uzależnienia:
Dekstrometorfan (Dextromethorphanum), Folkodyna, Butamirat (Butamiratum), Noskapina (Noscapinum)
Preparaty złożone wykrztuśno-przeciwkaszlowe
Mieszanki takie zawierają jako czynne substancje:
Kodeinę (w postaci fosforanu)
Dekstrometorfan
Paracetamol
Gwajakolosulfonian potasu
Gwajafenazynę
Pseudoefedrynę
Niektóre mogą być kojarzone, np.:
Fosforan kodeiny + gwajakolosulfonian
Do niektórych dodaje się, np. wyciąg sosnowy lub ziele glistnika
Leki przeciwkasziowe nieopioidowe o działaniu ośrodkowym:
Okseladyna (Oxeladinum)
Pentoksyweryna (Pentoxyverinum)
Glaucyna (Glacinum)
Dimetoksanat (Dimethoxanatum)
Pipazetat (Pipazetatum)
Oksomemazyna (Oxomemazinum)
Alimemazyna (Alimemazinum)
Leki przeciwkasziowe O działaniu Obwodowym wpływające na zakończenia czuciowe w oskrzelach
Benzonatat (Benzonatatum)
- chemicznie: p-butyloaminobenzoesan - wykazuje działanie miejscowo znieczulające
Śluzy roślinne:
Korzeń prawoślazu ( Radix Althaeae)
Liście podbiału (Folium Farfarae)
Kwiat dziewanny (Flos Verbasci)
Liście i kwiat malwy (Folium et Flos Malvae)