1. ANTYGEN PEŁNOWARTOŚCIOWY

Antygen - to makrocząsteczka, która wykazuje dwie cechy: immunogenność, czyli zdolność wzbudzenia przeciwko sobie odpowiedzi odpornościowej swoistej, oraz antygenowość, czyli zdolność do reagowania z przeciwciałami oraz TCR.

Ze względu na występowanie powyższych cech, wyróżnia się dwa typy antygenów:

- antygeny pełnowartościowe (immunogeny) - posiadające obie wymienione cechy,

- antygeny niepełnowartościowe (hapteny) - wykazujące tylko antygenowość

a) Immunogenami są zwykle białka, które mogą spowodować indukcję swoistej odpowiedzi odpornościowej

Cechy substancji zwiększające jej immunogenność:

- duża masa cząsteczkowa

- złożona budowa

- mała rozpuszczalność

- możliwość łatwego tworzenia kompleksów z białkami MHC

Ponadto immunogenność wykazują substancje podane w dawkach niezbyt dużych, ale też nie za małych. W przypadku białek liczy się także podobieństwo do białek danego organizmu (im większe, tym większa immunogenność) oraz to, czy białko jest zdenaturowane, czy nie (zdenaturowane jest bardziej immunogenne).

Wpływ na immunogenność ma też droga podania danej substancji, przy czym podanie podskórne jest najbardziej efektywne we wzbudzeniu odpowiedzi odpornościowej.

Sposobem na zwiększenie immunogenności jest również zastosowanie adiuwantów, przy czym istotne jest, aby adiuwant uwalniał się powoli z miejsca podania.

2. DEFINICJA IMMUNOGENOŚCI, ANTYGENOWOŚCI (Gołąb 3 str.)

Głównymi cechami antygenów są :

Immunogenność to znaczy zdolność do wywołania przeciw sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej,

Antygenowość czyli zdolność do swoistego łączenia się z immunoglobulinami (zarówno wolnymi , jak i stanowiącymi receptory limfocytów B) i receptorami limfocytów T.

Antygen wykazujący tylko antygenowość nazywamy haptenem.

Haptenami mogą być proste związki chemiczne , np. glukoza lub trinitrofenol . Immunogenność zyskują one dopiero po połączeniu z nośnikiem, którym może być np. cząsteczka białka. W odpowiedzi na hapten połączony z nośnikiem limfocyty B rozpoznają hapten, a limfocyty Th nośnik białkowy.

Immunogenność antygenu zależy od wielu czynników m.in. wielkości cząsteczki (za małe nie wywołują reakcji), budowy chemicznej, degradowalności, stężenia (za mała i zbyt duża dawka nie wywołują odpowiedzi) i drogi wniknięcia do ustroju. W zależności od drogi podania antygenu jego degradacja zachodzi w różnych narządach (śledziona, wątroba, płuca, węzły chłonne i inne). Reakcja ta może być wzmocniona przez związki zwane adiuwantami. Zwiększają one zdolność do odpowiedzi immunologicznej.

3. KLASY PRZECIWCIAŁ - CHARAKTERYSTYKA (krótkie wykłady str. 75)

Krótka charakterystyka immunoglobulin różnych klas:

IgA

• Jest ich więcej niż innych p/ciał razem wziętych

• Większośc IgA jest wytwarzana miejscowo w sąsiedztwie odpowiedniego nabłonka i wydalana wraz z wydzielinami śluzowo-surowiczymi

• Wydzielnicze IgA stanowi główny element obrony błon surowiczych i śluzowych przed inwazją mikroorganizmów

• W osoczu człowieka 80-95% w formie monomerycznej, reszta to formy polimeryczne

• W wydzielinach tj. łzy, pot, wydzieliny gruczołów przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i dróg moczowych występują w formie dimerów i są związane z fragmentem wydzielniczym; są to S-IgA

• Istnieją 2 podklasy IgA-region (region zawiasowy ma 20 aminokwasów) i IgA2 (region zawiasowy ma 7 aminokwasów); IgA2 odporny na działanie proteaz bakteryjnych i występujący w przewodzie pokarmowym

• Fragmenty Fab są bardziej do siebie zbliżone, a ich ruchliwość wobec siebie jest ograniczona

IgD

• Występują dość licznie wraz z IgM na powierzchni limfocytów B, które nie zetknęły się jeszcze z antygenem

• Region zawiasowy ma 64 aminokwasów, co pozwala na dużą ruchliwość fragmentów Fab wobec siebie

• Mają udział w indukowaniu dojrzewania powinowactwa p/ciał

IgE

• Maja 4 domeny w częściach stałych łańcuchów ciężkich, ale nie mają regionu zawiasowego

• P/ciała te wiążąc się z odpowiednimi receptorami FcR na kom. tucznych wywołują po związaniu antygenu degranulację

IgG

• Wszystkie podklasy mają region zawiasowy w IgG3; ma on 62 aminokwasy

• Fragmentem Fc łączą się wszystkie klasy z białkiem G paciorkowca, a klasy IgG1,2,4 z białkiem A gronkowca złocistego

• Opłaszczając komórki i cząsteczki, umożliwiają komórkom NK na ich zabicie (cytotoksyczność komórkowa zależna od p/ciał), a komórkom żernym fagocytozę (immunofagocytoza)

• Występują w surowicy w największym stężeniu

• U człowieka występują w 4 podklasach

• Inicjują klasyczną drogę aktywacji dopełniacza

• Przechodzą przez łożysko do organizmu płodu (przechodzą wszystkie podklasy)

IgM

• Są syntezowane w początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej

• Są uwalniane jako pierwsze w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej (ale ich powinowactwo jest małe, bo są przed dojrzewaniem powinowactwa)

• Są pentamerami (płatek śniegu)

• Efektywniej aktywują dopełniacz niż IgG

4. IMMUNOGLOBULINA SEKRECYJNA IgA - ZNACZENIE

Podstawową funkcją MALT jest wytwarzanie przeciwciał IgA, które przedostają się do wydzielin (takich jak sok jelitowy, ślina, łzy), by tam jako wydzielnicze IgA (secretory IgA - S-IgA) pełnić rolę obronną.

Znaczenie:

• Opłaszcza i aglutynuje bakterie

• Działa bakteriostatycznie

• Zapobiega adhezji mikroorganizmów do nabłonka

• Neutralizuje toksyny bakterii

5. SUBPOPULACJE LIMFOCYTÓW T (krótkie wykłady, str. 52)

Limfocyty T pomocnicze (Th):

- produkowane w grasicy

- wspomagają odpowiedź typu humoralnego (Th2) i komórkowego (Th1) przez bezpośredni kontakt, a także przez wydzielane cytokiny

- ułatwiają aktywację, proliferację i różnicowanie limf B, prekursorów limf Tc i pobudzają makrofagi

- Th1 wytwarzają interleukinę 2 (stymulacja limf Tc) i interferon γ (aktywacja makrofagów, hamowanie Th2); odpowiedzialne za występowanie chorób autoimmunologicznych

- Th2 wytwarzają interleukiny 4, 5, 10, 13 (hamowanie Th1); wpływ na wytwarzanie IgE i powstanie komórek tucznych (nadwrażliwość typu I); antagonistyczny wpływ na Th1 sprzyja rozwojowi trądu (hamowany przez Th1)

- istnieją także inne subpopulacje Th (np.Th0)

- IL-12 i IL-18, IFN-γ ko stymulatory i czynniki różnicowania się limf Th1

- IL-4 czynnik wzrostu i różnicowania limfocytów Th2

Limfocyty T regulatorowe (Treg):

- odpowiedzialne za tłumienie niepotrzebnej, zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej w sposób swoisty dla danego antygenu, nie wywołując ogólnego upośledzenia odporności

- odpowiedzialne za tolerancje pokarmową

- tolerancja na przeszczepy allogeniczne (transplantacyjna)

- czynność regulatorową wykazują: limf Th2 (wydz IL-4, supresja wobec Th1 i odp. typu kom.); Th3 (wydz. TGF-β); Tr1 (wydz. IL-10 i TGF-β)

- mogą indukować powstawanie innych regulatorowych limf T, co umożliwia przenoszenie tolerancji z jednego osobnika na drugi (tzw. Tolerancja infekcyjna)

Limfocyty T cytotoksyczne (Tc):

- zdolne do zabijania komórek

- należą tu: limfocyty Tc, limfocyty CD8+, komórki NK, limfocyty NKT oraz limfocyty Tγδ

- pełnią też ważną rolę w regulacji odpowiedzi komórkowej i humoralnej immunologicznej, tak doprowadzając do eliminacji autoreaktywnych czy też niepotrzebnych klonów komórek T, czy B

- bierze udział w odpowiedzi immunologicznej przeciw czynnikom wewnątrzkomórkowym (wirusy, riketsje, a także komórki nowotworowe). Uruchamia mechanizm apoptozy, czyli "programowanej śmierci" komórki

- główny mechanizm cytotoksyczności opiera się na wydzielaniu ziaren cytolitycznych, które poprzez utworzenie kanału w błonie komórki docelowej, powodują wnikanie jonów sodowych Na⁺ i tym samym jej rozpad oraz apoptozę

- alternatywny mechanizm związany jest z receptorami dla cząsteczek TNF. Limfocyty Tc wytwarzają ligandy, które łącząc się z komórkami docelowymi powodują przekazanie sygnału indukującego apoptozę

Limfocyty T mające TCRγδ:

- uczestniczą w odpowiedzi przeciwzakaźnej i przeciwnowotworowej

Limfocyty NKT:

- mają cechy limfocytów T, jak i komórek NK

- rozpoznają głównie glikolipidy prezentowane przez CD1

- ich funkcją jest immunoregulacja, a zaburzenia ich czynności sprzyjają rozwojom chorób autoimmunizacyjnych

6. Komórka pamięci, limfocyt pamięci 

Rodzaj limfocytu B powstający w czasie pierwotnego zakażenia patogenem.

Komórki pamięci mają zdolność przemiany w komórki plazmatyczne, wytwarzające przeciwciała niszczące te rodzaje drobnoustrojów, które zaczęły atakować organizm. Po przebytym zakażeniu w ustroju komórki pamięci pozostają i są przygotowane do wytworzenia dużej ilości przeciwciał w krótkim czasie, jeśli ponownie pojawi się w organizmie ten sam rodzaj chorobotwórczego drobnoustroju.

Komórki pamięci powstają z uaktywnionego limfocytu B. Limfocyt ten może ulec podziałowi na 4 komórki plazmatyczne bądź właśnie na 2 komórki pamięci.

Limfocyty B pamięci:

- powstają w trakcie pierwotnej odpowiedzi immunologicznej- pobudzenie antygenem limf. B dziewiczego

- są liczniejsze niż dziewicze, mają duże powinowactwo do antygenu (ich receptor BCR), mają więcej cząsteczek MHC klasy II, łatwiej ulegają aktywacji, dłużej żyją i inaczej krążą w organizmie

- występują na ich powierzchni (najczęściej) receptory IgG, IgA lub IgE, mogą współistnieć z IgM

- odpowiedź wtórna jest szybsza, a stężenie p/ciał jest większe i są lepiej dopasowane do antygenu

Limfocyty T pamięci:

- powstają w wyniku pobudzenia antygenem limfocytu T dziewiczego

- receptory wiążące antygen limf. T dziewiczych i pamięci nie różnią się pod względem powinowactwa do antygenu

- następuje natomiast większa ekspresja na limf. T pamięci cząsteczek biorących udział w adhezji do komórek prezentujących antygen (limf. te szybciej proliferują i wydzielają więcej cytokin)

- mają też większą zdolność przechodzenia przez tkankę łączną (szczególnie z procesem zapalnym)

- wykazują mniejszą ekspresję selektyny L, warunkującą wędrówkę do węzłów limfatycznych (wędrują raczej do tkanek, a nie do węzłów)

7. PIERWOTNA I WTÓRNA ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA (krótkie wykłady, str. 126)

Pierwotna odpowiedź immunologiczna - odpowiedź immunologiczna występująca po pierwszym kontakcie z antygenem w ciągu 3-14 dni. Odpowiedź ta po kilku tygodniach wygasa. Powtórne zetknięcie z tym samym antygenem wywołuje wtórną odpowiedź immunologiczną o wiele szybszą i silniejszą niż pierwotna. Jest to możliwe dzięki komórkom pamięci, które pozostają w organizmie przez wiele lat i w razie potrzeby potrafią szybko uruchomić reakcje obronne na ponowne zetknięcie z antygenem.

Odpowiedź odpornościowa wtórna - odpowiedź immunologiczna, występująca po uprzednim kontakcie z antygenem, podczas którego organizm nabywa odporności na ten antygen. Jeśli ten sam patogen pojawi się ponownie, układ odpornościowy reaguje wytwarzając większe ilości IgG. Uczestniczą w niej komórki pamięci, w które różnicują się limfocyty T i B.

8. CENTRALNE NARZĄDY LIMFATYCZNE - ROLA I ZNACZENIE (krótkie wykłady, str. 57)

1. Grasica

Mieści się powyżej serca, za mostkiem, zbudowana jest z dwóch otorbionych płatów. Jest niezbędna do dojrzewania limfocytów T i rozwoju odpowiedzi komórkowej (limfocyt T - od thymus). Aktywność tego narządu jest największa podczas życia płodowego i we wczesnym dzieciństwie. Po osiągnięciu dojrzałości grasica ulega inwolucji, ale nigdy całkowicie nie zanika. Grasica zbudowana jest z korowych i rdzeniowych komórek nabłonkowych, stromalnych, dendrytycznych splatających się oraz makrofagów. Te komórki są bardzo ważne przy dojrzewaniu napływających komórek progenitorowych (macierzystych) limfocytów T oraz w ich edukacji (pozytywnej i negatywnej selekcji) przed migracją do obwodowych tkanek limfatycznych. Grasica współpracuje z układem hormonalnym (tymektomia powoduje więc redukcję hormonów przysadki i atrofię gonad). Z kolei noworodkowa hipofizektomia prowadzi do atrofii grasicy. Komórki nabłonkowe grasicy wytwarzają hormony tyrozynę i tymopoetynę, które łącznie z cytokinami (np. IL-7) odgrywają ważną rolę w dojrzewaniu tymocytów przekształcających się w limf. T.

2. Szpik kostny

W ostatnich miesiącach życia płodowego jest to główne miejsce hematopoezy. Znajdują się tu komórki hematopoetyczne różnych linii komórkowych i o różnym stopniu dojrzałości umiejscowione między kom. tłuszczowymi, cienkimi pasmami tk. kostnej (trabeculae), włóknami kolagenowymi, fibroblastami i komórkami dendrytycznymi. Wszystkie kom. krwiotwórcze pochodzą z multipotancjalnych komórek macierzystych, z których powstają wszystkie komórki znajdujące się we krwi. Komórki hematopoetyczne tworzą skupienia wokół zatok naczyniowych, tam przechodzą ostatnie etapy dojrzewania i migrują do krwi. Wokół małych promienistych tętniczek są limfocyty; najbardziej niedojrzałe komórki progenitorowe linii mieloidalnej są natomiast w głębokich warstwach mezenchymy. W szpiku kostnym rozpoczyna się rozwój wszystkich komórek limfoidalnych, które migrują do grasicy i tam dojrzewają w limfocyty T, jak również tych, które dojrzewają w szpiku w limfocyty B. Te dojrzewają w szpiku kostnym i przechodzą selekcję, po której tylko komórki prawidłowo rozpoznające antygeny migrują do obwodowych tkanek limfatycznych. Tam tworzą grudki pierwotne i wtórne, podlegają dalszym procesom selekcji eliminującym limfocyty B reagujące z własnymi antygenami w ośrodkach rozmnażania.

9. ODPOWIEDŹ NIESWOISTA KOMÓRKOWA

Odpowiedź odpornościowa nieswoista - oparta jest na mechanizmach wcześnie powstałych w filogenezie i istniejących u wszystkich organizmów wielokomórkowych. Ten typ odpowiedzi stanowi pierwszą linię obrony organizmów przed patogenami. Za nieswoistą obronę odpowiadają czynniki komórkowe, takie jak monocyty, makrofagi, granulocyty oraz inne, bliżej niezwiązane z układem odpornościowym komórki, np. nabłonkowe. Zidentyfikowano także szereg nieswoiście działających białek: układ dopełniacza, defensyny, laktoferynę, katepsynę itp.

Mechanizmy odporności nieswoistej mogą działać praktycznie natychmiast po kontakcie z antygenem i często wystarczają do eliminacji patogenu. Niemniej jednak ich działanie nie jest tak precyzyjne jak w przypadku mechanizmów swoistych i nie zawsze daje możliwość usunięcia obcych antygenów. Ponadto odporność nieswoista nie może wytworzyć pamięci immunologicznej.

Należy jednak zdawać sobie sprawę z faktu, iż mechanizmy nieswoiste umożliwiają "rozruch" mechanizmów swoistych. Do najważniejszych procesów należą:

• wydzielanie cytokin prozapalnych przez aktywowane fagocyty

• wydzielanie czynników chemotaktycznych zwabiających limfocyty

• prezentacja antygenów przez makrofagi

• pobudzanie limfocytów poprzez działające nieswoiście białka (np. defensyny)

Generalnie można powiedzieć, że podział odporności na swoistą i nieswoistą jest do pewnego stopnia umowny, w rzeczywistości bowiem bez wspólnego działania każdy z tych typów odpowiedzi jest niewiele wart. Świadczą o tym z jednej strony zaburzenia odpowiedzi nieswoistej (np. genetycznie uwarunkowany niedobór neutrofilów), z drugiej zaś odporności swoistej (SCID, AIDS).

10. SELEKCJA POZYTYWNA LIMFOCYTÓW T (krótkie wykłady, str. 146)

selekcja pozytywna - zachodzi w korze grasicy i dotyczy limfocytów T podwójnie dodatnich. Jej wynikiem jest tak zwana restrykcja MHC, czyli nastawienie limfocytów, które przeszły tę selekcję na rozpoznawanie antygenów w połączeniu z własnymi cząsteczkami MHC. W selekcji tej uczestniczą głównie obecne w korze komórki nabłonkowe zrębu (ważną rolę odgrywają grasicze komórki opiekuńcze). Limfocyty które rozpoznają MHC klasy I tracą w następnym etapie zdolność do syntezy CD4 i odwrotnie, limfocyty, które wiążą cząsteczki MHC klasy II tracą CD8. Gdy nie dochodzi do połączenia antygenu i receptora TCR komórka kierowana jest na apoptozę (śmierć z zaniedbania).

11. RESTRYKCJA MHC KLASY I i KLASY II

Funkcją limfocytów T jest pomaganie w odpowiedzi immunologicznej różnym kom. układu odpornościowego lub zabijanie kom. docelowych, zatem ich receptory dla antygenu (TCR) musza rozpoznawać antygeny prezentowane na powierzchni tych kom., a nie antygeny natywne. Dlatego też TCR nie potrafią rozpoznać samego antygenu, ani też antygenu na powierzchni bakterii, bądź wirusa. Rozpoznają krótkie peptydy, które są pochodnymi tych antygenów i są przyłączone do cząst. głównego układu zgodności tkankowej (MHC), a łącznie są prezentowane na powierzchni kom. prezentujących antygen (APC).

Znane są 2 sposoby przedostania się obcych białek do wnętrza kom. APC:

a) z wirusami namnażającymi się wewnątrz kom.

b) na drodze endocytozy.

Obce białka degradowane są przez komórkowe proteazy, a powstające peptydy są upakowane do cząst. MHC. Takie kompleksy po ich przetransportowaniu na powierzchni kom. są rozpoznawane przez limf T antygenowo swoiste. Zatem wszystkie antygeny będące białkami, a dokładniej peptydy pochodzące z rozkładu tych białek, rozpoznawane są przez limf T w kontekście własnych białek MHC (fizycznie z nimi związane). Oznacza to, że limf. T rozpoznają zmodyfikowane własne cząst. MHC i że rozpoznanie antygenu przez limf T podlega restrykcji MHC.

Komórki, które wykazują ekspresję cząst. MHC kl. II to limf B, kom dendrytyczne, makrofagi. Są to efektywne kom. prezentujące antygen limf. ThCD4+.

Cząst. MHC kl. I występują na wszystkich kom człowieka oprócz erytrocytów. Ekspresja tych cząst. na wszystkich kom. jądrzastych umożliwia układowi odpornościowemu nadzór nad tymi kom. podczas infekcji patogenami wewnątrzkom. i zezwala na niszczenie zakażonych kom. przez limf. Tc.

MHC kl. I: dla patogenów cytozolowych; peptydy wirusowe w cytozolu łączą się z cząst. MHC I- szlak endogenny. Kompleks ten jest przenoszony na pow. kom. i rozpoznawany przez limf T CD8+ cytotoksyczne; następuje śmierć kom.

MHC kl. II: prezentacja patogenów znajdujących się w pęcherzykach makrofagów i tych pochodzących z zewnątrz kom. (szlak egzogenny); endocytoza tych patogenów z zewnątrz. Prezentacja jest skierowana do limf. T CD4+ pomocniczych. Powoduje to albo aktywację makrofagów do zabijania wewnątrzkom. patogenów, albo aktywację limf. B do wydzielenia Ig w celu usunięcia zewnątrzkom. patogenów/ toksyn.

12. ROLA KOMÓREK B W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Limfocyty B - prezentują antygen głównie po to, by uzyskać pomoc od limfocytów T w wytwarzaniu przeciwciał. Ich zdolność do prezentacji antygenów usprawnia odpowiedź humoralną. W narządach limfatycznych, gdzie kontaktują się oba typy limfocytów, limfocyt B prezentujący antygen limfocytowi T jest wystawiony w zamian na duże stężenie cytokin wytwarzanych przez limfocyty T. Cytokiny te są elementem pomocy. Ważną rolę odgrywają również sygnały pomocnicze otrzymywane przez limfocyt B przez cząstki kostymulujące. Limfocyt B może prezentować każdy antygen, ale najskuteczniej prezentuje te, które rozpoznawane są przez jego immunoglobuliny powierzchniowe (BCR). Komórka ta jest zaangażowana głównie w prezentację antygenów, przeciw którym przy pomocy limfocytów Th będzie wytwarzała przeciwciała

13. ROLA KOMÓREK APC

APC - komórki prezentujące antygen, na których powierzchni znajdują się cząsteczki MHC klasy II.

Wyróżnia się dwa rodzaje APC:

• profesjonalne komórki prezentujące antygen zdolne do pobudzenia dziewiczych limfocytów Th, obejmujące głównie komórki dendrytyczne. Są niezwykle istotne, gdyż jako jedyne mogą dokonać pobudzenia komórek, które nigdy wcześniej nie zetknęły się z antygenem

• nieprofesjonalne komórki prezentujące antygen zdolne jedynie do pobudzenia limfocytów pamięci, obejmujące głównie limfocyty B i makrofagi

Głównym zadaniem komórek prezentujących antygen jest pobudzenie swoistych antygenowo limfocytów Th, dzięki czemu może rozwinąć się swoista odpowiedź odpornościowa.

14. UDZIAŁ TH1 I TH2 W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ (krótkie wykłady, str. 156)

Odpowiedź komórkowa rozwija się dzięki udziałowi limfocytów T. Zapewnia ochronę przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym (wirusy i niektóre bakterie), wspomaga także odpowiedź humoralną. Obce antygeny białkowe są degradowane w komórkach własnych do krótkich liniowych peptydów, a następnie przemieszczane na powierzchnię komórki w kompleksach z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (MHC). Receptor dla antygenu limfocytów T (TCR) rozpoznaje tylko antygeny linearne związane MHC. Limfocyty T nie mają zdolności rozpoznawania bakterii lub nieprzetworzonych cząsteczek pochodzenia bakteryjnego.

• Limfocyty T pomocnicze (CD4+) rozpoznają peptydy antygenów w kompleksach z cząsteczkami MHC klasy II, które ulegają ekspresji w komórkach dendrytycznych, makrofagach, limfocytach B.

• Limfocyty T cytotoksyczne (CD8+) rozpoznają  i wiążą peptydy w kompleksach z MHC klasy I.

Różnica w rozpoznawaniu antygenu przez limfocyty CD4+ i CD8+ wynika z tego, iż cząsteczki CD4 i CD8 wiążą się z niepolimorficznymi (niezmiennymi) regionami MHC odpowiednio klasy II i I.

Połączenia antygenów ze zmiennymi regionami cząsteczek MHC klasy I lub II zależny od komórkowego szlaku przetwarzania antygenu. Poszczególne limfocyty T rozpoznają określone specyficzne obce peptydy, dlatego komórki te charakteryzują się bardzo dużym zakresem TCR. Powstawanie różnorodności TCR odbywa się podczas rozwoju limfocytów T w grasicy, gdzie dochodzi do selekcji pozytywnej limfocytów prawidłowych i eliminowania tych, które są autoreaktywne.

Istnieją dwa rodzaje limfocytów T pomocniczych różniących się funkcją biologiczną, która jest określona przez profil wytwarzanych cytokin:

• Limfocyty Th1 wspomagają makrofagi w niszczeniu wewnątrzkomórkowych bakterii i w rozwoju limfocytów T cytotoksycznych, które zabijają komórki zakażone wirusami.

• Limfocyty Th2 uczestniczą głównie we wspomaganiu rozwoju limfocytów B w komórki pamięci i komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała.

Limfocyty T wymagają aktywacji w celu zapoczątkowania ich funkcji biologicznych. Rozpoznawanie peptydu antygenowego przez TCR nie jest wystarczające do ich aktywacji. Niezbędny jest jeszcze udział cząsteczek dodatkowych i koreceptorów uczestniczących w transdukcji sygnałów. Proces przekazywania sygnałów powoduje transkrypcję genów kodujących cytokiny i ich receptory, np. IL-2 odpowiedzialnej za klonalną ekspansję specyficznych limfocytów T. Cząsteczki efektorowe, takie jak IFN- , który aktywuje makrofagi, wytwarzane są przez limfocyty Th1. IL-4syntetyzowana przez limfocyty Th2 indukuje proliferację limfocytów B. w przebiegu aktywacji wytwarzane są również enzymy i cząsteczki odpowiedzialne za aktywność cytotoksyczną limfocytów CD8+. 

15. RECEPTORY TLR (TOLL-LIKE-RECEPTORS)

Są to białka składające się z domeny bogatej w leucynę (LRR) i domeny cytoplazmatycznej pośredniczącej w przekazywaniu sygnału do różnych genów efektorowych. Jeden z tych receptorów, TLR4, indukuje syntezę cytokin i ekspresję cząsteczek ko-stymulujących na kom. prezentujących antygen (APC). TLR2 wiąże LPS i uruchamia wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału. Białka Toll mogą rozpoznawać wzory molekularne różnych patogenów i dokonywać rozróżniania między nimi (rozpoznanie LPS, peptydoglikanu czy kw. teichowych). Szczególne znaczenie ma to, że cząsteczki te kodowane są przez geny zarodkowe i uczestniczą w przebiegu odporności wrodzonej, nie tylko informują o obecności patogenu, lecz mogą wzbudzać ekspresję cząsteczek ko-stymulujących i syntezę cytokin, przygotowując kom. do udziału w rozwoju odp. immunologicznej charakterystycznej dla odporności nabytej.

16. FAGOCYTOZA (krótkie wykłady, str. 19, 196)

Fagocytoza jest szczególnie ważnym mechanizmem immunologicznym służącym do zabijania mikroorganizmów. Jest to bardzo wydajny proces przeprowadzany przez granulocyty i makrofagi.

Etapy procesu fagocytozy:

1. Rozpoznanie przez komórkę żerną odpowiednimi receptorami cząsteczki lub komórki, która ma ulec fagocytozie poprzez:

a) bezpośrednio określone struktury w ścianie bakterii

b) czynniki opłaszczające komórkę bakteryjną i ułatwiające fagocytozę, czyli tzw. OPSONINY (przeciwciała i składniki dopełniacza). Indukowana przez nie fagocytoza nosi nazwę IMMUNOFAGOCYTOZY!!!

2. Otoczenie jej wypustkami cytoplazmatycznymi komórki żernej.

3. Powstanie fagosomu pierwotnego - obniżenie zjadliwości drobnoustroju poprzez wydzielane przez komórkę fagocytującą wolne rodniki szeregu tlenowego.

4. Powstanie fagosomu wtórnego poprzez fuzję fagosomu pierwotnego z lizosomem - śmierć komórki (niszczenie enzymami lizosomalnymi)

5. Powstanie niepatogennych ciałek resztkowych i determinanty antygenowej, która będzie prezentowana limfocytom T i służyła do produkcji przeciwciał

17. ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA ZWIĄZANA Z BŁONAMI ŚLUZOWYMI

Rozproszone w błonach śluzowych i podśluzowych zorganizowane skupiska grudek limfatycznych i grudki limfatyczne samotne określane są wspólnie jako tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi - mucosa-associated lymphoid tissue - MALT. Obejmuje ona tkankę limfatyczną: błon śluzowych przewodu pokarmowego - GALT, dróg oddechowych w obrębie oskrzeli - BALT, gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek, a także nosa i gardła zwaną NALT.

Podstawową funkcją układu limfatycznego błon śluzowych jest wytwarzanie przeciwciał IgA, przedostających się do wydzielin takich jak: sok jelitowy, ślina, łzy. Pełnią tam rolę obronną jako wydzielnicze S-IgA, które zawierają połączone łańcuchem J dwie cząsteczki IgA oraz komponent wydzielniczy - SC (secretory component). SC jest odpowiedzialny za transport dimerów IgA przez nabłonek do światła danego narządu (jelita, oskrzela). S-IgA stanowią dwie trzecie wszystkich przeciwciał wytwarzanych w organizmie.

Barierę ochronną układu pokarmowego stanowi ponadto: niskie pH soku żołądkowego, enzymy proteolityczne, lizozym, laktoferyna, defensyny, śluz, fizjologiczna flora bakteryjna oraz obecne w nabłonku enterocyty, komórki kubkowe i leukocyty śródnabłonkowe. Komórki M obecne również w nabłonku, wychwytują makrocząsteczki i mikroorganizmy ze światła jelita dzięki charakterystycznemu glikokaliksowi, a następnie przenoszą je w głąb, gdzie „przekazują” je makrofagom bądź komórkom dendrytycznym, które z kolei prezentują je limfocytom.

Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej są zorganizowane struktury limfatyczne takie jak: kępki Peyera, migdałki i wyrostek robaczkowy. Limfocyty aktywowane w układzie pokarmowym wędrują z krwią do innych narządów lub osiedlają się powtórnie w błonach śluzowych, dzięki interakcji ich receptorów (głównie integryna α4β7) z komórkami śródbłonka.

Z tkanką immunologiczna przewodu pokarmowego wiąże się zjawisko tolerancji pokarmowej, które ma na celu zapobieżenie uogólnionej odpowiedzi immunologicznej na antygeny pokarmowe. Mechanizm ten jest dobrze wykształcony u osobników dorosłych, stąd częste alergie pokarmowe u dzieci, u których jest jeszcze słabo rozwinięta GALT, enzymy trawienne są mało efektywne, a nabłonek jelita dość przepuszczalny.

Niezwykle istotną rolę w ochronie błon śluzowych pełni prawidłowa (fizjologiczna) mikroflora przewodu pokarmowego oraz dróg rodnych kobiet.

Mikroflora jelit:

• bierze udział w trawieniu,

• wytwarza witaminy z grupy B, witaminę K, kwas foliowy i pantotenowy

• zapobiega rozwojowi bakterii potencjalnie chorobotwórczych

• wzmaga odporność

Drogi oddechowe są pozbawione mikroorganizmów, ponieważ ruch rzęsek przesuwa wydzielinę śluzową komórek kubkowych z przylepionymi cząstkami w kierunku gardła. Tkanka limfoidalna występująca na skrzyżowaniu górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego określana jest jako pierścień Waldeyera. Obejmuje ona migdałek gardłowy, językowy, migdałki podniebienne i trąbkowe. W układzie oddechowym tak jak w GALT wytwarzane są IgA, natomiast w pęcherzykach płucnych dominują IgG pochodzące z krążenia. Oprócz mechanicznego usuwania mikroorganizmów przez rzęski, są one również zabijane przez białka wydzielane przez nabłonek: lizozym, laktoferynę, SLPI, fosfolipazę A, defensyny oraz makrofagi i neutrofile. Kolektyny - białka surfaktantu obecnego w pęcherzykach płucnych ułatwiają niszczenie bakterii przez makrofagi.

Skóra - narząd immunologicznie czynny, spełnia ważne funkcje obronne. W skład układu odpornościowego skóry wchodzą rozmaite komórki naskórka i skóry właściwej, które zbiorczo określa się jako tkankę limfatyczną związaną ze skórą (skin associated lymphoid tissue - SALT lub SIS). Najważniejsze z nich to komórki dendrytyczne, keratynocyty, limfocyty T, komórki śródbłonka naczyniowego i inne (makrofagi, granulocyty, komórki tuczne, melanocyty). Komórki dendrytyczne biorą udział w prezentacji antygenu limfocytom T i są to np. komórki Langerhansa, które stanowią 3-8% komórek naskórka. Limfocyty T wykazują ekspresję TCRγδ i biorą udział w reakcjach naturalnej cytotoksyczności podobnie jak komórki NK.

18. SWOISTA ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA

Jest inaczej nazywana odpowiedzią późną, ponieważ naciekanie miejsca podania antygenu następuje dopiero po 24h od podania lokalnego antygenu. Z antygenem reagują bezpośrednio komórki - uczulone limfocyty T. Są one pobudzane przez antygen lub komórki APC w obrębie węzła chłonnego. Limf. T wydzielają cytokiny, które wyzwalają działanie komórek efektorowych (makrofagów i granulocytów). Na uwagę zasługuje IL-2, która jest najważniejszym czynnikiem wzrostu dla limfocytów T, kieruje ona też rozwój limf. Th0 w stronę limf. Th1, a te właśnie mają główne znaczenie w odpowiedzi komórkowej. Prócz aktywacji komórek efektorowych, możliwy jest również efekt cytotoksyczny (limf. Tc).

Do procesów odpornościowych o podłożu komórkowym zaliczamy głównie reakcje przeciw patogenom wewnątrzkomórkowym (wirusy, prątki), a także przeciw nowotworom.

1. SWOISTA ODPOWIEDŹ HUMORALNA NA ANTYGENY GRASICZOZALEŻNE

• Antygeny indukujące wytwarzanie p/ciał dzielimy na g-zależne i g-niezależne

• W odpowiedzi na antygeny grasiczozależne limf. B potrzebują „POMOCY” ze strony limfocytów Th pomocniczych

• Antygen taki jest najpierw przechwytywany przez komórkę prezentującą antygen, która w kontekście cząsteczek MHC klasy II dokonuje pobudzenia limfocytów Th. One z kolei mają zdolność aktywacji limfocytów B (zdolnych do wiązania tego antygenu) do:

• produkcji p/ciał

• zmiany izotypu wytwarzanych p/ciał

• dojrzewania ich powinowactwa

A) Wiązanie większości antygenów przez receptory dla antygenu limfocytów B dostarcza im 1 sygnału

B) Cytokiny wytwarzane przez limf. Th oraz powierzchniowe cząsteczki dodatkowe dostarczają sygnału 2

A+B= aktywacja limfocytów B

Brak 2 sygnału -> wyłączenie aktywności limf.B

* Limf. T rozpoznają peptydy antygenowe na powierzchni antygenowo swoistych limf. B, dzięki temu, że limf. B wychwytują specyficzny antygen za pomocą immunoglobulin błonowych (endocytoza) i po przetworzeniu (degradacji) łączą powstałe peptydy z cząsteczkami MHC klasy II i je prezentują (kom. APC)

* Limf. Th z receptorami TCR rozpoznają limf. B i wiążą się z nimi przez interakcję TCR-MHC i wskutek udziału cząsteczek adhezyjnych

* Limf. Th pobudzone za pośrednictwem TCR zaczynają wykazywać ekspresję cząsteczek CD40L, które pobudzają limf. B z udziałem cząst. powierzchniowych CD40. Aktywowane w ten sposób limf. B kostymulują limf. T przez cząst. CD28

* Stymulowane limf. T wytwarzają INTERLEUKINY:

2 - czynnik wzrostu limf. Th

4 i 5 - czynniki wzrostu i różnicowania aktywowanych limf. B

* W rezultacie takiej wzajemnej aktywacji zarówno limf. T jak i B podlegają ekspansji klonalnej (namnażaniu) i różnicowaniu

• Do antygenów grasiczozależnych należą praktycznie wszystkie białka. Mają one zdolność wytworzenia pamięci immunologicznej, dlatego też pod ich wpływem wydzielane są nie tylko przeciwciała klasy IgM, ale także innego typu o dużym powinowactwie.

Dzielimy te antygeny na 2 grupy:

a) w odp. na niektóre antygeny , limf. T można zastąpić wydzielanymi przez nie cytokinami,

b) w przypadku pozostałych antygenów g-zależnych limf. T są niezastąpione.

20. ODPOWIEDŹ HUMORALNA NA ANTYGENY GRASICZONIEZALEŻNE

ANTYGENY G-NIEzależne: Charakteryzują się budową chemiczną opartą na wielu powtarzalnych jednostkach (czyli są polimerami). Ich działanie oparte jest na tym, że mogą one wiązać jednocześnie wiele przeciwciał na powierzchni limfocytu B, co powoduje z kolei wysłanie silnego sygnału do wnętrza komórki i jej pobudzenie. W odróżnieniu jednak od antygenów grasiczozależnych, antygeny grasiczoniezależne nie mają zdolności wytworzenia pamięci immunologicznej, dlatego też pod ich wpływem wydzielane są przede wszystkim przeciwciała klasy IgM o małym powinowactwie.

Antygenów g-niezależnych jest mniej niż zależnych, to antygeny, które mogą wywołać produkcję przeciwciał bez wcześniejszej prezentacji przez komórkę prezentującą antygen i pobudzenia limfocytów Th.

Podział antygenów g-niezal. na 2 grupy:

a) TI-1 wykazujące cechy poliklonalnych aktywatorów limf.B (- zdolne do aktywacji większości limf. B, niezależnie od specyficzności antygenowej ich receptorów), wykazują mitogenny wpływ na limfocyty B, gromadzą się na limf. B i po osiągnięciu wystarczająco dużego stężenia wzbudzają ich aktywację,

* Np.: Lipopolisacharyd (LPS) ścian bakteryjnych; dekstran

# grasiczoniezależne

b)TI- 2 nie wykazujące cech poliklonalnych aktywatorów limf. B, nie wykazujące wpływu mitogennego. Nie są zdolne do wytworzenia odpowiedzi u noworodków mysich.; są to antygeny wielowartościowe, mają odpowiednie rozmieszczenie epitopów, bezpośrednio stymulują limf. B poprzez wiązanie krzyżowe ich receptorów powierzchniowych oddziałują one nie tylko bezpośrednio na limf. B, ale także pośrednio przez cytokiny uwalniane pod ich wpływem przez inne komórki (np. kom. NK), nie są one całkowicie g-niezależne.

*Są to linearne, słabo degradujące się antygeny Np.: oczyszczony preparat tuberkuliny (PPD), polisacharydy pneumokoków

#częściowo g-zależne (wzmaganie aktywacji przez cytokiny)

21. CYTOTOKSYCZNOŚĆ KOMÓRKOWA ZALEŻNA OD PRZECIWCIAŁ (ADCC)

Komórki żerne - neutrofile, makrofagi, eozynofile, kom. NK potrafią zabijać kom. docelowe opłaszczone p/ciałami. Tymi kom są: kom. nowotworowe, bakterie czy duże pasożyty. Kom. efektorowe mają receptory dla fragmentu Fc (FcR) IgG. Bakterie opłaszczone p/ciałami przylegają do makrofagów czy neutrofili za pośrednictwem tych receptorów, a wynikiem takiego krzyżowego wiązania jest wydzielenie substancji toksycznych. Takie zewnątrz kom. zabijanie prawdopodobnie zachodzi przed fagocytoza opłaszczonej bakterii z udziałem receptorów dla dopełniacza i FcR. Występuje to również wówczas, gdy kom. docelowa opłaszczona p/ciałami jest zbyt duża by mogła zostać sfagocytowana (np. pasożyt). Szczególnie ważne jest zabijanie pasożytów przez eozyno file z udziałem mechanizmu ADCC. Makrofagi, eozyno- i neutrofile mogą wykorzystywać receptory dla Fc IgA w przebiegu ADCC. Zabijanie kom. zakażonych wirusami i kom. nowotworowych, za które odpowiedzialne są kom. NK, ulega wzmocnieniu na skutek wykorzystania mechanizmu ADCC.

22. ROLA LIMFOCYTÓW TC (CD8)

Limfocyty Tc, czyli cytotoksyczne. Jest to subpopulacja limfocytów, zwykle CD 8+ posiadająca tę cechę, że potrafią uśmiercić komórkę prezentującą w kontekście MHC I uczulający dany limfocyt antygen.

Spośród limfocytów zdolnych do efektu cytotoksycznego (tzn. do zabijania komórek) wyróżniamy:

1. Limfocyty Tαβ CD8+

2. Limfocyty Tαβ CD 4+ subpopulacji Th1

3. Limfocyty Tγδ

4. Limfocyty NKT

5. Limfocyty NK

Limf Tc CD8+ zabijają komórki rozpoznające obce (allogeniczne) cząsteczki MHC klasy I lub antygeny połączone z własnymi (autogenicznymi) cząsteczkami MHC klasy I. Ich Główna rola to niszczenie komórek zakażonych przez wirusy i inne mikroorganizmy, a także niszczenie komórek nowotworowych. Profil wydzielanych przez nie cytokin przypomina na ogół profil cytokin wydzielanych przez limf Th1, choć można wśród nich wyróżnić limfocyty nie wydzielające INF-gamma i wydzielające znaczne ilości IL-4 i IL-5, co stało się podstawą podziału na Tc1 i Tc2. Limfocyty T rozpoznając komórkę, mogą również wyleczyć ją, nie zabijając jej, hamując w niej replikację wirusów. Jest to następstwem wydzielenia przez limfocyt T cytokin np. INF-gamma, który wywiera swój efekt przeciwwirusowy bezpośrednio albo pośrednio - przez pobudzenie makrofagów do wydzielania działających przeciwwirusowo TNF. Limfocyty dysponują dwoma zasadniczymi mechanizmami zabijania komórek przez indukcje w nich apoptozy:

1. zależnej od uwalniania perforyny, granzymów i granulizyny

2. zależnej od interakcji cząsteczki nadrodziny TNF w błonie eżektorowej i cząsteczek z nadrodziny TNFR w błonie komórki docelowej

Limf Tc CD8+ są zdolne do zabijania obydwiema drogami z dominacją I

Cytotoksyczne limfocyty T, które mają na powierzchni białka FasL, potrafią wykorzystać cząsteczki białka Fas atakowanej przez siebie komórki do uruchomiania programu apoptozy w komórkach zakażonych przez wirusy i komórkach rakowych.

23. UDZIAŁ PRZECIWCIAŁ HUMORALNYCH W MECHANIZMACH OBRONNYCH ORGANIZMU PODAJ PRZYKŁADY

Do właściwości przeciwciał zaliczamy:

• Wiązanie komórek na powierzchni niektórych komórek, np. zakażonych wirusami lub nowotworowych, bądź na powierzchni niektórych mikroorganizmów, które mogą indukować ich zniszczenie

• Aktywacja dopełniacza

• Indukcja immunofagocytozy

• Indukcja cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał

• Wiązanie antygenu na powierzchni mikroorganizmów co może blokować ich wnikanie np. przez nabłonek jelit

• Wiązanie toksyn, co może blokować ich działanie

• Wiązanie antygenów na cząsteczkach lub komórkach, co może prowadzić do ich aglutynacji

• Niektóre przeciwciała (abzymy) spełniają rolę enzymów w stosunku do wiązanych przez siebie antygenów

Niektóre funkcje mogą pełnić wewnątrz komórek:

• WYDZIELNICZE IgA → interferują z formowaniem się wirusów już podczas przechodzenia do światła jelita przez zakażone enterocyty

• IgG → mogą neutralizować toksynę - listeriolizynę O w komórkach zakażonych przez Listeria monocytogenes

24. BAKTERYJNE IMMUNOSTYMULATORY UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO

Związki/drobnoustroje wpływające na komórki układu immunologicznego poprzez wiązanie się z receptorami TLR lub NLR, czego efektem jest indukcja nieswoistych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej.

Przykłady:

1. BCG (Bacillus Calmette-Guérin) - atenuowany szczep Mycobacterium bovis BCG stosowany jako szczepionka przeciw gruźlicy, ale również w onkologii; o cechach adiuwantu. Aktywuje komórkowe mechanizmy odpowiedzi komórkowej, działa głownie przez monocyty i makrofagi ( Rec. PRR m.in. TLR2).

• Inne preparaty o cechach BCG:

• Listeria monocytogenes,

• Bordetella pertussis,

• Corynebacterium granulosum,

• Corynebacterium parvum.

2. Dipeptyd muramylowy MDP

Składnik ściany komórkowej Mycobacterium o cechach adiuwantu i immunostymulatora. Wykorzystany w produkcji szczepionek, zwiększa nieswoiście odporność na infekcje bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze.

• pochodne : MURABUTYD, MTP-PE, MDP-GDP

• MDP i pochodne działają przez rec. NOD2 na makrofagi, stymulując ich chemotaksję, fagocytozę, aktywność przeciwnowotworową, wydzielanie cytokin: IL-1, IL-6, IFN- TNF< GM-CSF, G-CSF

3. Oligodeoksynukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG

Sekwencje DNA bakterii (ale też pasożytów, owadów) rozpoznawane przez TLR9, aktywuje obronę nieswoistą i swoistą regulowaną przez Th1

• *Syntetyczne CpG-ODN, mogą działać wybiórczo lub na większość komórek ukł. immunolog.

4. LPS

Nieswoiście aktywuje limfocyty B, makrofagi, słabo działa na limf. T

Składnik ściany komórkowej bakterii Gram-, działa przez LBS (krew); łącząc się z białkiem działa na receptor TLR4 makrofaga, wywołując jego degranulację (cytokiny, czynniki wzrostu, reaktywne formy tlenu, inne mediatory) czego efektem są np. gorączka, spadek ciśnienia.

5. Inne:

Nieswoiste szczepionki, zawierające zabite bakterie, ich lizaty, elementy bakterii. Mają zwiększyć odporność u pacjentów z chorobami przewlekłymi lub zapobiec nawrotom infekcje, przykłady:

• Buccalin,

• IRS 19,

• Luivac,

• Posterisan,

• Picibanil

25. SUPRESJA FARMAKOLOGICZNA - ZNACZENIE

Supresja immunologiczna:

- blokowanie reakcji na dany antygen

- intensywne działanie w pierwotnej odp. imm. (korzystne w przeszczepach allogenicznych) stosowana, gdy chcemy wyłączyć układ immunologiczny

26. IMMUNOSTYMULATORY SYNTETYCZNE

Immunostymulator to każda substancja stymulująca i wpływająca na funkcje układu opornościowego, stosowana np. w prewencji i leczeniu chorób zakaźnych, niedoborach odporności, nowotworach.

1. Imikwimod - działanie immunostymulujące i przeciwnowotworowe dzięki wiązaniu się z receptorem TLR7 na powierzchni komórek dendrytycznych, monocytów i makrofagów. Zastosowanie w dermatologii.

2. Lewamizol - lek przeciwpasożytniczy. Efekt immunostymulujący ujawnia się po wielomiesięcznym, systematycznym stosowaniu.

3. Inozyna pranobeks - indukcja różnicowania i aktywacja limfocytów T, stymulacja makrofagów i komórek NK, działanie przeciwwirusowe.

4. Retinoidy - pochodne witaminy A, indukcja różnicowania i hamowanie wzrostu komórek różnych linii nowotworowych, działanie antyangiogenne.

5. Talidomid - hamowanie wytwarzania cytokin: IL-1, IL-6, IL-12 i TNF, wzmaganie aktywności komórek NK, aktywacja limfocytów Th2 i hamowanie limfocytów Th1, hamowanie angiogenezy.

6. Inne związki: cymetydyna, kwas acetylosalicylowy, statyny, salbutamol, cyklososfamid, oligodeoksynukleotydy zawierające niemytelowane sekwencje CpG , polinukleotydy, dipeptyd muramylowy MDP.

27. SZCZEPIONKI ATENUOWANE

Zawierające żywe drobnoustroje o zmodyfikowanych właściwościach - ATENUOWANE:

• nie posiadają właściwości chorobotwórczych (zjadliwości, wirulencji)

• są bardziej immunogenne od tych co zawierają martwe drobnoustroje lub oczyszczone ich produkty

• zwykle po 1 dawce uzyskuje się trwałą odpowiedź (z wyjątkiem podawanych doustnie, np. przeciw durowi brzusznemu)

• ich duża immunogenność związana jest z:

- przejściowym namnażaniem się żywych drobnoustrojów w organizmie

- zawartością wielu antygenów stymulujących szeroki zakres odpowiedzi komórkowej i humoralnej

- wydłużonym czasem obecności antygenu w organizmie

• prezentacja drobnoustrojów, które namnażają się wewnątrz komórek (wirusy, bakterie wewnątrzkom.) odbywa się poprzez kompleksy z cząsteczkami MHC kl. I → aktywacja cytotoksycznych limfocytów T

• przykłady: szczepionka BCG, szczepionki przeciwko wirusom: żółtej gorączki, odry, świnki, różyczki

28. SZCZEPIONKI PODJEDNOSTKOWE

W celu zwiększenia immunogenności antygenów ( np. H. influenzae, S. pneumoniae) wprowadza się do szczepionki białko nośnikowe. Są to tzw. szczepionki podjednostkowe (zawierają antygen danego patogenu na większym nośniku)

- np. antygen H. influenzae na cząst. difosforybozylofosforanu - PRPP

29. ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA, A RODZAJ ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

Odpowiedź immunologiczną warunkuje rozpoznawanie przez komórkę informacji o jej otoczeniu. Podstawowym celem rozpoznania jest odróżnienie struktur obcych od struktur własnych. Uogólniając ta odpowiedź może być nieswoista-wrodzona bądź swoista-nabyta.

Mechanizmy nieswoiste:

• Mniej precyzyjne

• Szybko reagują

• Stanowią pierwszą linie obrony

• Biorą w nich udział (komórki żerne - makrofagi jak i granulocyty, układ dopełniacza, lizozym, interferon)

Mechanizmy swoiste:

• Wymagają czasu

• Precyzyjne działanie

• Biorą w nich udział (większość wytwarzanych przez limfocyty B przeciwciał i większość limfocytów T)

Ponadto odpowiedź immunologiczną możemy podzielić na:

1. Odpowiedź humoralną

2. Odpowiedź komórkową

Podział ten jest w pewnym sensie sztuczny, bo w każdej odpowiedzi obecne są na ogół obydwa składniki, a tylko jeden z nich może być nasilony.

Ad.1

Biorą w niej udział wolne przeciwciała obecne we krwi, limfie i płynach tkankowych

przeciwciała lokujące się na powierzchni komórek (przeciwciała cytofilne)

W wyniku podania antygenu limfocyty B po kooperacji z limfocytami T ulegają aktywacji, proliferacji i różnicowaniu w komórki intensywnie wydzielające przeciwciała.

Ad.2

Z antygenem reagują bezpośrednio limfocyty. W interakcji ze swoistym antygenem wydzielają one cytokiny np. wciągają do odpowiedzi także makrofagi i granulocyty

Podanie lokalnie antygenu wywołuje odpowiedź typu komórkowego i powoduje naciekanie przez komórki miejsca podania dopiero po ok. 24h. Czasami tą odpowiedź określa się jako późną dominującą rolę odgrywają limfocyty T i uwalniane przez nie cytokiny. Drugim ważnym składnikiem jest efekt cytotoksyczny limfocytu T.

30. SZCZEPIONKI INAKTYWOWANE

Zawierające martwe drobnoustroje inaktywowane chemicznie lub termicznie lub oczyszczone produkty drobnoustrojów (np. antygeny powierzchniowe, inaktywowane toksyny) - INAKTYWOWANE

• mniejsza immunogenność od szczepionek gr1

• wymagana większa liczba dawek w celu uzyskania trwałej odporności

• inaktywacja na drodze:

- wysokiej temp.

- chemiczne( formalina, związki alkoholowe)

- warunków fizycznych( ultrawirowanie, filtrowanie, wysokie ciśnienie)

• posiadają pełne komórki drobnoustroju lub poszczególne antygeny; w pełnokomórkowych zawarte są różne antygeny, które nie mają wpływu na odporność, a mogą odpowiadać za reakcje niepożądane

• izolowanymi z komórek antygenami mogą być: toksyny, polisacharydy otoczkowe, antygen HBs

• w celu zwiększenia immunogenności antygenów (np. H. influenzae, S. pneumoniae) wprowadza się do szczepionki białko nośnikowe. Są to tzw. szczepionki podjednostkowe (zawierają antygen danego patogenu na większym nośniku)

- np. antygen H. influenzae na cząst. difosforybozylofosforanu- PRPP

31. ROLA SZCZEPIEŃ PROFILAKTYCZNYCH

- nabywanie odporności czynnej sztucznej

- wspomagają zdrowy i szczęśliwy rozwój dziecka

- oszczędzanie wizyt u lekarza i w szpitalu

- rodzice cieszą się prawidłowym rozwojem dziecka, oszczędzają im stresu związanego z opieką nad chorym dzieckiem, zmniejszają wydatki

- ochrona nie tylko dziecka ale i osób w jego otoczeniu

- wyeliminowanie w PL licznych chorób zakaźnych jak błonica, dur i zmniejszenie w znacznym stopniu zachorowalności na WZW B

- wprowadzenie szczepień znacząco zmniejsza śmiertelność i doprowadza do wzrostu liczby ludności(w większym stopniu niż wynalezienie antybiotyków

32. CECHY BEZPIECZNEJ SZCZEPIONKI W UJĘCIU IMMUNOLOGII

Idealna szczepionka powinna zawierać antygen, który po jednorazowym podaniu indukuje trwałą i swoistą odporność u 100% szczepionych nie wywołując żadnych działań niepożądanych. Większość szczepionek jest jednak daleka od ideału, wymaga kilku dawek podawanych drogą pozajelitowa, jak i również dawek przypominających po kilku latach, ponadto u części szczepionych obserwuje się różne działania niepożądanie o zmiennym nasileniu.

Bezpieczeństwo szczepionek zależy głównie od antygenu użytego do ich produkcji ale i od adiuwantu i śr. konserwujących oraz substancji resztkowych. Zależy także od procesu produkcji. W rzadkich przypadkach - rewersja zjadliwości atenuowanego wirusa lub zakażenie atenuowanym szczepem u osób z upośledzoną odpornością( ryzyko przy skracaniu odstępów między kolejnymi dawkami szczepionek). Szczepionki nieswoiste, zawierające mieszaniny białek bakteryjnych, lipopolisacharydów, kwasów nukleinowych i innych składników mogą wywołać tzw. mimikrę molekularną (autoimmunizacja → gorączka reumatyczna, ostre kłębkowe zapalenie nerek, zapalenie tarczycy).

Bezpieczna szczepionka to taka która:

- zawiera jak najmniej substancji resztkowych,

- jest szczepionka swoista (bo nieswoiste mogą zawierać nie zdefiniowane antygeny)

- nie posiada właściwości chorobotwórczych (zjadliwości, wirulencji), ale jest immunogenna

- bezpieczniejsze są te, które składają się z określonego antygenu, niż z całego drobnoustroju (bo niektóre antygeny w tych kom. mogą nie wpływać na odporność, a odpowiadać reakcjami niepożądanymi)

- najbezpieczniejsze te, które zawierają rekombinowany DNA, następnie podjednostkowe

33. OBWODOWE NARZĄDY LIMFATYCZNE - ZNACZENIE W MECHANIZMACH OBRONNYCH ORGANIZMU

Wychwytują antygeny z tkanek i stanowią miejsce kontaktu antygenów z komórkami układu odpornościowego - limfocytami. Filtrują limfę i odprowadzają ja do układu krwionośnego. Tam następuje aktywacja limfocytów.

Do obwodowych narządów limfatycznych zaliczamy:

Grudki limfatyczne samotne i skupione (tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi):

• MALT - mucose associated lymphoid tissue tj. tkanki limfoidalne związane z błoną śluzową i podśluzową układu pokarmowego

• GALT - --//-- --//-- szczególnie dobrze rozwinięta w jelitach (Gut-associated Lymphoid tissue) największe skupisko limfocytów w organizmie

• NASL - nose associated lymphoid tissue tj. tkanki związane z jamą nosowo-gardłową

• BALT - bronchus associated lymphoid tissue tj. tkanki związane z oskrzelami

oraz migdałki (pierścień Waldeyera), plamki mleczne, wyrostek robaczkowy, węzły chłonne i śledzionę.

1. Grudki limfatyczne (układ limf. błon śluzowych) - wytwarzanie przeciwciał IgA, które przedostają się do wydzielin (sok jelitowy, ślina, łzy), by tam jako wydzielnicze IgA (S-IgA) pełnić rolę obronną. Obrona obejmuje zjawiska:

- opłaszczanie i aglutynacja mikroorganizmów

- działanie bakteriostatyczne

- zapobieganie adhezji mikroorganizmów do nabłonka, a tym samym wnikaniu w głąb błon śluzowych

- neutralizacja toksyn bakteryjnych

Czyli indukowanie ogólnoustrojowej odporności po miejscowym zetknięciu się z mikroorganizmami.

Tkanka limfatyczna związana ze ścianą jelit:

1. grudki limfatyczne samotne

2. grudki limfatyczne skupione - kępki Peyera (j. kręte) duża zawartość supresorowych limfocytów T i proliferacja limfocytów B bez przekształcania się ich w komórki uwalniające przeciwciała

3. grudki limfatyczne wyrostka robaczkowego - mogą być w nich widoczne ośrodki rozmnażania

2. Migdałki - grudki limfatyczne ułożone pojedynczo lub w skupiskach tuż pod nabłonkiem w miejscu krzyżowania się górnego odcinka dróg oddechowych z przewodem pokarmowym. Wyróżniamy migdałek językowy, gardłowy, nagłośniowy, podniebienne, trąbkowe i krtaniowe. W kryptach - limfocyty, ośrodki rozmnażania, plazmocyty. Znaczenie pierścienia Waldeyera to ochronna przed bakteriami i innymi czynnikami chorobotwórczymi, chroniąc przed ich penetracją do dalszych odcinków układu oddechowego i pokarmowego.

3. Węzły limfatyczne (chłonne)

Rola:

- filtracja limfy i zatrzymywanie zawartych w niej antygenów (wolnych i obecnych na komórkach dendrytycznych), a także drobnoustrojów, komórek nowotworowych i drobnych cząsteczek stałych,

- wytwarzanie aktywowanych limfocytów T i B

- udział w odpowiedzi immunologicznej.

Zbudowany jest z 3 warstw i otoczony torebką łącznotkankową. W warstwie korowej siedzą głównie limfocyty B, w przykorowej - T, w rdzeniowej oba rodzaje. Węzły jako jedyne naczynia limfatyczne mają zarówno naczynia limfatyczne doprowadzające i odprowadzające. Krążenie limfy - wiele (do 10) naczyń doprowadzających i jedno (do 3) naczynie odprowadzające. W korze węzła pojawiają się grudki limfatyczne zawierające ośrodki rozmnażania. Ponadto w grudkach znajdują się makrofagi z barwliwymi ciałami, uczestniczące w fagocytozie limfocytów B ulegających apoptozie. Sznury rdzeniowe są nieregularnymi, pasmowatymi skupiskami limfocytów, uważane za miejsce dojrzewania komórek wytwarzających przeciwciała.

4. Śledziona - największy narząd limfatyczny. Zarówno nieotorbione grudki limfatyczne (w ścianie przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i narządów moczowo-płciowych, plamki mleczne, migdałki) jak również węzły chłonne i śledziona są narządami, w których limfocyty aktywowane są przez antygeny i różnicują się w komórki efektorowe odpowiedzi immunologicznej.

Funkcje:

• Magazynowanie krwi i krwinek

• Współudział w wytwarzaniu bilirubiny

• Fagocytoza i niszczenie erytrocytów, leukocytów i trombocytów

• Udział w odpowiedzi immunologicznej

• Wytwarzanie limfocytów i monocytów przez całe życie, a innych krwinek w życiu płodowym

• Filtracja krwi

Ukrwienie przez tętnicę i żyłę śledzionową. Organ pokryty jest błoną łącznotkankową. Przeważają w jego wnętrzu erytrocyty (miazga czerwona) i sznury limfocytów B; pęcherzyki z limfocytami T (miazga biała).

Śledziona odpowiada na antygeny, które docierają do niej z krwią. Uczestniczy ona głownie w odpowiedzi typu humoralnego (wytwarzanie przeciwciał). Pobudzane limfocyty B różnicują się w plazmocyty i przechodzą do miazgi czerwonej uwalniając liczne immunoglobuliny (znaczna cześć tu powstaje).

Plamki mleczne - skupiska komórek w bł. surowiczej pokrywającej jamę otrzewnej i opłucnej. Obecne u dzieci, zanikają u ludzi dorosłych. Źródło makrofagów i limfocytów.

34. Hapteny jako antygeny

Hapteny to małe cząsteczki, najczęściej jednowartościowe, które nie posiadają właściwości immunologicznych, czyli są niezdolne do pobudzania wyższego ustroju do wytwarzania swoistych przeciwciał, natomiast posiadają one właściwości antygenowe, tzn. reagują z przeciwciałami powstałymi pod wpływem pełnowartościowych antygenów, w skład których wchodzi dany hapteny.

Przykłady haptenów:

- Antybiotyki, gentamycyna, penicylamina

- Aspiryna,

- Składniki roślinne, np. żywice

- Analgetyki,

- Peptydy niskocząsteczkowe,

- Wielocukry bakteryjne,

- Kwasy nukleinowe

Hapteny po związaniu z nośnikiem, którym mogą być albuminy, globuliny, syntetyczne polipeptydy nabywają właściwości immunogennych.

Leki często wiążą się do nośników występujących naturalnie w organizmie, co powoduje, że stają się one immunogenne. Niejednokrotnie hapteny są alergenami

35. ZNACZENIE ADIUWANTÓW W REAKCJACH IMMUNOLOGICZNYCH

Adiuwant to substancja o właściwościach nieswoistego modulatora. Dodanie go do antygenu zwiększa jego naturalną zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Adiuwanty mają za zadanie spowolnić uwalnianie antygenu z miejsca podania oraz wzmocnić reakcję poszczepienną. Tradycyjnymi adiuwantami są związki glinu, które wywołują miejscowy odczyn zapalny i mogą również mieć bezpośredni wpływ na limfocyty i makrofagi. U niektórych osób wywołują silny miejscowy odczyn zapalny w postaci długo utrzymujących się guzków i ziarniaków.

36. Rola komórek tucznych i bazofilów w nadwrażliwości typu I

KOMÓRKI TUCZNE:

• Uczestniczą w procesach: odpowiedź przeciwzakaźna przeciw pasożytom, angiogeneza, przebudowa tkanek

• Na powierzchni znajduje się receptor typu Toll, przez który zostaje aktywowana pod wpływem prod. bakteryjnych i wirusowych

• Liczne ziarna w cytoplazmie z mediatorami procesów zapalnych

• Występują w 2 postaciach: MC_T (tryptazododatnie), MC_TC (tryptazo- i chymazododatnie)

• MC_T - wrażliwe na kromoglikan dwusodowy stosowany w leczeniu alergii

BAZOFILE:

• Krążą we krwi, w tkankach w małej ilości.

• Na ich powierzchni znajduje się receptor FcεRI i określone mediatory w cytoplazmie

• W porównaniu z kom. tucznymi, reagują wolniej na bodźce prowadzące do degranulacji, ale są bardziej wrażliwe i uwalniają mediatory przy niższych stężeniach czynników prowadzących do degranulacji

37. Rodzaje alergenów:

białkowe (białka enzymatyczne i transportowe), główne (trawy, roztocza), słabe, hapteny (leki, które działają po połączeniu z białkami surowicy np. antybiotyki).

Alergeny białkowe - białka globularne o masie 10-40 kDa, dobrze rozpuszczalne w wodzie (alergeny roztoczy kurzu domowego)

Alergeny małocząsteczkowe o charakterze haptenów - alergizują po sprzęgnięciu z nośnikiem np. białkiem surowicy. Są lekami (głównie penicyliny, środki zwiotczające, narkotyczne leki przeciwbólowe)

lub alergeny pokarmowe, lekowe wziewne, owadowe, kontaktowe

38. UDZIAŁ IL-4 W NADWRAŻLIWOŚCI TYPU I (podręcznik, strony 351-353 (schemat), 354)

Najważniejszą komórką promującą procesy alergiczne jest limfocyt Th2. Limfocyty Th2 dojrzewają z Th0 dzięki działaniu IL-4. Oprócz wpływu na limfocyty Th2 IL-4 reguluje wytwarzanie IgE, migrację eozynofilów do tkanek oraz wpływa na komórki tuczne, aktywuje także limfocyty B.

39. UDZIAŁ IGE W NADWRAŻLIWOŚCI

Bierze udział w nadwrażliwości typu I, czyli w alergii. U podłoża nadwrażliwości typu I leżą reakcje antygenu z przeciwciałami klasy IgE, które łączą się z receptorami powierzchownymi komórek tucznych i bazofilów.

Efekt kliniczny związany jest z wydzielaniem przez te komórki mediatorów.

Alergię definiujemy na podstawie obecności swoistych przeciwciał klasy IgE w surowicy, dodatnich prób skórnych, i objawów klinicznych, np.: astma.

Limfocyty Th2 (regulują procesy alergiczne przez wpływ na limfocyty B, które wytwarzają IgE.

IgE łączy się z komórkami ezektorowymi za pomocą odpowiednich receptorów- FceRI i FceRII. Pierwszy receptor ma duże powinowactwo do IgG i uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych. Jest charakterystyczny dla komórek tucznych i bazofilów.

FceRII uczestniczy w niszczeniu pasożytów przez eozynofile (w mechanizmie ADCC).

1. Mediatory uwalniane przez komórki tuczne i bazofile - mediatory procesu zapalnego:

• mediatory magazynowane w ziarnach (mediatory perforowane)

a) aminy biogenne: - serotonina - nie występują w komórkach tucznych człowieka

- histamina - zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych (powstawanie obrzęku), skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, nasila wydzielanie innych mediatorów, np.: prostaglandyn; po dostaniu się dużej ilości do krwi- spadek ciśnienia, przyśpieszenie akcji serca

2. proteoglikany: - zawierające heparynę - słabe działąnie antykoagulujące

- zawierające siarczan chondroityny-

3. naturalne proteazy serynowe

4. czynniki chemotaktyczne

5. TNF, IL-4 - indukuje miejscowo stan zapalny

2. Mediatory generowane:

a) Prostaglandyny - rozszerzenie naczyń, zwiększenie ich przepuszczalności, skurcz oskrzeli

b) Leukotrieny - migracja różnych komórek do miejsca objętego procesem zapalnym

3. Cytokiny

Udział eozynofilów w reakcjach alergicznych:

Odpowiedzialne za generowanie procesu zapalnego. Najważniejszą rolę w działaniu eozynofilów odgrywają mediatory ziaren: białko MBP, peroksydaza eozynofilowa EPO - zabijanie wirusów bakterii, kom. nowotworowych), białko kationowe eozynofilów ECP - indukowanie uwalniania histaminy z bazofilów, silna aktywność cytotoksyczna, białko X- hamowanie proliferacji limfocytów T.

40. CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO NADWRAŻLIWOŚCI TYPU I

Czynniki genetyczne - ryzyko większe u osób z obciążeniem rodzinnym, alergia wynika z interakcji wielu genów.

Czynniki środowiskowe :

• czynniki infekcyjne (wirusy, bakterie, pasożyty)

• czynniki toksyczne (zanieczyszczenia środowiskowe i inne)

• ekspozycja na alergen

• znaczenie pokarmu naturalnego w diecie niemowlęcia (za mało IgG)

41. MEDIATORY PREFORMOWANE

1. Aminy biogenne - serotonina i histamina:

• bierze udział w odpowiedzi natychmiastowej,

• zwiększa przepuszczalność naczyń,

• kurczy mięśnie gładkie oskrzeli,

• podrażnia zakończenia nerwów czuciowych,

• nasila wydzielanie innych mediatorów,

• aktywuje inne komórki do procesów zapalnych.

Istotne tu są receptory H1 (działanie miejscowe, prozapalne), H2

2. Proteoglikany - zawierają heparynę (typ CMC) lub siarczan chondroityny (typ MMC). Tworzą rusztowanie dla innych mediatorów oraz regulują prędkość ich uwalniania.

3. Neutralne proteazy serynowe i kwaśne hydrolazy - aktywują mediatory reakcji zapalnych, a także trawią elementy zrębu tkanki łącznej (fibrynogen i kolagen typu IV)

4. Czynniki chemotaktyczne

5. Białko kryształów Charcota - Leydena (bazofile)

6. TNF i IL-4 - indukcja miejscowego stanu zapalnego

42. MEDIATORY GENEROWANE

1. Metabolity kwasu arachidonowego:

• Prostaglandyny

• najistotniejszą jest PGD₂ (zwiększa przepuszczalność i rozszerza naczynia oraz kurczy oskrzela)

• Leukotrieny

• LTC₄, LTE₄, LTD₄, - wzmagają kurczliwość mięśni gładkich (obrzęk)

2. Czynnik aktywujący płytki (PAF)

1. Kurczy oskrzela,

2. Powoduje wzrost przepuszczalności naczyń

3. Zwiększa wrażliwość oskrzeli

4. Działa chemotaktycznie i aktywująco na neutrofile, monocyty i eozynofile

43. Anafilaksja - wyjaśnij pojęcie:

Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna):

• Zachodzi po kilku minutach od kontaktu z alergenem i ustępuje w ciągu godziny

• Przyczyną są mediatory uwalniane z komórek tucznych i bazofilów

• Jej nasilenie zależne jest od narządu i układu, którego dotyka

• Może wystąpić w charakterze miejscowym lub doprowadzić do niewydolności krążenia i oddychania

• Degranulacja może być efektem związania się alergenu z IgE na błonie komórkowej, związana z nieswoistą aktywacją komórek tucznych i bazofilów przez składniki dopełniacza o charakterze anafilotoksyn lub wynikać z mostkowania receptorów dla IgE przez związki wielkocząsteczkowe

1. MEDIATORY PROCESU ZAPALNEGO

(http://www.czytelniamedyczna.pl/30,mediatory-ogolnoustrojowej-odpowiedzi-zapalnej-znaczenie-w-praktyce-klinicznej.html + książka str. 360)

Mediatory preformowane, generowane + cytokiny

Mediatory preformowane (magazynowane w ziarnach):

- histamina

- tryptaza

- chymaza

- heparyna

- siarczan chondroityny

+ reszta z pytania 41

Mediatory generowane (powstające w wyniku określonego bodźca):

- PGD2

- LTC4

- PAF

(pytanie 42)

Cytokiny:

- mediatory reakcji odpornościowych: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IFN typu I - stymulują komórki immunologiczne do reakcji zapalnej i produkcji wtórnych mediatorów, przekazują informacje o zadziałaniu bodźca zapalnego sąsiadującym komórkom;

- cytokiny prozapalne: TNF-alfa, TNF-beta, IL-1, IL-8, IL-12, IFN typu II - stymulują odpowiedź zapalną komórkową i humoralną, proliferację limfocytów, produkcję przeciwciał przez komórki B, aktywację, adhezję, agregację neutrofilów, produkcję białek ostrej fazy w wątrobie, podwzgórzową reakcję gorączkową;

- cytokiny przeciwzapalne: IL-4, IL-10, IL-13, TNF-beta - wykazują działanie przeciwzapalne przez hamowanie produkcji mediatorów prozapalnych i stymulację produkcji rozpuszczalnych receptorów cytokin;

- cytokiny regulujące wzrost: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, PDGF, FGF, EDF, TGF - stymulują proliferację i wzrost komórek układu immunologicznego;

- cytokiny aktywujące hematopoezę szpikową: CSFs, IL-6 - stymulują komórki macierzyste szpiku.

Należy podkreślić, że peptydy te działają również wzajemnie na siebie hamując lub stymulując inne cytokiny, a ich złożone sprzężenie wzajemnych relacji jest źródłem przyjętego dla opisania procesu aktywacji i przebiegu odpowiedzi zapalnej terminu „sieć cytokin”.

2. MOŻLIWOŚCI TERAPII W ALERGIACH

Odczulanie:

• Polega na powtarzanych iniekcjach początkowo małych, potem coraz większych dawek alergenów. Prowadzi to do tworzenia swoistych przeciwciał IgA i IgG (blokujące), które uniemożliwiają wiązanie alergenu z IgE

• Po immunoterapii alergenem zaobserwowano osłabienie mechanizmów efektorowych

• ITA podjęzykowa - ograniczenie działań ubocznych, słabsza efektywność

• Wskazaniem do stosowania są: uczulenia na jad owadów, zdefiniowany alergen wziewny

• Immunoterapia swoista (blok reakcji na konkretny antygen)

• Odczulanie alergoidami (zmodyfikowanymi alergenami),

• Podawanie alergenów sprzężonych z czynnikami powodującymi rozwój limfocytów Th1,

• Podawanie plazmidów DNA kodujących alergen (prowadzone są badania na zwierzętach)

• Immunoterapia nieswoista (niewybiórcze hamowanie r. alergicznych)

• Blokowanie cytokin i funkcji Th2

• Blokowanie IgE

• Blokowanie eozynofilów

44. Udział IgM i IgG w nadwrażliwości typu II

Główną rolę odgrywają tutaj IgM i IgG. Uszkodzenie narządów jest wynikiem zabijania komórek obcych lub komórek posiadających na powierzchni nowe antygeny (np. po przebyciu infekcji bakteryjnej lub wirusowej fragmenty struktur tych drobnoustrojów pozostają w organizmie i są opsonizowane, co może prowadzić do uszkodzeń narządów). Wyróżniamy następujące mechanizmy uszkadzania tkanek:

• ADCC

• Działanie dopełniacza - utworzenie MAC (kompleks atakujący błonę)

Reakcje cytotoksyczne:

1. reakcje potransfuzyjne - następują po przetoczeniu krwi niezgodnej w układzie AB0. Dochodzi tutaj do wewnątrznaczyniowego niszczenia przetaczanych erytrocytów w wyniku ADCC i działalności dopełniacza.

2. cytopenie polekowe - lek lub jego zanieczyszczenia mogą osadzać się na powierzchni krwinek lub łączyć się z białkami ich błony komórkowej. Prowadzi to do wytwarzania swoistych przeciwciał i przy długotrwałym stosowaniu leku do uszkodzenia komórek szpiku i krwi. Do takich leków zaliczmy: sulfonamidy, piramidon, fenacetyna. Objawami tych reakcji są granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna.

Mechanizm działania jest dwukierunkowy:

1) kompleks lek-przeciwciało „zagnieżdża się gdzie chce” np. jest absorbowany na powierzchni komórki i aktywuje dopełniacz.

2) lek przyłącza się do komórek np. erytrocytów, ale też innych komórek narządowych - opsonizacja i zniszczenie komórki.

3. konflikt serologiczny - niezgodność w zakresie układu Rh, gdy matka ma krew grupy Rh-, a płód Rh+. Własne erytrocyty płodu niszczone są przez matczyne przeciwciała klasy IgG, które przechodzą do płodu przez łożysko. Indukcja pierwotnej odpowiedzi na antygen D wynika z przedostania się krwi Rh+ do krwiobiegu matki. Jeśli w następnej ciąży płód jest Rh+, to jego erytrocyty będą niszczone. Aby tego uniknąć podaje się matce przeciwciała anty-D do 48 h po urodzeniu dziecka, w celu neutralizacji erytrocytów płodu

1. CHOROBY CHARAKTERYSTYCZNYCH W NADWRAŻLIWOŚCI TYPU II

2. NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU III - PATOMECHANIZM

• Nadwrażliwość typu humoralnego zależy od Th2 produkującego IL-4, która pobudza limf. B do wydzielania przeciwciał - kompleksy immunologiczne (antygen + p/ciało) odkładają się w tkankach i mogą wyzwalać szereg procesów zapalnych: uwalniają anafilatoksyny, a te pobudzają bazofile do wydzielania amin naczynioruchowych, które powodują skurcz śródbłonków i zwiększają przepuszczalność naczyń. IC odkładają się w ścianach, dołączają agregację płytek i aktywację dopełniacza. Zagregowane płytki tworzą mikrozakrzepy, a przez zaktywowany dopełniacz gromadzą się miejscowo neutrofile. Nie mogą one wchłonąć kompleksów, gdyż związane są ze ścianą naczyniową neutrofile wydzielają jednak swoje enzymy lizosomalne, powodując dalsze uszkodzenie ściany naczyniowej.

47. PRZYKŁADY CHORÓB ZWIĄZANYCH Z NADWRAŻLIWOŚCIĄ TYPU III

• Choroba posurowicza - alergiczny, ogólnoustrojowy odczyn występujący w ciągu 4-14 dni po wstrzyknięciu obcogatunkowego białka, np. surowicy przeciwtężcowej.

(W chorobie posurowiczej krążące IC odkładają się w ścianach naczyń krwionośnych i w tkankach, co prowadzi do zwiększonej przepuszczalności ściany naczyniowej i w następstwie do schorzeń zapalnych,) jak kłębuszkowe zapalenie nerek i zapalenia stawów. Odczyn Arthusa -  miejscowa reakcja wywołana odkładaniem się kompleksów immunologicznych w tkankach

• trąd, malarię, gorączkę krwotoczną, wirusowe zapalenie wątroby i gronkowcowe zapalenie wsierdzia - połączenie długotrwałego zakażenia o niewielkim nasileniu ze słabą odpowiedzią humoralną prowadzi do przewlekłego tworzenia się IC

• reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń układowy (LED) i zapalenie wielomięśniowe. Choroba autoimmunizacyjna - utrzymująca się produkcja autoprzeciwciał wobec autoantygenu prowadzi do tworzenia się IC, brak możliwość usuwania nadmiaru.

• Inhalacja antygenu - Takie reakcje obserwuje się w płucach po powtarzających się inhalacjach materiału antygenowego z pleśni, roślin lub zwierząt. Przykładami mogą tu być płuco farmera czy też płuco hodowcy gołębi

50. NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU IV - PATOMECHANIZM

Typ IV reakcji nadwrażliwości - DTH (Delayed-type hypersensitivity) - nadwrażliwość typu późnego. Limfocyty T produkują specyficzne cytokiny, które wpływają na zmianę izotypów immunoglobulin. Cytokiny produkowane przez poszczególne podklasy limfocytów determinują obraz kliniczny alergii. Biorą w tym udział zarówno limfocyty T pomocnicze typu 1 (Th1) jak i limfocyty T pomocnicze typu 2 (Th2) z różnymi komórkami efektorowymi zapalenia. Powyższe obserwacje dotyczące zmian skórnych w nadwrażliwości na leki są podstawą podziału IV typu reakcji nadwrażliwości na 4 podtypy:

• IVa, w którym główną rolę odgrywają limfocyty Th1 np. odczyn tuberkulinowy, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry;

• IVb . limfocyty Th2, np. osutka plamisto-grudkowa z eozynofilią,

• IVc. limfocyty T cytotoksyczne np. alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, osutka plamistogrudkowa i pęcherzowa,

• IVd . neutrofile, np.zmiany krostkowe.

Dodatkowo istnieje możliwość współwystępowania różnych mechanizmów, przy czym obraz kliniczny determinuje reakcja dominująca.

51. KONTAKTOWE ZAPALENIE SKÓRY.

Najczęściej ma podłoże alergiczne, o IV typie nadwrażliwości.

Przyczyną jest długotrwałe narażenie skóry na związki, które mają cechy haptenów, czyli uczulają po złączeniu z białkami.

Rolę w indukcji reakcji biorą udział komórki Langerhansa, obecne w naskórku. Dochodzi do powstania swoistych limfocytów T CD8, które odgrywają najważniejszą rolę w fazie efektorowej .

Charakterystyczna cecha - grudki wysiękowe (w wyniku uszkodzenia naskórka).

Napływające do skóry limfocyty T CD8 niszczą keratynocyty, wydzielając cytokiny (INFγ), które indukują ekspresje MHC II, te komórki stają się podatne na napływające CD4 (Tr 1). Jednocześnie aktywują się makrofagi.

Limfocyty Tr 1 (regulatorowe) biorą udział w fazie wygaszenia - wydzielają IL-10.

Alergeny: nikiel, chrom, żywice epoksydowe, lateks, leki.

1

made by IJKL 2012

---