Farmakokinetyna wyk 1-3, Farmacja V rok, Farmakokinetyka


Farmakokinetyna

Seminarium I

Farmakokinetyka - jest to nauka zajmująca się matematycznymi opisami losów substancji leczniczej w ustroju / opisem przebiegu zmian jej stężenia i szybkości procesów LADME.

Wyznaczane na podstawie modeli matematycznych zależności między dawką, a stężeniem leku we krwi, pozwalają na farmakokinetyczne charakteryzowanie każdego leku za pomocą parametrów farmakokinetycznych, takich jak: dostępność biologiczna, objętość dystrybucji, klirens, biologiczny okres półtrwania.

Po co farmakokinetyka?

  1. Optymalizacja farmakoterapii w celu uzyskania pożądanej opowiedzi

A - który lek

B - jaka dawka

C - jak często

D - jak długo

Utrzymanie b,c,d na minimalnym poziomie na podstawie znajomości procesów farmakokinetycznych - wchłaniania, dystrybucji, eliminacji.

Jakie parametry?

  1. Ilość i szybkość wchłaniania podanej dawki leku

  2. Czas przebywania leku w ustroju

  3. Szybkość metabolizmu i wydalanie leku

  4. Interakcje z innymi lekami

  5. Częstość i wielkość dawek stosowanych przy wielokrotnym podaniu leków

Zastosowanie farmakokinetyki:

  1. Pozwalają na modyfikację struktury substancji leczniczych w celu osiągnięcia optymalnych parametrów farmak.

  2. Optymalizacja cząst. leku i jego postaci w fazie projektowania nowych leków

  3. Znajomośc tych parametrów niezbędna do rejestracji nowych oryginalnych i generycznych leków

  4. Badanie biorównoważności

  5. Terapia monitorowana - optymalizacja leczenia, zapobieganie działaniom toksycznym leku

Farmakokinetyka kliniczna

  1. Niewydolnośc nerek i watroby

  2. U osób starszych

  3. W trakcie równoczesnego podawania kilku leków

Farmakokinetyka populacyjna

Miejsce badań farmakokinetycznych w badaniach przed- i klinicznych leków:

  1. 0x08 graphic
    Badania podstawowe

  2. Wykrycie właściwości leczniczych substancji. Testy (4-5 lat) badania przedkliniczne

  3. Badania toksykologiczne, farmakologiczne, farmakokinetyczne

  4. Badania kliniczne (3-8 lat) - I, II, III faza

  5. Rejestracja leku i dopuszczenie do obrotu (1-2 lata)

  6. IV faza

  7. Nowe wskazania

Analiza farmakokinetyczna

Opiera się na oczyszczonych doświadczalnie stęż. leku we krwi lub jego ilości wydalonej z moczem.

Stężenie - czas

0x01 graphic
0x01 graphic

Farmakokinetyka nieliniowa (0rz)

0 rzędu

Stężenie

Ubytek

Pozostałośc - po ubytku

T0

100%

10

90

T1

90%

10

80

T2

80%

10

70

Farmakokinetyka liniowa (Irz)

Koncepcje modelu farmakokinetycznego

  1. Modele oparte na teorii komputerowej

  2. Modele oparte na teorii momentów statycznych

  3. Modele fizjologiczne

  4. Modele mieszane

Model kompartmentowy

Kompartment - obszar kinetycznie jednorodny tzn. taki, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

Pojęcie funkcjonalne, przeważnie nie związane z określonym obszarem anatomicznym.

Kwalifikowanie do modelu kompartmentowego

Ustrój w stosunku do substancji leczniczej zachowuje się jak układ 1-kompartmentowy, gdy

  1. Substancja lecznicza zostaje bardzo szybko i równomiernie rozmieszczona w tkankach i płynach ustrojowych.

  2. Lub membrany oddzielające poszczególne narządy są całkowicie nieprzepuszczalne dla środków leczniczych.

Np.dożylnie wprowadzony dekstran nie przenika przez układ krażenia.

Krew odgraniczona od reszty ustroju ścianą naczyń jest w tym przypadku układem 1-kompartmentowym.

Założenia układu 1-kompartmentowego

- lek został zaabsorbowany do jednej przestrzeni

- lek ten z tej przestrzeni jest eliminowany

- nie ulega żadnym mechanizmom dystrybucji i redystrybucji

Model 2- lub 3-kompartmentowy

- kompartyment centralny - krew i dobrze unaczynione tkanki i narzady (watroba nerki)

- kompartyment tkankowy - tkanki i narządy słabiej unaczynione

3 rodzaje modeli 2-kompartmentowych

A1 - kompartyment centralny

A2 - kompartyment tkankowy

K12, k21 - stałe szybkości dystrybucji

K13, k23 - stałe szybkości eliminacji

Kierunek i szybkość rozmieszczania leków w modelu kompartmentowym zależą od:

Losy leku w ustroju

L - dostępność farmaceutyczna

A - wchłanianie

D - rozmieszczenie

M - metabolizm

E - wydalanie

Wchłanianie - przejście substancji leczniczej z powierzchni ciała albo z ograniczonych miejsc położonych wewnątrz organizmu do krwi krążącej albo układu limfatycznego, skąd nastepnie dystrybuują po całym organizmie.

Transport bierny

  1. zachodzi zgodnie z gradientem stężeń

  2. nie wymaga nakładu energii

  3. Bierna dyfuzja

Dyfuzja ułatwiona - przy udziale białek transportowych

Transport aktywny

  1. Wbrew gradientowi stężeń

  2. Wymaga nakładu energii

  3. Max szybkość transportu jest ograniczona liczbą cząsteczek przenośnika

  4. Hamowany przez konkurentów

  1. Transport pierwotny aktywny - bezpośrednio związany z hydrolizą ATP, przy udziale białek transportowych

  2. Transport wtórny aktywny - energetycznie napędzany przez inną substancję, która przechodzi zgodnie z gradientem stężeń

Dyfuzja bierna

1. kwasowo - zasadowa teoria podziału

środka leczniczego

pH środowiska

zasadowym

zmienić stopień wchłaniania leków częściowo zdysocjowanych

2. współczynnik podziału olej/woda

do rozpuszczalności w wodzie lub buforze fizjologicznym

leczniczej wchłoniętej

3.stała szybkość wchłaniania - ka

Dostepność biologiczna

Biodostępność

Dawka -> jelita -> wchłanianie -> na ścianie jelit -> przez wątrobę -> krew

Dostępność biologiczna

Ÿ AUC - pole powierzchni pod krzywą zależności zmian C - T

Ÿ Cmax - maksymalne stężenie leku

Ÿ Tmax - czas po jakim osiągnięte jest Cmax

0x01 graphic

AUC - określa ilość leku jaka dostaje się do krążenia, jest miarą procesu wchłaniania

Cmax i Tmax -służą do określenia szybkości z jaką substancja lecznicza dostaje się do krążenia

Biodostępność

Dystrybucja

  1. krążenie wątrobowo jelitowe -związki powstałe w procesie II fazy wydalane z żółcią do jelita ulegają hydrolizie (enzymy bakteryjne, betaglukuronidaza) - uwolniony lek ulega wchłanianiu zwrotnemu

  2. krążenie jelitowo - żołądkowe - przechodzenie zasadowych związków z krwi do żołądka

Objętość dystrybucji

A= Vd x C

  1. ilość substancji leczniczej w organizmie

C - stężenie substancji leczniczej w osoczu

Objętośc dystrybucji pozorna Vd

Vd = D / C0

D- dawka leku

C0 - stężenie substancji leczniczej w osoczu bezpośrednio po podaniu donaczyniowym

Współczynnik dystrybucji

∆' = Vd / BW

∆'- względne Vd

BW - ciężar ciała

Podział procesów dystrybucji

  1. kompartyment centralny

  2. kompartyment tkankowy

K01 - stała szybkości absorpcji

K20 - stała szybkości eliminacji

K12 - stała szybkości dystrybucji leku do tkanek

K21 - stała szybkości redystrybucji leku z tkanki

(linia przerywana - proces zachodzi z pewnym nasileniem)

Stała szybkości dystrybucji K12, K21

Zależność rozmieszczenia leku w organizmie od Vd

Vd = 5l (4,3% masy ciała)

Dystrybucja tylko w układzie krążenia

Vd = 10-20l (15-27%)

Płyn zewnątrzkomórkowy

Vd = 25-30l (35-42%)

Płyn wewnątrzkomórkowy

Vd = 40l (60%)

Wszystkie płyny ustrojowe

Vd > 100% masy ciała

Lek w bardzo znacznym stopniu wiąże się z materiałem biologicznym

Vd

Chlorochina

17 000

Amfetamina

300

Propranolol

250

Teofilina

30

tolbutamid

6

Seminarium II

Wiązanie substancji leczniczej z białkami i tkankami

0x01 graphic

0x08 graphic
α-globuliny 12% hormony,

β-globuliny 10% witaminy


Reakcja chemiczna - przebiega zgodnie z prawem działania mas

[L] + [B] = [LB]

Tym samym w stanie równowagi

K = [LB] / [L] x [B]

[L] - stężenie wolnej substancji

[B] - stężenie białka

[LB] - stężenie kompleksu substancja lecznicza - białko

K - stała równowagi

Typy wiązań

Miarą wiązania leku z białkami jest stopień wiązania białek EPB

EPB = stęż. leku związanego z białkiem x 100 / całkowite stęż. leku w osoczu krwi

Stopień wiązania od 0 do 1

Silne wiązanie leku z białkiem

Wypieranie leku A z połączeń z białkami przez lek B