Działania niepożądane leków

Działania niepożądane (DN) leków manifestujące się objawami ze strony przewodu pokarmowego stanowią odsetek wśród wszystkich powikłań spowodowanych lekami. Narządy układu trawienia jako główna droga podawania substancji leczniczych, są na nie szczególnie narażone. Z drugiej zaś strony choroby przewodu pokarmowego w istotny sposób wpływają na parametry farmakokinetyczne stosowanych leków, co znajduje odzwierciedlenie zarówno w ich efekcie terapeutycznym, jak też w obserwowanych działaniach niepożądanych. Leki kardiologiczne należą do najpowszechniej stosowanych substancji leczniczych, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Ich szerokie zastosowanie w terapii chorób układu sercowo - naczyniowego, często konieczność stosowania wielu preparatów z różnych grup, przy jednocześnie współistniejących czynnikach obciążających takich jak wiek chorego, niewydolność nerek, znacznie zwiększają ryzyko występowania polekowych uszkodzeń przewodu pokarmowego.

Świadomość tych faktów wśród lekarzy i pacjentów powinna prowadzić do częstego zgłaszania wczesnych objawów uszkodzeń polekowych przewodu pokarmowego i w konsekwencji zmniejszyć częstość poważnych powikłań, stwarzających konieczność hospitalizacji lub prowadzących do śmierci chorego.

Dane szacunkowe wskazują, ze w Stanach Zjednoczonych polekowe objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego stanowią od 20 do 40% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych substancji leczniczych. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wzrasta wraz z listą leków, przy czym wzrost ten jest proporcjonalny w przypadku stosowania mniej niż 5 substancji leczniczych, a wzrasta nieproporcjonalnie przy konieczności łączenia większej liczby preparatów. Osoby z chorobami układu sercowo - naczyniowego często wymagają terapii skojarzeniowej. Lekami kardiologicznymi, których stosowanie w polifarmakoterapii stwarza największe prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych interakcji, są preparaty hamujące krzepnięcie krwi (pochodne kumaryny), kwas acetylosalicylowy, glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne, β-adrenolotyki, leki hipotensyjne oraz leki moczopędne. Na częstość obserwowanych polekowych działań niepożądanych wpływają cechy osobnicze chorego, takie jak czynniki fizjologiczne (wiek, płeć, ciąża, stan odżywiania, wysiłek fizyczny), czynniki patologiczne (choroby zmieniające losy i działanie leków w organizmie), genetycznie uwarunkowane indywidualne reakcje chorego na substancje lecznicze oraz uczulenie na leki. Istotny wpływ na ryzyko niepożądanych objawów polekowych maja także czynniki egzogenne: alkohol, używki, palenie tytoniu oraz czynniki środowiskowe.

Większość objawów niepożądanych leków ze strony przewodu pokarmowego, takich jak: nudności wymioty, bóle brzucha nie powoduje żadnych odchyleń w badaniach diagnostycznych i ustępuje samoistnie po zaprzestaniu stosowania leku. Rzadziej prowadzą ne do poważnych i długotrwałych powikłań polekowych, np. owrzodzeń błony śluzowej i zwężeń przewodu pokarmowego, niekiedy trudniejszych do leczenia niż choroba, z powodu której lek został zastosowany. Działania niepożądane leków kardiologicznych w przewodzie pokarmowym możemy podzielić ze względu na zależność od działania farmakologicznego leku na bezpośrednie (np. wrzodotwórcze działanie kwasu acetylosalicylowego, rezerpiny i soli potasu) oraz pośrednie stanowiące następstwo odległych konsekwencji działania leku, np. zespół złego wchłaniania u chorych leczonych żywicami jonowymiennymi. Inny podział polekowych objawów niepożądanych wyróżnia te wynikające z działania farmakologicznego leku, zarazem przewidywalne i zależne od dawki (np. nudności i wymioty u chorych przenaparstnicowanycj) oraz nadwrażliwość na leki. Nadwrażliwość może wynikać z immunoalergii (np. kwas acetylosalicyclowy, chinidyna, metylodopa, diuretyki tiazydowe) lubmetabolicznej idiosynkrazji (propafenon, debryzochina, β-adrenolityki).

Polekowe działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego możemy także podzielić ze względu na ich wpływ na strukturę i funkcję narządów trawienia. Podział ten wyróżnia:

• Działania niepożądane (DN) zmieniające strukturę anatomiczną błony śluzowej (kwas acetylosalicylowy, rezerpina, sole potasu)

• DN zaburzające motorykę i czynność wydzielniczą żołądka i jelit (leki cholinolityczne, glikozydy naparstnicy, lignokaina, antagoniści wapnia)

• DN zaburzające krążenie krwi i chłonki (aminy katecholowe, wazopresyna, leki hipotensyjne)

• DN wpływające na sekrecję kwasu solnego (leki cholinolityczne)

• DN zmieniające wydzielenie gruczołów trawiennych (leki cholinolityczne, prazosyna)

Zaburzenia polekowe mogą dotyczyć każdego piętra przewodu pokarmowego. W zakresie jamy ustnej zmiany są niezależne od drogi podania substancji leczniczej i równie często występują podczas terapii parenteralnej. Zmiany te mogą mieć podłoże toksyczne, alergiczne lub mieszane. Leki kardiologiczne często prowadzą do zaburzeń smaku (hypoageusia, dysgeusia, ageusia) Częściej objawy takie zgłaszają osoby w wieku podeszłym, a mechanizm ich powstawania nie jest dokładnie poznany. Postuluje się zaburzenia czynności chemoreceptorów obwodowych, dośrodkowych nerwów czuciowych oraz OUN. Zaburzenia smaku mają najczęściej charakter odwracalny, ale powrót do stanu prawidłowego może trwać nawet kilka miesięcy od momentu zaprzestania stosowania leku. Do leków kardiologicznych szczególnie często prowadzących do zaburzeń smaku należą ACE-inhibitory zawierające w swojej cząsteczce grupę sulfhydrylową -SH (kaptopryl i zofenopryl). Leki kardiologiczne mogą także prowadzić do zaburzeń wydzielania śliny, a w ich następstwie do powstawania uszkodzeń błony śluzowej jamy ustnej. Zmniejszone wydzielanie śliny (kserostomia) powstaje w wyniku wpływu leków na czynność nerwów czuciowych (np. leki cholinolityczne, leki antyarytmiczne) lub jest następstwem zmian w gospodarce wodno-elektrolitowej (diuretyki). Kserostomia najczęściej ma charakter odwracalny, ale niekiedy może negatywnie wpływać na stan odżywiania chorego oraz prowadzić do zaburzeń wtórnych: dysfonii, ageusii i dysfagii. Następstwem zmniejszonego wydzielania śliny może być zanik oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, dziąseł, języka, a także zmiany mikroflory zwiększające skłonność do zakażeń grzybicznych. Wśród związków powodujących zmniejszone wydzielanie śliny wymienia się leki cholinolityczne, leki antyarytmiczne (amiodaron, propafenon), azotany, diuretyki i metylodopę. Do rzadziej obserwowanych polekowych zmian w jamie ustnej należą: powiększenie i obrzęk ślinianek (guanetydyna, klonidyna, bretykium), przerost dziąseł (fentyoina, antagoniści wapnia), owrzodzenia w jamie ustnej (kwas acetylosalicylowy, izoproterenol podany językowo) oraz rumień wielopostaciowy (salicylany).

Polekowe uszkodzenia błony śluzowej przełyku obejmują szerokie spektrum zmian od bezobjawowego powierzchniowego zapalenia błony śluzowej w ciągu 10 dni, do głębokich owrzodzeń i zwężeń. Najczęstszym objawem alarmującym jest piekący ból w klatce piersiowej, niekiedy promieniujący do barku, który wystąpił w ścisłym związku z połknięciem tabletki. Ryzyko polekowych uszkodzeń błony śluzowej przełyku wzrasta w przypadku stosowania leku w postaci żelatynowych kapsułek, ale odgrywają tu rolę także inne czynniki, takie jak stężenie leku, pH, wielkość i kształt tabletki oraz współistniejące zaburzenia połykania pochodzenia przełykowego lub wynikające z uszkodzenia OUN, np. u chorych po przebytym udarze mózgu.

Wśród leków kardiologicznych najczęściej prowadzących do polekowych uszkodzeń przełyku wymienia się kwas acetylosalicylowy, chinidynę i sole potasu. Przestrzeganie przez chorego zasad stosowania leków o udowodnionym działaniu uszkadzającym błonę śluzową przełyku, takich jak przyjmowanie leku wraz z odpowiednią ilością płynu, połknięcie tabletki w pozycji siedzącej lub stojącej i pozostanie w niej jeszcze kilka minut oraz wczesne zgłaszanie objawów alarmujących (odynophagia) pozwalają istotnie zmniejszać ryzyko polekowych uszkodzeń przełyku.

Leki kardiologiczne mogą także powodować występowanie objawów choroby refluksowej przełyku, co wiąże się z ich wpływem na dolny zwieracz przełyku. Prawidłowe ciśnienie dolnego zwieracza przełyku (low espohageal sphincter, LES) wynosi 15-35 mmHg stanowiąc barierę zapobiegającą dostawaniu się kwaśnej treści żołądkowej do przełyku. Do leków zmniejszających LES i mogących powodować występowanie zgagi należą: azotany, leki cholinolityczne, antagoniści wapnia oraz leki antyarytmiczne wykazujące działanie antycholinergiczne, np. amiodaron, propafenon.

Nudności i wymioty należą do najczęściej obserwowanych objawów niepożądanych związanych z podawanie leków. Mogą one mieć podłoże alergiczne lub wynikać z farmakologicznego działania leku. Mechanizm ich powstawania wynika z pobudzenia dwóch ośrodków - ośrodka wymiotnego w rdzeniu przedłużonym oraz strefy chemoreceptorowej na dnie czwartej komory. Pobudzenie ośrodka wymiotnego odbywa się za pośrednictwem dośrodkowych włókien z narządów trzewnych, narządu przedsionkowego ucha środkowego, ośrodków położonych w OUN oraz strefy chemoreceptorowej na dnie komory czwartej. Glikozydy naparstnicy, nawet w dawkach terapeutycznych, mogą powodować nudności i wymioty, Uważa się, ze wynikają one ze zwiększonego napięcia i przyspieszonej perystaltyki mięśni gładkich. Rzadziej występują odruchowe wymioty tzw. późne wymioty, będące następstwem zaburzeń pracy serca indukujących impulsy do ośrodka nerwu błędnego.

Do innych leków, często wywołujących nudności i wymioty, należą kwas acetylosalicylowy i sole potasu, które wykazują bezpośrednie działanie uszkadzające i aktywują ośrodek wymiotny na drodze impulsów dośrodkowych z przewodu pokarmowego.

Leki kardiologiczne w istotny sposób wpływają także na częstość występowania niewrzodowej dyspepsji (ang. non-ulcer dyspepsia, NUD). Do leków odpowiedzialnych za występowanie objawów NUD należą NLPZ (w tym przede wszystkim kwas acetylosalicylowy oraz glikozydy naparstnicy), ACE-inhibitory (zwłaszcza kaptopryl), azotany, diuretykipętlowe, leki hipolipemizujące (kwas nikotynowy, gemfibrozyl) i sole potasu. Badania populacyjne oraz prospektywne próby kliniczne wykazały, że częstość dyspepsji u chorych leczonych kwasem acetylosalicyclowym i innymi NLPZ wynosi 25%.

Leki antycholinergiczne opóźniają opróżnianie żołądka, czego następstwem mogą być dolegliwości dyspetyczne. Zwolnienie pasażu pokarmów w istotny sposób wpływa na parametry farmakologiczne innych równocześnie stosowanych leków. Wiele związków stosowanych w terapii chorób układu sercowo - naczyniowego wykazuje działanie wrzodotwórcze. Jest ono najsilniej wyrażone w przypadku preparatów kwasu acetylosalicylowego. Wrzodotwórczy wpływ ASA na błonę śluzową przewodu pokarmowego odbywa się na drodze bezpośredniej, polegającej na miejscowym efekcie drażniącym oraz pośredniej - hamowaniu syntezy PG. Według danych FDA ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u chorych leczonych NLPZ wynosi 1-2% po trzech miesiącach terapii, a odsetek ten wzrasta do 2-5% po rocznym okresie leczenia. Przewlekłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego 3,5-krotnie. Na uwagę zasługuje fakt, że nie ma bezpiecznej dawki ASA ani formy podawania leku. Kwas acetylosalicylowy podany nawet w dawce 10 mg na dobę powoduje 60% zahamowanie syntezy PG. Coraz szersze stosowanie preparatów dojelitowych ASA nie spowodowało zmniejszenia częstości objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Te formy leku rzadziej prowadzą do powstawania ostrych zmian chorobowych, takiej jak nadżerki i owrzodzenia podczas krótkotrwałej terapii trwającej 1-2 tygodnie, ale liczba powikłań późnych pozostaje jednak na tym samym poziomie. Obraz endoskopowy uszkodzeń wynikłych ze stosowania kwasu acetylosalicylowego obejmuje szeroki wachlarz zmian od licznych, drobnych nadżerek i wybroczyn podśluzówkowych, określanych mianem gastropatii aspirynowej, po owrzodzenia, często liczne błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Odsetek chorych z nowymi owrzodzeniami błony śluzowej żołądka wynosi 10-40% , a dwunastnicy 4-15% po 3 miesiącach leczenia preparatami ASA. W większości przypadków choroba wrzodowa przebiega bezobjawowo, jej pierwszy objawem nierzadko bywa krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego lu perforacja. W świetle tych doniesień za szczególną uwagę zasługuje problem zapobiegania powikłaniom za strony przewodu pokarmowego u osób leczonych kardiologicznycmi dawkami kwasu acetylosalicylowego. Udokumentowano skuteczność przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) u chorych ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka wystąpienia polekowych uszkodzeń narządów trawienia. Istotną rolę w profilaktyce tych powikłań odrywa ponadto leczenia zakażenia Helicobacter pylori przed rozpoczęciem stosowania kardiologicznych dawek ASA.

Innym lekiem o udokumentowanym działaniu wrzodotwórczym jest rezerpina podawana w wysokich dawkach, przekraczających 2 mg/dobę. Takie dawki leku nasilają sekrecję kwasu solnego z pośrednictwem histaminy wydzielanej w wyniku ośrodkowego pobudzenia nerwu błędnego lub bezpośredniego miejscowego działanie leku.

Do innych związków odpowiedzialnych za powstawanie owrzodzeń należą aminy katecholowe (nadżerki i wrzody o podłożu niedokrwiennym), tiazydy, kwas etakrynowy i sole potasu.

Kwas acetylosalicylowy może także prowadzić do poważnych zmian chorobowych w obrębie jelita cienkiego, obserwowanych częściej u osób stosujących preparaty dojelitowe. U chorych przewlekle stosujących ASA obserwowano owrzodzenia błony śluzowej jelita, perforacje i zwężenia, od niespecyficznych szerokich po charakterystyczne liczne, cienkie błony (2-4 mm), zmniejszające światło do wielkości łebka od szpilki. Takie charakterystyczne błony najczęściej występują w jelicie czczym i mogą niekiedy prowadzić do jego niedrożności. W obrębie jelita grubego ASA może wywołać zmiany chorobowe u osób bez wcześniej stwierdzanej patologii jelita grubego lub powodować zaostrzenia w przebiegu wcześniej stwierdzonych chorób, takich jak nieswoiste zapalenia jelit, czy uchyłkowatość jelita grubego. Owrzodzenia błony śluzowej jelita grubego częściej występują u chorych leczonych preparatami o powolnym uwalnianiu. Zmiany lokalizują się głównie w prawej połowie okrężnicy, zwłaszcza w kątnicy, a rzadziej dotyczą poprzecznicy i esicy. Do charakterystycznych powikłań polekowych należy także tworzenie błon, najczęściej obserwowanych w kątnicy i prawej połowie okrężnicy. Zwężenia światła jelita mają zwykle charakter odwracalny i cofają się po zaprzestaniu przyjmowania preparatów kwasu acetylosalicylowego. NLPZ, w tym także ASA, mogą wywołać zapalenie błony śluzowej jelita u osób bez wcześniejszej patologii tego narządu. Klinicznie przebiega ono pod postacią wodnistej biegunki niekiedy z domieszką krwi. Obraz endoskopowy jest zróżnicowany zarówno pod względem rodzaju jak i rozległości zmian, od prawidłowej błony śluzowej do rozległych owrzodzeń. Występujące u niektórych chorych zmiany odcinkowe wymagają różnicowania z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Proces zapalny może obejmować tylko odbytnicę (proctitis), ale w najbardziej zaawansowanych przypadkach błona śluzowa całego jelita jest zmieniona zapalnie (pancolitis). W boiptatach poddanych badaniu histopatologicznemu obserwowano zmiany charakterystyczne dla zapalenia eozynofilowego, kolagenowego, rzekomobłoniastego i niespecyficznego. Preparaty kwasu acetylosalicylowego mogą ponadto powodować zaostrzenia nieswoistych chorób zapalnych jelit, przy czym częściej nasilenie objawów obserwuje się u chorych z wrzodzejącym zapaleniem jelita grubego niż z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W patomechanizmie tego zjawiska podkreśla się role hamowania cyklooksygenazy i wzrostu produkcji prozapalnych leukotrienów w wyniku aktywacji szlaku lipooksygenazy. NLPZ, w tym także ASA w dawkach kardiologicznych prowadzą do wzrostu powikłań choroby uchyłkowej jelit: krwawień i perforacji.

Leki kardiologiczne mogą prowadzić do zaburzeń motoryki dolnego odcinka przewodu pokarmowego, klinicznie manifestujące się pod postacią biegunki (glikozydy naparstnicy, leki antyarytmiczne, rezepina, guanetydyna, metyodopa) lub zaparcia (leki antycholinergiczne, antagoniści wapnia). Niektóre związki lecznicze przewlekle stosowane mogą prowadzić do rozwoju pełnoobjawowego zespołu złego wchłaniania (żywice jonowymienne, diuretyki tiazydowe, metyodopa).

Leki stosowane są w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego mogą także uszkadzać narządy miąższowe. Są one rzadką (około 1,4% wszystkich przypadków tej choroby), ale ważną i coraz częściej spotykaną przyczyną ostrego zapalenia trzustki (OZT). Patomechanizm polekowych zmian zapalnych może być alergiczny (salicylany), toksyczny (diuretyki tiazydowe), naczynioruchowy (IKA - poprzez hamowanie kinazy i spadku poziomu bradykininy). Przypadki OZT odnotowano także wśród chorych przyjmujących leki hipolipemizujące (cholestyramina i klofibrat).

Polekowe uszkodzenia wątroby zajmują znaczące miejsce wśród patologii tego narządu. Dane szacunkowe wskazują, że hepatotoksyczność leków jest przyczyną około 10% ostrych zapaleń wątroby we Francji . W krajach Europy Zachodniej uszkodzenia polekowe odpowiadają za 20-75% przypadków ostrej niewydolności wątroby, w Stanach Zjednoczonych za około 30%. Sugeruje się, ze leki są przyczyną ponad 43% zapaleń wątroby u osób powyżej 50 roku życia. Częstość hepatotksycznych reakcji polekowych występuje od 1/10000 do 1/100000 osób leczonych. W patomechanizmietego zjawiska wyróżnia się bezpośrednie działanie toksyczne (amiodaron, kwas nikotynowy, kwas acetylosalicylowy), reakcje z nadwrażliwości, obejmujące zjawisko immunoalergii (mtylodopa, fenytoina). Wyróżnia się także postacie mieszane, w których w uszkodzeniu narządu odgrywa rolę zarówno czynnik toksyczny, jak i reakcje nadwrażliwości (perheksylina). Patologiczno-kliniczny podział uszkodzeń wątroby uwzględnia:

• uszkodzenia miższowe (amiodaron, antagoniści wapnia, β-blokery, kwas nikotynowy, kwas acetylosalicylowy, metylodopa)

• zespoły cholestatyczne

• czysta cholestaza (warfaryna)

• cho;estatyczne zapalenie watroby (ajmalina, nifedypina propafenono, statyny)

• ostre cholangopatie (ajmalina, kaptopryl, enalapryl, fenytoina tiklopidyna)

• duktopenia (ajmalina, fenytoina)

Podsumowanie

Leki kardiologiczne odgrywają kluczową rolę w leczeniu osób w wieku podeszłym. Pomimo wielu wymiernych korzyści, jakie niesie ich stosowanie, mogą niekiedy prowadzić do wystąpienia poważnych objawów niepożądanych, w tym także ze strony przewodu pokarmowego. Znajomość tego zagadnienia wśród lekarzy, jak również właściwe edukacja pacjentów pozwoliłoby na zmniejszenie częstości poważnych polekowych uszkodzeń przewodu pokarmowego, zwłaszcza tych wymagających hospitalizacji lub prowadzących do zgonu chorego.

Interakcje

Interakcjami (interferencjami) nazywa się wzajemne oddziaływanie leków na siebie tzn. wpływ jednego leku na wynik działania drugiego, jednocześnie stosowanego. Równoczesne zastosowanie różnych leków może spowodować spotęgowanie działania (synergizm działania), może także prowadzić do różnorodnych zmian siły i czasu działania lub toksyczności jednego lub kilku ze stosowanych środków (antagonizm działania).

Interakcje stanowią istotny problem współczesnej farmakoterapii, gdyż rzadko ogranicza się ona do podawania choremu jednego leku (monoterapia) a najczęściej opiera się na stosowaniu wielu leków równocześnie, czyli leczeniu skojarzonym (polipragmazji).

Częstość występowania interakcji leków zależy bezpośrednio od ilości stosowanych jednocześnie leków. Znajomość interakcji jest szczególnie ważna szczególnie u chorych hospitalizowanych, gdyż w warunkach szpitalnych są oni leczeni wieloma lekami jednocześnie. Możliwość wystąpienia interakcji jest bardzo prawdopodobna, gdy chory cierpi na kilka schorzeń jednocześnie, co ma miejsce bardzo często u pacjentów w wieku podeszłym. Ponadto należy uwzględnić fakt, iż wielu chorych przyjmuje z różnorodnych powodów, bez wiedzy lekarza, inne leki, np. tabletki przeciwbólowe, środki przeczyszczające, preparaty witaminowe. Większość ludzi jest również narażona na działanie wielu środków chemicznych np. związków zawartych w pokarmie, zanieczyszczeń powietrza i wody, co nie pozostaje bez znaczenia wobec stosowanych leków. Szczególnym rodzajem interakcji jest zafałszowanie wyników niektórych badań laboratoryjnych na skutek zażywania przez chorego leków wchodzących w interakcje z odczynnikami używanymi w odpowiednich testach laboratoryjnych.

Rozróżnia się 3 rodzaje interakcji:

Interakcje farmaceutczne (in vitro)

Interakcje farmakokinetyczne (in vivo)

Interacje farmakodynamiczne (in vivo)

Interakcje farmaceutyczne (in vitro)

Interakcje farmaceutyczne obejmują chemiczne i fizykochemiczne niezgodności recepturowe czyli wzajemne reagowanie leków ze sobą przed ich wchłonięciem do organizmu. Interakcja farmaceutyczna ogranicza się głównie do zagadnienia podawania wielu leków w jednej strzykawce lub w tym samym roztworze do wlewów. O powstaniu niezgodności decydują przede wszystkim właściwości fizykochemiczne substancji leczniczych, substancji pomocniczych, a także wartości pH łączonych roztworów. Nieodpowiednie zmieszanie leków może doprowadzić do powstania związków nie działających lub szkodliwych, albo do pogorszenia wchłaniania leku. Interakcje mogą wystąpić natychmiast po połączeniu leków przeznaczonych do wspólnego wstrzyknięcia lub wlewu kroplowego i są sygnalizowane przez wizualne zmiany, np. zabarwienia, konsystencji, zmętnienia, osadu itp. Mogą również wystąpić z opóźnieniem i są dostrzegalne dopiero w czasie przechowywania lub w czasie trwania kilkugodzinnego podawania. Istnieją również tzw. ukryte niezgodności, o zmianach natury chemicznej, często związanych z rozkładem substancji chemicznej, które nie ujawniają się wizualnie, a powodują osłabienie działania leczniczego. Dwa leki mogą wchodzić w bezpośrednie interakcje fizykochemiczne, szczególnie wtedy gdy są podawane w dużych stężeniach .

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcją farmakokinetyczną nazywamy wpływ jednego leku na losy drugiego w organizmie w dowolniej fazie stosowania lub działania leku. Interakcje farmakokinetyczne mogą zachodzić na etapie:

1. wchłaniania,

2. wiązania z białkami,

3. transportu przez błony biologiczne i dystrybucji w organizmie,

4. biotransformacji,

5. wydalania

Interakcje na etapie wchłaniania

Jeden lek może zmieniać wchłanianie drugiego leku w wyniku różnych mechanizmów:

1. Absorpcji na powierzchni - np. na węglu leczniczym lub glince kaolinowej

2. Tworzenia nie wchłaniających się (lub trudno wchłaniających się) kompleksów, np. tetracykliny z jonami żelaza, wapnia lub glinu.

3. Zmiany napięcia powierzchniowego - np. kwasy żółciowe, saponiny lub syntetyczne tenzydy, zmniejszając napięcie powierzchniowe, wzmagają wchłanianie jelitowe równocześnie podanych leków.

4. Zmiany pH treści pokarmowej - leki neutralizujące kwas solny zmniejszają wchłanianie słabych kwasów z żołądka, mogą natomiast zwiększyć wchłanianie słabych zasad. Leki zakwaszające treść jelitową mogą zmniejszyć wchłanianie leków zasadowych.

5. Konkurencji o systemy przenośnikowe - leki wchłaniające się wskutek transportu czynnego, np. glukoza, zasady pirymidynowe, mogą hamować wchłanianie leków o podobnej budowie chemicznej .

6. Inne mechanizmy - wiele środków przeczyszczających oraz leki wzmagające perystaltykę jelit mogą hamować wchłanianie jelitowe leków. Poprawę wchłaniania można zaobserwować po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia. Odwrotny skutek obserwuje się po lekach zwężających naczynia krwionośne np. epinefryna. Występujący w przypadku stosowania niektórych antybiotykach tzw. zespół złego wchłaniania prowadzi również do upośledzenia wchłaniania wielu innych leków.

Po podaniu dotkankowym dwóch lub kilku leków jednocześnie występuje również wpływ jednego leku na wchłanianie drugiego. Wchłanianie z tkanek jest przyspieszane przez środki zwiększające depolimeryzacje kwasu hialuronowego lub przez zwiększenie ukrwienia tkanki.

Interakcje w zakresie wiązania z białkami

Leki mogą wpływać na właściwości sorpcyjne białek krwi i tkanek. Wiązanie leków przez białka krwi może być zmienione przez leki dwoma sposobami:

1.„Wypieranie” - tzn. przez konkurencję o miejsce wiązania z białkami. Wiele leków, szczególnie o charakterze kwaśnym, wiąże się odwracalnie z białkami osocza, a stopień współzawodnictwa między nimi zależy od powinowactwa każdego z tych leków do wspólnych miejsc wiązania, oraz od stężenia tych leków. Równoległe podanie dwóch leków może spowodować konkurencję między nimi o to samo miejsce wiązania z białkami. Lek o słabszym powinowactwie do białek będzie wypierany z kompleksów przez lek o większym powinowactwie. Zwiększy się w znacznym stopniu frakcja wolna leku o mniejszym powinowactwie i równocześnie siła jego działania farmakologicznego, co może prowadzić do wystąpienia objawów toksycznych. Jedynie leki nie związane z białkami mogą opuścić kompartment naczyniowy i spowodować efekt terapeutyczny poprzez związanie jego wolnej formy z receptorem. Wypieranie leku związanego z białkami nie musi nastąpić bezpośrednio po podaniu choremu leku wypierającego. W przypadku, gdy lek charakteryzuje się długim t_0,5 i nie osiąga stanu stacjonarnego w surowicy przez kilka dni od rozpoczęcia leczenia podtrzymującego, nie jest początkowo obecny w dużych stężeniach w surowicy krwi. Początkowe zmiany farmakokinetyczne mogą prowadzić do ułatwionego wydalania przez nerki leku wypartego z wiązań z białkami.

Przykład stanowią leki takie jak: sulfonamidy, salicylany, barbiturany, tetracykliny, probenecid, które konkurują z metotreksatem o wiązanie z białkiem przenośnikowym.

2. Zmianę właściwości sorpcyjnych białek - przez zmianę pH krwi. Wiązanie określonego leku przez białka osocza zależy od pH środowiska. Zakwaszenie krwi może zwiększyć stopień wiązania leków o charakterze słabych kwasów i odwrotnie - alkalizacja zwiększa wiązanie leków zasadowych .

Interakcje w zakresie transportu błonowego

Wiele substancji może w istotnym stopniu zmieniać transport innych leków przez błony biologiczne, wpływając na:

dyfuzję bierną - przez zmianę pH lub zmianę przepuszczalności błon.

Leki depolaryzujące błony komórkowe, np. leki cholinergiczne i detergenty, ułatwiają przenikanie i działanie innych wprowadzanych równocześnie substancji leczniczych, np. amfoterycna, modyfikując sterole w błonie komórkowej, ułatwia przenikanie cyklofosfamidu do wnętrza komórek.

transport czynny - przez aktywację lub zahamowanie transportu.

W interakcjach istotną rolę może również odgrywać glikoproteina-P (Pgp) odpowiedzialna za aktywny transport niektórych leków.

Interakcje w fazie biotransformacji

Najczęstsze i najistotniejsze klinicznie interakcje dotyczą biotransformacji leków w wątrobie, zwłaszcza przez izoenzymy cytochromu P-450. Układ izoenzymów P-450 katalizuje większość reakcji utleniania leków, zwłaszcza przyjmowanych doustnie.

Leki mogą wpływać na aktywność enzymów mikrosomalnych, biorących udział w metabolizmie leków w dwojaki sposób:

1. hamowanie biotransformacji przez zastosowanie inhibitorów enzymatycznych

2. wzmożenie biotransformacji przez zastosowanie induktorów enzymatycznych

Działanie farmakologiczne inhibitorów enzymatycznych polega na zahamowaniu metabolizmu leku, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia tego leku we krwi i wydłużenia biologicznego okresu półtrwania, a tym samym przedłużenia działania farmakologicznego. Nie tylko leki, ale i inne substancje np. zawarte w produktach spożywczych, mogą hamować izoenzymy cytochromu P-450. Przykładem takiej interakcji jest zahamowanie aktywności cytochromu P-450 występującego w ścianie jelita cienkiego np. przez niektóre składniki soku grejpfrutowego, co prowadzi do znacznego wzrostu stężeń niektórych leków w surowicy.

Przykładem indukcji biotransformacji jest jednoczesne zastosowanie nialamidu z aminami sympatykomimetycznymi. Połączenie to jest niebezpiecznie ponieważ aminy sympatykomimetyczne są substratem dla monoaminooksydaz (MAO) a nialamid hamuje aktywność tych enzymów. Aminy nie są wówczas metabolizowane i gromadzą się wokół receptorów adrenergicznych, co może prowadzić do groźnych zatruć. Inhibitory MAO hamują również aktywność wielu innych enzymów, m.in. metabolizujących takie leki jak heksobarbital, tiopental

Allopurinol, który jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, powoduje wydłużenie t_0,5 merkaptopuryny, azatiopryny metotreksatu i cyklofosfamidu i przez to nasila ich działanie farmakologiczne. Czasami hamowanie enzymów mikrosomalnych może mieć charakter hamowania konkurencyjnego. Przykładem tego jest hamowanie sprzęgania salicylamidu z kwasem siarkowym lub glukuronowym przez salicylan sodu.

Właściwości nieswoistego hamowania biotransformacji innych leków mają niektóre antybiotyki, leki przeciwbólowe oraz związki chemiczne np. SKF 525 A (octan beta-dietyloaminoetylodifenylopropylu).

Wiele leków ma właściwości nieswoistego wzmagania (indukcji) aktywności enzymów mikrosomalnych metabolizujących leki. Indukcja enzymatycznych procesów biotransformacji leków ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż powoduje zmniejszenie ich stężenia we krwi, skrócenie t_0,5 i w konsekwencji zmniejszenie i osłabienie ich działania farmakologicznego. Dodatkowo, przyspiesza metabolizm leków, powodując wytwarzanie większej ilości czynnych farmakologicznie metabolitów lub związków o swoistym działaniu toksycznym, a tym samym przyczynia się do zwiększenia toksyczności leków podlegających procesom indukcji enzymatycznej.

Aktywatory enzymatyczne mają na ogół działanie dwufazowe. W pierwszym okresie działają przejściowo i krótkotrwale hamująco, w drugim natomiast pobudzająco. Prawdopodobnie mechanizm działania tych związków polega na pobudzeniu syntezy białek enzymatycznych. Przypuszcza się, że łączą się one z genem-represorem w nieczynny kompleks, odblokowując w ten sposób gen-operator i syntezę mRNA . Indukowanie syntezy enzymów biorących udział w metabolizmie leków, szczególnie enzymów związanych z siateczką śródplazmatyczną hepatocytów, wzmaga metabolizm nie tylko leku przyspieszającego indukcję, ale także innych leków podawanych jednocześnie, jak również związków endogennych np. hormonów płciowych.

Różnice genetyczne odgrywają znaczącą rolę w określeniu indywidualnych odpowiedzi na działanie induktorów enzymatycznych. Pomimo tych zmienności, będących przyczyną niepowodzeń w precyzyjnym określeniu rodzajów i zasięgu indukcji enzymatycznej, interakcje tego typu mają ogromne znaczenie w farmakologii.

Szczególną formą indukcji enzymatycznej jest samoindukcja, czyli zdolność niektórych leków do wzmagania swojego własnego metabolizmu podczas ich długotrwałego stosowania. Samoindukcja może zwiększać skuteczność leczniczą w przypadku, gdy nie same leki ale ich metabolity, są obdarzone większą aktywnością biologiczną. Nie tylko leki, ale i inne substancje np. zawarte w produktach spożywczych, mogą indukować izoenzymamy cytochromu P-450.

Przykładem indukcji enzymatycznej jest stosowanie gryzeofulwiny, która przyspieszając metabolizm metotreksatu osłabia jego działanie i fenobarbital, który przyspiesza biotransformację daunorubicyny i doksorubicyny.

Interakcje w zakresie wydalania

Odczyn pH moczu i wartość stałej równowagi dysocjacji pK_a leku wpływają w istotny sposób na jego resorpcję cewkową i tym samym na stopień wydalania nerkowego.

Leki zakwaszające mocz zmniejszają jonizację leków kwaśnych i wzmagają ich wchłanianie zwrotne - a zatem hamują ich wydalanie, wzmagając i przedłużając ich działanie. Leki alkalizujące działają odwrotnie. Interakcje w procesie wydalania leku mogą wystąpić, gdy dwa leki są wydalane przez ten sam mechanizm czynnej sekrecji kanalikowej. Mają one charakter konkurencyjny.

Salicylany, fenylobutazon wpływają na hamowanie wydalania metotreksatu. Również probenecid hamuje wydzielanie kanalikowe metotreksatu, co powoduje zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi, a tym samym zwiększenie toksyczności i działania farmakologicznego.

Interakcje tego typu są bardzo częste i mogą wywierać istotny wpływ na różnice w działaniu przy jednoczesnym podaniu kilku leków.

Interakcje farmakodynamiczne

Modyfikowanie działania farmakologicznego przez równoczesne zastosowanie dwóch lub więcej leków nazywamy interakcją farmakodynamiczną zwaną również koergizmem. Interakcje tego typu zachodzą w punkcie uchwytu, szczególnie w obrębie receptora.

Wyróżnić można interakcje bezpośrednie, gdy dwa leki działają na te same receptory lub mają inne punkty uchwytu działania, lecz ich efekt końcowy jest taki sam. Interakcje pośrednie są wtedy, gdy dwa leki mają inne punkty uchwytu działania lecz jeden z leków wtórnie zmienia działanie drugiego leku.

Ogólnie można wyróżnić dwie postacie koergizmu :

1. Synergizm

2. Antagonizm

Synergizm jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków. Można wyróżnić synergizm addycyjny i hiperaddycyjny.

Synergizm addycyjny występuje wówczas, gdy działanie leków podanych razem jest sumą działania poszczególnych składników. Ten typ synergizmu występuje wówczas, gdy mechanizm i punkt uchwytu działania obu leków jest taki sam np. acetylocholiny i karbacholu.

Synergizm hiperaddycyjny zachodzi wówczas, gdy działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników. Sytuacja taka ma miejsce, gdy zastosowane leki mają różne punkty uchwytu działania np. trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu foliowego prze blokowanie reduktazy kwasu foliowego, a sulfonamidy antagonizują wykorzystanie PABA.

W farmakoterapii zjawisko synergizmu hiperaddycyjnego jest niezwykle cenne i wykorzystywane w leczeniu wielu chorób np. chorób nowotworowych, gdyż pozwala na zastosowanie mniejszych dawek. Takie kojarzenie leków ma głównie sens wtedy, kiedy mają one różne mechanizmy działania lub gdy ich działania niepożądane są odmienne. Synergizm addycyjny nie posiada większego znaczenia, gdyż nie przynosi znaczących korzyści w terapii. Jednakże zarówno synergizm addycyjny jak i hiperaddycyjny może być przyczyną działań niekorzystnych. Wzajemne nasilanie lub potęgowanie działania przez leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy może być przyczyną przedawkowania, a nawet zatrucia.

Antagonizm

Antagonizmem nazywamy przeciwne, różnokierunkowe działanie leków, które mogą hamować lub znosić wzajemnie swoje działanie. Rozróżnia się 4 zasadnicze typy antagonizmu:

1. kompetycyjny

2. niekompetycyjny

3. czynnościowy

4. chemiczny

Antagonizm kompetycyjny występuje wówczas, gdy dwa leki mają ten sam punkt uchwytu działania, konkurują o to samo miejsce receptorowe i mogą się wzajemnie wypierać z wiązania z tym receptorem. Jeśli to wiązanie jest odwracalne, to w większym stopniu będzie wiązany ten lek, który ma większe powinowactwo do receptora lub który znajduje się w większym stężeniu np. antagonizm między acetylocholiną a atropiną w zakresie ich działania na receptor M-cholinergiczny. Antagonizm kompetycyjny wykorzystuje się w praktyce toksykologicznej, stosując np. nalorfinę w zatruciu morfiną (rys. 2).

Antagonizm niekompetycyjny występuje wówczas, gdy punkty uchwytu działania agonisty i antagonisty są różne. Agonista niekompetycyjny może hamować zaindukowaną przez połączenie lek-receptor reakcję. Zwiększenie stężenia agonisty nie powoduje zniesienia antagonisty, jak ma to miejsce w przypadku antagonizmu kompetycyjnego np. interakcja miedzy acetylocholiną a papaweryną. Szczególną formą antagonizmu niekopetycyjnego jest antagonizm allosteryczny (rys. 2).

Antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) polega na tym, że dwa leki mają przeciwne działanie na różne receptory tego samego narządu (np. receptor cholinergiczny i adrenergiczny w sercu) lub nawet w innych narządach (antagonizm fizjologiczny) (rys. 2).

Antagonizm chemiczny polega na tym, że leki reagują ze sobą i umożliwiają w ten sposób reakcje z właściwym receptorem. Reakcja ta może zajść poza organizmem i wtedy nosi nazwę niezgodności chemicznej, niekiedy jednak występuje w samym organizmie. Taki antagonizm zachodzi między związkami o właściwościach chelatujących a jonami metali ciężkich i jest wykorzystywany do leczenia zatruć arsenem lub ołowiem (rys. 2).

Kliniczne znaczenie interakcji

Interakcje leków mogą prowadzić do wielu niepożądanych, a nawet groźnych w skutkach następstw. Jednocześnie zjawisko interakcji może być wykorzystywane przez doświadczonego lekarza w celach leczniczych (tab.1).

W zakresie wchłaniania zasadnicze znaczenie lecznicze ma możliwość wzmagania wchłaniania trudno wchłaniających się leków z miejsca podania. Zahamowanie lub zwolnienie wchłaniania leków stosuje się zarówno w celu przedłużenia ich działania jak i w celu utrudnienia wchłaniania zażytej trucizny z przewodu pokarmowego.

Interakcja z zakresie wiązania leków przez białka ma głównie znaczenie toksykologiczne. Zmniejszenie wiązania przez zastosowane równocześnie „wypieracze” może prowadzić do groźnych zatruć. Można wykorzystać zjawisko wypierania do przyspieszenia eliminacji substancji toksycznych z organizmu.

Możliwość kierowania transportem leków przez bariery tkankowe i wybiórczego nagromadzenia leku w narządzie jest na razie w fazie hipotezy (koncepcja celowanej farmakoterapii narządowej). Jednakże niektóre badania kliniczne wskazują na praktyczną możliwość wzmagania skuteczności leczniczej określonego leku przy zmniejszeniu jego działań niepożądanych w skutek wybiórczego zastosowania aktywatorów transportu błonowego. Istnieje również, na razie teoretyczna, możliwość wykorzystania hamowania transportu błonowego odpowiednimi inhibitorami w celu zmniejszenia narządowego działania toksycznego leku.

W zakresie biotransformacji stosowanie induktorów enzymatycznych może niebezpiecznie osłabić działanie lecznicze równocześnie stosowanych leków. Zahamowanie biotransformacji inhibitorami może pociągnąć za sobą niebezpieczeństwo objawów toksycznych, jednakże może być ewentualnie wykorzystywane w celu przedłużenia działania leków.

Przez zahamowanie wydalania nerkowego można z jednej strony doprowadzić do przedłużenia i wzmożenia działania leków, z drugiej zaś przez wzmożenie wydzielania przyspieszyć eliminację leku lub trucizny.

Interakcje farmakodynamiczne wykorzystuje się w leczeniu skojarzonym zarówno w celu zwiększenia skuteczności jak i w celu zmniejszenia objawów niepożądanych leku podstawowego.

Tab.1. Kliniczne wykorzystanie interakcji leków.

Interakcja		Znaczenie lecznicze	Aspekt toksykologiczny
'Wchłanianie leków	Zwiększenie	Zwiększenie wchłaniania leków trudno wchłaniających się	—
		Zmniejszenie	Zmniejszenie wchłaniania leków w celu przedłużenia ich działania działania	Hamowanie wchłaniania (z przewodu pokarmowego) spożytych trucizn
	Wiązanie przez białka	Zwiększenie (wycofywanie „wypieraczy")	Niebezpieczeństwo zmniej­szenia działania leczniczego	—
		Zmniejszenie (zastosowanie „wypieraczy")	—	Niebezpieczeństwo objawów toksycznych Zwiększenie eliminacji trucizn
	Transport błonowy	Wzmożenie (aktywatory)	Wzmożenie działania leczni­czego	—
		Zahamowanie (inhibitory)	Niebezpieczeństwo zmniej­szenia działania leczniczego	Zmniejszenie działania toksycznego (?)
	Biotransfor-macja	Wzmożenie (induktory)	Niebezpieczeństwo zmniejszenia działania leczniczego. Leczenie zespołu Steina--Leventhala i Gilberta	—
		Zahamowanie (inhibitory)	Możliwość przedłużenia działania leków	Niebezpieczeństwo objawów toksycznych
	Wydalanie (nerkowe)	Wzmożenie	—	Zwiększenie eliminacji trucizn
		Zahamowanie	Przedłużenie działania leków	—

Farmakoterapia geriatryczna

Nie budzi wątpliwości, że najczęstszą interwencją zalecaną przez lekarzy chorym starszym jest farmakoterapia, pomimo, że według Nowej Encyklopedii Powszechnej PWN () w geriatrii ważne znacznie mają takie działania jak dietoterapia, kinezyterapia czy ergoterapia. Zasadnicza różnica pomiędzy stosowaniem leków, a wszystkimi wymienionymi terapiami to działania uboczne. Dlatego też, farmakoterapia geriatryczna - a właściwie jej poprawność - jest jednym z największych wyzwań współczesnej geriatrii.

Wielolekowość w geriatrii

Jedną z typowych cech geriatrii jest wielolekowość, rozumiana jako jednoczesne stosowanie przez chorego znacznej liczby leków, którą należy odróżnić od polipragmazji czyli niewłaściwego leczenia definowanego jako pobieranie przez chorego co najmniej jednego leku dla którego nie ma wskazań (jest to więc inaczej nadmierne, niepotrzebne pobieranie leków). Rzeczywiście jednak wraz ze wzrostem pobieranych przez chorych leków narasta ryzyko polipragmazji.

Wielolekowość i wielochorobowość tworzą tzw. spiralę chorób i terapii, w której zwiększająca się liczba schorzeń wymusza leczenie się u coraz większej liczby specjalistów, a więc stosowanie coraz większej liczby leków (rycina 1). Według badań częściej niż co 10-y starszy chory stosuje co najmniej 10 leków w systemie dziennym. Kaufmann i wsp., którzy zadali pytanie o pobierane w okresie ostatnich 7 dni leki ponad 3000 mieszkańcom USA w 2002 () wykazali, że 12% osób w grupie wiekowej >65 rż brało co najmniej 10 leków w systemie dziennym. W cytowanych badaniach wielolekowość narastała z wiekiem i była częstsza u kobiet niż u mężczyzn, choć według niektórych autorów ma to bezpośredni związek z występowaniem chorób przewlekłych, częstszym u kobiet i w najstarszych grupach wiekowych.

Badania polskie przeprowadzone u 1000 respondentów w Wielkopolsce (Poznań) i na Dolnym Śląsku (Głogów) pokazało, że aż 17% respondentów stosowało co najmniej 10 leków (). Tak wysoki procent, może jednak, przynajmniej częściowo, wynikać z zakwalifikowania do badań pensjonariuszy Dziennych Domów Opieki Społecznej oraz uczestników spotkań klubów Seniora i Uniwersytetów Trzeciego Wieku oraz pacjentów aptek ogólnodostępnych, a więc pominięcia osób najzdrowszych.

Wielolekowość budzi zrozumiałe zainteresowanie nie tylko wśród personelu medycznego leczącego pacjentów starszych, ale również wśród decydentów, ze względu na oczywisty wzrost kosztów leczenia, wynikający z tego problemu. Koszty te związane są nie tylko z kupowaniem nadmiaru leków, ale także są efektem konieczności leczenia powikłań stosowanej terapii, w tym m.in. upadków i złamań. Są to też koszty tzw. hospitalizacji polekowych. Nie budzi bowiem wątpliwości, że ryzyko działań niepożądanych wzrasta wraz ze wzrostem liczby stosowanych leków. W przypadku wielolekowości często też efekt końcowy stosowanego leczenia jest trudny do przewidzenia.

Ocena poprawności leczenia chorych starszych

W związku ze znacznymi problemami jakimi obwarowana jest farmakoterapia geriatryczna jednym z szeroko od lat dyskutowanych zagadnień jest konieczność wprowadzenia do codziennej praktyki kryteriów poprawności leczenia starszych chorych. Kryteria takie ułatwiłyby znacznie lekarzom leczenie starszych chorych.

Niestety pomimo wielu podejmowanych prób żadne z zaproponowanych kryteriów nie znalazły powszechnej akceptacji. Najczęściej stosowanymi są kryteria Beers'a. Określane są one jako kryteria potencjalnej niepoprawności leczenia starszych chorych i zostały opublikowane po raz pierwszy w 1991 roku przez Beersa i wsp. na podstawie analiz farmakoterapii pacjentów w wieku podeszłym prowadzonych w USA w oparciu o rekomendacje panelu ekspertów (). Kryteria te były później dwukrotnie modyfikowane, w związku ze zmieniającymi się wytycznymi leczenia (najnowsze pochodzą z 2002 roku, ale zostały opublikowane w 2003 - ). Obejmują one:

• leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe bez względu na sytuacje kliniczną,

• leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe w przypadku współistnienia konkretnych sytuacji klinicznych.

W pierwszej grupie znalazły się m.in. leki o efekcie antycholinergicznym np. dihenhydramina. Zwraca się uwagę na dostępność wielu preparatów z tej listy bez recepty w aptekach (leki OTC). Druga grupa w rzeczywistości zwraca uwagę na niekorzystne interakcje na poziomie lek choroba. Można tu znaleźć np. pseudoefedrynę, która nie powinna być stosowana u chorych z nadciśnieniem., ze względu na potencjalny wzrost ciśnienia związany ze stosowaniem tego leku. Należy ponownie podkreślić, że jest to składnik wielu preparatów OTC.

W oparciu o te kryteria wykazano np., że u co trzeciej poddanej analizie osoby starszej, hospitalizowanej z przyczyn internistycznych w jednym ze szpitali w Polsce, stosowano leki z listy pierwszego kryterium Beers'a (). Ponieważ jednak kryteria Beers'a są kryteriami POTENCJALNEJ niepoprawności, a u zdecydowanej większości pacjentów stosowane były pojedyncze leki z tej listy, nie można wykluczyć istnienia wskazań do ich stosowania. W badanej grupie, interakcje lek-choroba z drugiego kryterium Beers'a stwierdzano sporadycznie i dotyczyło to głównie leków stosowanych doraźnie ().

W przeciwieństwie do tego, w badaniach fińskich potencjalnie niewłaściwe leki bez względu na sytuację kliniczną otrzymywała co ósma osoba; np. prawie 40% pacjentów z chorobami naczyń obwodowych stosowało leki b-adrenolityczne. Z drugiej jednak strony autorzy cytowanej pracy zwracają uwagę, że u 2/3 tych chorych zdiagnozowano jednocześnie chorobę niedokrwienną serca, stanowiącą wskazanie do ich stosowania (). Zwraca to uwagę ponownie na POTENCJALNOŚC niepoprawności, a więc na to, że każdą pozycję z listy należy rozpatrywać indywidualnie w przypadku każdego starszego chorego.

W badaniach amerykańskich stwierdzono potencjalną niepoprawność leczenia u ponad 19% mężczyzn i ponad 23% kobiet (). Fialowa i wsp () wykazali, że ryzyko niepoprawności jest ponad dwukrotnie zwiększone u chorych, których status ekonomiczny jest zły, u pacjentów, którzy stosują ponad 5 leków oraz w przypadku pobierania leków anksjolitycznych.

Niestety coraz częściej okazuje się, że potencjalna niepoprawność leczenia i występowanie działań niepożądanych nie idą w parze (). Należy zatem zadać pytanie co zrobić, aby stworzyć i wdrożyć lepszy system oceny farmakoterapii geraitrycznej, taki który przekładałby się na rzeczywiste ryzyko powikłań polekowych (). Zwraca się przy tym uwagę, że kryteria Beers'a wielu problemów nie obejmują, w tym m.in. zjawiska niedoleczenia czyli nie stosowania u chorych tej grupy wiekowej leków, co do stosowania których istnieją wskazania (). Osobnym problemem jest brak ich aktualizacji - ostatnia pochodzi sprzed prawie 8 lat.

Klasyfikacja leków z uwzględnieniem wieku

Jedną z propozycji mających ułatwić leczenie pacjentów w wieku podeszłym jest wprowadzenie oznaczenia leków zależnie od ich przydatności dla chorych starszych podobnego do dostępnego dla kobiet w ciąży (^xii). Według tej sugestii leki byłyby oznaczane literami od A do D, z dodatkowym X dla leków szczególnego ryzyka.

Wehling, twórca i orędownik nowej klasyfikacji zwraca uwagę na pozytywną ocenę leków uwzględniającą rekomendacje leków do stosowania w oparciu o przeprowadzone standaryzowane badania kliniczne, w przeciwieństwie do negatywnej w kryteriach Beers'a (wskazanie leków, które nie powinny stosowane być). Podkreśla on jednocześnie, że ocena leków musi uwzględniać realną sytuację starszych chorych.

Leki powinny być oceniane dwustopniowo: pierwszy stopień powinien obejmować systematyczny przegląd istniejących danych, a drugi stworzenie rekomendacji - zgodnej opinii autorytetów naukowych, organizacji naukowych, organizacji pacjentów, przedstawicieli firm farmaceutycznych i organizacji ubezpieczeniowych. W przypadku braku wystarczających danych pierwszy etap będzie pomijany.

Zasady proponowanej klasyfikacji leków, wraz z przykładami, przestawiono poniżej (według ^xii - wybrane przykłady pochodzą z cytowanego artykułu):

• Kategoria A: leki niezbędne w terapii, o dobrze udokumentowanej skuteczności, profil bezpieczeństwa potwierdzony nawet u pacjentów starszych w przypadku konkretnych wskazań; jednoznaczne dane dotyczące zachorowalności i śmiertelności - np. ACE-inhibitory lub leki blokujące kanały wapniowe w terapii nadciśnienia tętniczego, statyny - w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego, ACE-inhibitory i diuretyki w leczeniu niewydolności serca

• Kategoria B: leki o dobrze udokumentowanej skuteczności u chorych w wieku podeszłym, jednak istnieją ograniczone dane dotyczące ich działania lub bezpieczeństwa; leki te mogłyby zostać pominięte w przypadku wystąpienia działań ubocznych lub w sytuacji, gdy istnieje konieczność stosowania znacznej liczby leków z grupy A - np. diuretyki i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, bisfosfoniany w leczeniu osteoporozy

• Kategoria C: leki o niejasnej skuteczności i spornym profilu bezpieczeństwa u starszych chorych; powinno się ich unikać w terapii, gdy istnieje konieczność stosowania znacznej liczby leków z grupy A lub gdy występują działania uboczne - spironolacton u chorych z nadciśnieniem tętniczym, amniodaron u chorych z migotaniem przedsionków

• Kategoria D: leki, które powinny zostać usunięte ze schematów leczenia w pierwszej kolejności i których należy unikać w starszym wieku - benzodiazepiny, prometazyna.

Najwięcej kontrowersji budzi kwalifikacja leków dla osób starszych według zasad EBM (Medycyny Opartej na Faktach). Autorzy pracy jako przykład podają badania HYVET ().

Z geriatrycznego punktu widzenia zwrócić należy uwagę, że podkreślenie z jednej strony konieczności odniesienia do rzeczywistej sytuacji pacjentów geriatrycznych, a z drugiej chęć - opierania podstawowych decyzji o EBM kłuci się ze sobą w sposób zdecydowany. Zadać bowiem sobie należy sprawę, że uwzględnienie EBM w odniesieniu do pacjentów geriatrycznych, wymaga ZAWSZE ekstrapolacji wyników z grupy osób zdrowszych, a stąd również należy brać pod uwagę inne efekty terapeutyczne (rozwinięcie tego zagadnienia przekracza ramy niniejszego artykułu). Pacjent geriatryczny (, a więc chory z wielochorobowością, wielolekowością, znacznym ryzykiem niesprawności, często też np. z zaburzeniami funkcji poznawczych) jest pacjentem, który nigdy dotychczas nie został włączony do badań klinicznych, choćby dlatego, że - z definicji - wymaga indywidualnego podejścia. Jak tu więc znaleźć co najmniej kilkuset takich samych chorych?

Przyjrzeć się można wątpliwościom na przykładzie cytowanych przez Wehlinga (^xii) badań HYVET (^xiv).

Badanie HYVET ()

Badanie HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) zostało ogłoszone w maju 2009 badaniem roku 2008 przez ImpACT/Society for Clinical Trials i American Heart Association. Z metodologicznego punktu widzenia jego protokół badawczy jest więc bardzo dobrze skonstruowany. Pokreślić też należy, że badanie jest dedykowane chorym najstarszym (80 i więcej lat); włączono też do niego osoby z współistniejącymi patologiami o różnym pochodzeniu (choroby układu sercowo-naczyniowymi, cukrzyca, udar). Jest to badanie międzynarodowe, randomizowane, prowadzone wieloośrodkowo, metodą podwójnie ślepej próby.

Badaniem objęto ponad 3800 osób w wieku 80 i więcej lat, takich których ciśnienie skurczowe było pomiędzy 160-199mmHg, a ciśnienie rozkurczowe poniżej 110mmHg.

W wyniku podawania indapamidu lub indapamidu z peridnoprilem uzyskano obniżenie ciśnienia i jednocześnie m.in. zmniejszenie śmiertelności (o 21%), obniżenie liczby udarów (o 34%) i obniżenie niewydolności serca (o 64%) w grupie leczonej. We wnioskach z badania zwraca się ponadto uwagę na szybki efekt leczenia i jego bezpieczeństwo.

Jednak wraz z wynikami badań przedstawiono również ostrzeżenia, iż:

1. populacja objęta badaniem była zdrowsza od przeciętnej - według charakterystyki grupy badanej tylko u 12% osób włączonych do analizy współistniały choroby układu sercowo-naczyniowego, u 3% - niewydolność serca, u mniej niż 7% - cukrzyca. Analizowane problemy kliniczne były więc zdecydowanie rzadsze niż w standardowej populacji osób w wieku >80; chorych z otępieniem nie włączono do badań wcale, podobnie jak chorych wymagających codziennej opieki pielęgniarskiej co - jak można się spodziewać - oznacza znaczny stopień ich niesprawności

2. korzyści z leczenia nadciśnienia przy wartościach ciśnienia skurczowego poniżej 160mmHg u chorych w najstarszych grupach wiekowych wymagają dalszych badań

3. ponieważ wartościami docelowymi ciśnienia było 150/80mmHg - korzyści ze znaczniejszego obniżenia wartości ciśnienia wymagają dalszych badań.

Oznacza to, że pytanie o leczenie niewielkiego stopnia nadciśnienia w późnej starości pozostaje otwarte, podobnie jak np. leczenie chorych z otępieniem.

Nawet więc te, uznane za badania roku 2008, analizy nie uwzględniają rzeczywistych pacjentów geriatrycznych. Trudno jest zatem wyobrazić sobie rekomendacje dla tych chorych oparte o EBM.

Podsumowanie

Dyskusja o konieczności wprowadzenia możliwych do zastosowania w praktyce reguł ułatwiających farmakoterapię geriatryczną wydaje się nabierać kolorów. Bez względu jednak w jakim podąży ona kierunku, podstawowe zasady leczenia starszych chorych nie mogą się zmienić.

Pierwsza nich mówi, że zawsze pamiętać należy o leczeniu niefarmakologicznym, zanim przejdzie się do farmakoterapii, gdyż nie ma ono działań ubocznych, a często, jego zastosowanie pozwala na zmniejszenie dawek lub nawet liczby stosowanych leków. Druga zaś zwraca uwagę na konieczną indywidualizację leczenia, co jest naturalną konsekwencją indywidualnych celów leczenia, wynikających z różnych schematów wielochorobowści i wielolekowości, a także z różnego stopnia niesprawności czy wreszcie konieczności - o czym się często zapomina - wzięcia pod uwagę oczekiwań pacjenta (ang. concordance).

24

Nowa Encyklopedia Powszechna, PWN, Warszawa 1998; tom 2: 513

Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, Anderson TE, Mitchell AA. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA 2002;287(3): 337

Rajska-Neumann A. Leczenie farmakologiczne osób starszych - badania ankietowe. Rozprawa doktorska, Akademia Medyczna w Poznaniu, Poznań 2004

Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of Geriatric Medicine. Arch Intern Med 1991; 151: 1825

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean JR, Beers MH. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel experts. Arch Intern Med 2003; 163: 2716

Wieczorowska-Tobis K, Jóźwiak A, Kropińska S. Analiza potencjalnych błędów farmakoterapii geriatrycznej w oparciu o kryteria Beers'a u chorych wypisywanych do domu po hospitalizacjach z przyczyn internistycznych. Cz. 1. Leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe u starszych chorych bez względu na sytuację kliniczną. Geriatria 2008; 2: 312

Wieczorowska-Tobis K, Jóźwiak A, Kropińska S. Analiza potencjalnych błędów farmakoterapii geriatrycznej w oparciu o kryteria Beers'a u chorych wypisywanych do domu po hospitalizacjach z przyczyn internistycznych. Cz. 2: leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe w konkretnych sytuacjach klinicznych. Geriatria 2009; 3: 69

Pitkala KH, Strandberg TE, Tilvis RS. Inappropriate drug prescribing in home-dwelling, elderly patients: a population-based survey. Arch Intern Med 2002, 162: 1670

Pugh MJ, Hanlon JT, Zeber JE, Bierman A, Cornell J, Berlowitz DR. Assessing potentially inappropriate prescribing in the elderly Veterans Affairs population using the HEDIS 2006 quality measure. J Manag Care Pharm 2006; 12: 537

Fialová D, Topinková E, Gambassi G i wsp. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005; 293: 1348

Page RL 2nd, Ruscin JM. The risk of adverse drug events and hospital-related morbidity and mortality among older adults with potentially inappropriate medication use. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: 297

Wehling M, Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the eged; JAGS 2009; 57: 3: 560

Wieczorowska-Tobis K, Grześkowiak E. Czy wielolekowość w geriatrii jest zawsze błędem? Geriatria 2008; 2: 55

Beckett NS, Peters R, Fletcher AE i wsp. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-98.

www.uemsgeriatricmedicine.org/documents

www.hyvet.com

Niedożywienie szpitalne - cicha epidemia XXI wieku

Niedożywienie organizmu definiowane jest jako stan, wynikający z powodu niedostatecznego przyswajania lub nadmiernych strat substancji odżywczych, niezbędnych do utrzymania prawidłowego funkcjonowania czynnościowego organów i narządów.
Wśród najczęstszych przyczyn występowania niedożywienia wymienia się niedostateczne pokrycie zapotrzebowań żywieniowych lub nadmierne straty będące konsekwencją współistniejących jednostek chorobowych (przewlekłych chorób przewodu pokarmowego skutkujących np. biegunkami, zespołami złego wchłaniania itp., nowotwory, niewydolności nerek, wątroby, płuc), uzależnień (alkoholizm, narkomania, lekomania) czy czynników socjalno- ekonomicznych.

W świadomości przeciętnego obywatela obszarami dotkniętymi największym niedożywieniem są społeczeństwa krajów tzw. trzeciego świata. Rzadko kto, nawet wśród europejczyków, zdaje sobie sprawę, że znacznie groźniejsze w skutkach i bardziej znamienne statystycznie (od 30 do 70% w porównaniu do ok. 25% niedożywionych w Afryce i Azji)) są tzw. niedożywienia szpitalne, słusznie określane w piśmiennictwie medycznym jako ,,cicha epidemia XXI wieku”.

Przeprowadzone w roku 2004 przez Polskie Towarzystwo Żywienia Pozajelitowego i Dojelitowego badania pilotażowe wykazały, że w Polsce około 30% chorych poddawanych hospitalizacji znajduje się w stanie niedożywienia. Jeżeli stan ten nie jest w porę rozpoznany, zdiagnozowany i nie zostaje podjęte jego leczenie, stan niedożywienia pogłębia się w szybkim tempie, zmniejszając skuteczność i racjonalność terapii choroby podstawowej. Należy jednocześnie zdawać sobie sprawę, że niedożywienie pacjenta diagnozowane w momencie hospitalizacji bardzo rzadko ma podłoże socjalne. Zgodnie z opinią wielu klinicystów niedożywienia szpitalne stanowią dla współczesnej medycyny bardzo istotny problem terapeutyczny, gdyż stan odżywienia jednostkowego pacjenta jest istotnym czynnikiem, wpływającym na ryzyko występowania wielu powikłań narządowych, rokowanie, skuteczność ewentualnej rehabilitacji, zwiększoną chorobowość, wzrost kosztów leczenia czy wręcz śmiertelność. Niedożywienie rozwija się wraz z przewlekłą chorobą i występuje u około 30-40% chorych przy przyjęciu do szpitala, najczęściej u chorych w wieku podeszłym (50%), z chorobami układu oddechowego (45%), z chorobami zapalnymi jelit (80%) i u pacjentów z zdiagnozowanymi nowotworami złośliwymi (85%). U 30 % chorych prawidłowo odżywionych, stan niedożywienia rozwija się po przyjęciu do szpitala, a u 70 % niedożywionych w chwili przyjęcia ulega dalszemu pogłębieniu w czasie hospitalizacji.

Podstawową przyczyną niedożywienia w przypadku hospitalizacji jest więc choroba i jej konsekwencje. U wielu pacjentów cierpiących na choroby nerek, wątroby, serca i zaburzenia neurologiczne, a także u pacjentów geriatrycznych, obserwuje się zmniejszenie apetytu, trudności z przyjmowaniem, przeżuwaniem i połykaniem pokarmów. Tego typu trudności w przyjmowaniu pokarmu mogą być także potęgowane przez osłabienie mięśni czyli ograniczenie ruchomości i samodzielności pacjenta oraz kłopoty z oddychaniem.
Wielce wymownymi w tym względzie były wyniki badań Correia i Waitzberga, którzy na podstawie subiektywnej, globalnej oceny stanu odżywienia (subjective global assessment - SGA) ocenili stan odżywienia grupy ok. 700 hospitalizowanych pacjentów.

W tej grupie 468 pacjentów (65,8%) było prawidłowo odżywionych, natomiast u 241 (34,2%) stwierdzono stan niedożywienia - w tym u 184 (26,3%) średniego, a u 57 pacjentów (7,9%) ciężkiego stopnia. Różnego rodzaju powikłania obserwowano u 78 (16,8%) chorych prawidłowo odżywionych, u 40 (28,4%) średnio niedożywionych i u 24 (42,9%) ciężko niedożywionych. - średniego, a u 57 (7,9%) - ciężkiego stopnia. Średni czas hospitalizacji wyniósł 10,1 ±11,7 dnia w przypadku chorych prawidłowo odżywionych i 16,7 ±24,5 dnia dla pacjentów niedożywionych. Stan niedożywienia wywarł również istotny wpływ na śmiertelność w badanej grupie pacjentów. Spośród chorych prawidłowo odżywionych zmarło 22 (4,7%), a spośród niedożywionych - 30 (12,4%) co jest różnicą znamienną statystycznie. Koszty leczenia chorych niedożywionych były trzykrotnie wyższe niż chorych prawidłowo odżywionych. Autorzy wykazali jednoznacznie, że niedożywienie szpitalne pozostaje w ścisłym związku z wzrostem częstość powikłań, większą śmiertelnością dłuższym czasem hospitalizacji i wyższymikosztami leczenia. W badaniach tych wykazano również występowanie ciężkich powikłań zakaźnych (posocznicy i ropni wewnątrzbrzusznych) u odpowiednio 1,1 i 0,4% dobrze odżywionych oraz u 3,7 i 2,1% niedożywionych chorych, co wskazywać może na osłabienie odporności komórkowej i humoralnej pacjentów niedożywionych. Udowodniono również, że powikłania nieinfekcyjne, takie jak niewydolność oddechowa (6,2% u niedożywionych vs 1,3% u prawidłowo odżywionych), niewydolność serca (2,5 vs 0,6%) i zatrzymanie czynności serca (5,8 vs 1,5%) znamiennie częściej występowały u chorych niedożywionych, co można wiązać z osłabieniem siły skurczu i wydolności mięśni, w tym także mięśni oddechowych i mięśnia sercowego u tych pacjentów.

Należy jednoznacznie stwierdzić, że jedną z przyczyn występowania niedożywienia jest brak prawidłowej oceny sytuacji przez personel szpitalny także trakcie procesów zdrowienia pacjentów. Do grup osób szczególnie narażonych na niedożywienia szpitalne zalicza się pacjentów ze znaczną nadwagą lub niedowagą (+/- 20 % właściwej masy ciała), pacjentów , którzy utracili ok. 10% masy ciała w ciągu 2-4 miesięcy przed hospitalizacją, chorych ze zwiększoną utratą substancji odżywczych oraz przyjmujący leki zmniejszające łaknienie, pacjentów uzależnionych od alkoholu, tytoniu, narkotyków, lekomanów oraz zarażonych wirusem HIV, celowo głodzonych z powodu wykonywanych badań diagnostycznych, chorych gorączkujących po urazach, w wyniku infekcji oraz otrzymujących wlewy dożylne dłużej niż 10 dni.

Niedożywienie pacjentów onkologicznych

Mimo obserwowanego od wielu lat ogromnego postępu w dziedzinie diagnozowania i leczenia chorób nowotworowych, stanowią one jedno z największych wyzwań dla współczesnej medycyny, gdyż aktualnie stosowane metody leczenia są nadal mało specyficzne i efektywne. Dzięki prowadzeniu wieloośrodkowych, randomizowanych, monitorowanych badań klinicznych opracowywane są, a następnie wdrażane, nowe strategie terapii onkologicznych, wykorzystujące najnowsze odkrycia w tej dziedzinie. Podstawowe znaczenie w opracowywaniu strategii mają między innymi stan zaawansowania nowotworu, jego typ i złośliwość, umiejscowienie narządowe oraz ogólny stan pacjenta w tym jego stan żywieniowy. Według statystyk niedożywienie szpitalne, dotykające jak wspomniano wcześniej około 85% chorych na nowotwory złośliwe jest bezpośrednią przyczyną zgonu od 5 do 25% tych pacjentów. Osoba chora, znajdująca się w specyficznym stanie psychicznym, przeżywa dodatkowo znaczący, różny w nasileniu ból fizyczny. Taki stan pacjentów onkologicznych jest często przyczyną apatii, zniechęcenia, utraty sił i chęci do walki z chorobą. Przewlekła, często nieuleczalna choroba oraz towarzysząca jej niechęć do spożywania pokarmów powodują dodatkowo zużywanie nagromadzonych w ustroju rezerw energetycznych. W efekcie dochodzi do ogólnego osłabienia, wręcz wyniszczenia organizmu, co bardzo obniża odporność osoby chorej i ujemnie wpływa na efekty leczenia

Wyniszczenie nowotworowe (cancer cachexia) charakteryzuje się kompleksem zmian patologicznych o mechanizmie neuroendokrynnym i zapalnym, które porównywalne są ze stanem przewlekłego zapalenia o umiarkowanym stopniu aktywności. Potwierdzeniem etiologii tych zmian jest identyfikacja w surowicy krwi i tkankach chorych na nowotwory
cytokin (TNFα, IL-1, IL-6, IFNγ), będących mediatorami odpowiedzi zapalnej ustroju, zwiększonego poziomu niektórych klasycznych hormonów (kortyzol, katecholaminy, glukagon) oraz białek ostrej fazy (CRP, amyloid A, α-1-antytrypsyna, 2-makroglobulina) Przebiegowi choroby nowotworowej towarzyszy często zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów, wzrost wydatku energetycznego i przemiany materii oraz wzrost degradacji białka. Nie bez znaczenia na ogólny stan odżywienia pacjenta onkologicznego mają wpływ działania uboczne i niepożądane wdrożonych procedur chemioterapeutycznych czy radiologicznych.

Obserwowana często skłonność do wymiotów występuje w związku ze stosowaniem wielu cytostatyków. Nie wszystkie cytostatyki w jednakowym stopniu wywołują te dolegliwości. Występowanie wymiotów zależy od wrażliwości osobniczych takich jak np. osobowość pacjenta. Osoby nerwowe, lękliwe, labilne psychicznie są bardziej podatne na wymioty. U dużej części chorych podczas kuracji wytwarzają się tzw. wymioty poprzedzające, powstające na zasadzie odruchu warunkowego, utrudniające terapię, ale także rzutujące w sposób bezpośredni na stan odżywienia pacjenta. Dolegliwości te mogą się utrzymywać przez kilka do kilkunastu godzin choć zdarza się, że chorzy odczuwają nudności lub wymiotują następnego dnia lub przez kilka dni po chemioterapii.   Występowaniu nudności może towarzyszyć brak apetytu. Poza tym leki cytostatyczne zmieniają poczucie smaku i dlatego dodatkowo przyczyniają się do pogorszenia apetytu. Z tego też powodu zdarza się, że chorzy nie są w stanie jeść niektórych potraw. Niektóre cytostatyki wywierają niekorzystny wpływ na śluzówki przewodu pokarmowego, czego następstwem są stany biegunkowe. Stosowane w chemioterapii cytostatyki mogą prowadzić również do wystąpienia podrażnienia jamy ustnej, a niekiedy nawet wystąpienia tzw. aft czy owrzodzeń. W takim wypadku zmiany pojawiają się na ogół po kilku dniach (5 - 10 dni) od momentu podania leków i ustępują po 3-4 tygodniach po zakończeniu terapii. Umiejscowione w jamie ustnej owrzodzenia polekowe mogą ulegać zakażeniu co potęguje problemy z przyjmowaniem pokarmów. Niektóre cytostatyki mogą dodatkowo powodować zmianę smaku.

Uszkodzeniom popromiennym w wyniku zastosowanej radioterapii ulegają często również inne tkanki poza skórą. Znaczne dolegliwości, pogarszające komfort życia i odżywiania wiążą się z wystąpieniem odczynu popromiennego w obrębie śluzówki jamy ustnej i gardła.
Wysokospecjalistyczne terapie onkologiczne, zwłaszcza u pacjentów z nowotworami górnego odcinka przewodu pokarmowego (przełyk, żołądek, trzustka), przyczyniły się do zwiększenia odsetka przeżyć odległych, choć z drugiej strony mogą prowadzić do pojawienia się wybiórczych niedoborów niektórych składników odżywczych i wystąpienia zjawiska immunosupresji. Ich konsekwencją może być wzrost tzw. powikłań pooperacyjnych.
Wprowadzenie zatem u tych pacjentów procedur leczenia żywieniowego pozwala zachować lub poprawić stan odżywienia chorych nowotworowych poprzez uzupełnienie niedoborów składników odżywczych, co bezpośrednio, pozytywnie wpływa na rokowanie i ułatwia przebieg farmakoterapii onkologicznej. Obecnie uważa się, że choroba nowotworowa stanowi wystarczające wskazanie do wdrożenia żywienia dojelitowego (często w warunkach domowych) u chorych onkologicznych bez cech niedożywienia jeśli planowany okres głodzenia jest dłuższy niż 10 dni, u chorych z utratą ponad 10% zwykłej masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem do szpitala, u których prowadzi się przygotowanie do operacji i leczenie pooperacyjne, u chorych niedożywionych i/lub z zaburzeniami połykania jako leczenie przygotowujące i wspomagające radio- i chemioterapię oraz u chorych w stanie terminalnym.

Najczęściej stosowanymi drogami administracji jest per os, przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub przez stomię odżywczą. Pacjentom onkologicznym z zachowanymi funkcjami wchłaniania podaje się diety standardowe (np. Nutridrink, Nutrison), w których źródłem azotu jest naturalne, wysokowartościowe białko, zaś chorym z zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego, na przykład po radio- lub chemioterapii, podawane są diety elementarne lub peptydowe. Żywienie takie prowadzi się metodą porcji (po 200-300 ml) lub wlewu ciągłego sposobem grawitacyjnym albo przy pomocy pompy. Średnia docelowa podaż białka wynosi 1,3g AA/kg m.c./dobę co w przeliczeniu na azot wynosi 0,2-0,25 g N/kg m.c./dobę, przy podaży energii 30-35 kcal/kg m.c./dobę. Pacjentom w znacznym stopniu wyniszczonym nowotworowo podaż energii zwiększa się do 40-45 kcal/kg m.c./dobę, zaś u chorych katabolicznych podaż białka można zwiększyć do 0,3-0,35 g N/ kg m.c./dobę. Żywienie pozajelitowe całkowite wdrażane jest w przypadkach zaburzeń pasażu i wchłaniania jelitowego lub poważnych powikłaniach pooperacyjnych, uniemożliwiających żywienie z wykorzystaniem przewodu pokarmowego.
Niedożywienie pacjentów geriatrycznych

Wieloaspektowy proces starzenia się ludności, który jest procesem naturalnym, długotrwałym i nieodwracalnym w całej ontogenezie i posiada wymiar jednostkowy (indywidualny), społeczny a także zdrowotny co stawia współczesnym społeczeństwom trudne wyzwania natury medycznej, socjalnej i żywieniowej. Wiadomo, że fizjologiczne mechanizmy starzenia się organizmu ludzkiego obejmują postępujące w sposób ciągły zmiany w strukturze i budowie organizmu, niezależne od działania czynników chorobotwórczych co dodatkowo potwierdza ich a-patologiczny charakter. Natomiast starzenie wtórne (patologiczne) wiązane jest z przyspieszonym przez współistniejące procesy chorobowe spadkiem sprawności funkcjonalnej, które są najczęściej przyczyną najpoważniejszych zmian ustrojowych i prowadzić mogą do przedwczesnej śmierci. Tak więc okres starości wiąże się zazwyczaj z licznymi procesami chorobowymi, bardzo często posiadającymi charakter chorób przewlekłych, przyspieszającymi rozwój niedołęstwa fizycznego i psychicznego. Dodatkowo załamanie czy dysfunkcja czynności jednego narządu generować mogą wystąpienie w krótkim czasie zmian funkcjonalnych innych narządów, co stanowi typowy problem opieki geriatrycznej. Tym zmianom narządowo-ustrojowym towarzyszą bardzo często stany niedożywienia, będące konsekwencją powszechności polipragmazji w tej grupie wiekowej, zaburzeń wchłaniania pokarmów, smaku, apetytu czy wręcz problemów z samodzielnym przygotowaniem i spożyciem posiłków.

Osobnym problemem w przypadku pacjentów geriatrycznych jest także stosowanie doustnej administracji leku, komplikowanej dodatkowo działaniami niepożądanymi, które mogą objawiać się w obrębie górnych odcinków przewodu pokarmowego. Utrudniają one nie tylko przyjmowanie pokarmów, wpływając negatywnie na stan odżywienia pacjentów w wieku podeszłym, ale także trudności w przyjmowaniu samych leków. Do częstych działań niepożądanych leków (DNL) w obrębie jamy ustnej należą, odwracalne w większości przypadków, zaburzenia smaku (agusia, dysguesia, hypoaguesia) powodowane na przykład zaburzaniem czynności chemoreceptorów obwodowych, dośrodkowych nerwów czuciowych oraz w OUN przez inhibitory konwertazy angiotensyny zawierające grupę sulfhydrylową.

Trudności w przyjmowaniu leku mogą być powodowane zaburzeniami wydzielania śliny, a w ich konsekwencji powstającymi uszkodzeniami błony śluzowej w obrębie jamy ustnej. Zmniejszone wydzielanie śliny może być wynikiem wpływu wielu leków na czynność nerwów czuciowych (np. leków cholinolitycznych czy antyarytmicznych) lub jest następstwem zmian w gospodarce wodno-elektrolitowej przez np. administrowane diuretyki. Zaburzenia wydzielania śliny mają najczęściej charakter odwracalny i mogą prowadzić do zaburzeń wtórnych: tj. dysfonii i dysfagii. Następstwem zmniejszonego wydzielania śliny jest także często zanik oraz stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, dziąseł, języka, a także zmiany mikroflory zwiększające skłonność do zakażeń grzybiczych. Do substancji leczniczych odpowiedzialnych za zmniejszone wydzielanie śliny zalicza się leki cholinolityczne, leki antyarytmiczne (amiodaron, propafenon), azotany, diuretyki i metylodopę. Do znacznie rzadziej obserwowanych działań niepożądanych w jamie ustnej, wpływających na stan niedożywienia pacjentów geriatrycznych należą powiększenie i obrzęk ślinianek (guanetydyna, klonidyna) i przerost dziąseł (fentyoina, antagoniści wapnia)

Niedożywienie pacjentów w okresie przed i pooperacyjnym

Według statystyk szpitalnych problem niedożywienia pacjentów poddawanych różnorodnym zabiegom chirurgicznym dotyczy około 30 do 50 % chorych i ulega zwielokrotnieniu w wyniku pogłębiającego się katabolizmu pooperacyjnego.

Stwierdzono, że istnieje odwrotnie proporcjonalna zależność pomiędzy stanem odżywienia chorych w okresie przedoperacyjnym a chorobowością i śmiertelnością pooperacyjną. Jednak choć ta statystyczna zależność jest obserwowana tylko w przypadkach znacznego stopnia niedożywienia u chorych po rozległych operacjach zwłaszcza na przewodzie pokarmowym, to istnieje przekonanie, że wyniki leczenia pooperacyjnego można poprawić poprzez poprawę stanu odżywienia chorych jeszcze w okresie przedoperacyjnym.

Podstawę oceny stanu odżywienia pacjenta w okresie przedoperacyjnym powinna stanowić wszechstronna i kompleksowa ocena jego stanu klinicznego, obejmująca elementy wywiadu dotyczącego między innymi podaży substancji pokarmowych, specyfiki planowanych interwencji chirurgicznych mogących zaburzać procesy przyjmowania pokarmów, efektów katabolicznych będących następstwem zasadniczej jednostki chorobowej, aktualnego fizycznego stanu pacjenta, uwzględniającego utratę masy ciała, tkanki tłuszczowej, pogorszenia czynnościowego narządów oraz czynności ośrodkowego układu nerwowego (reakcje na bodźce). W oparciu o te dane możliwe jest określenie czynników kwalifikujących pacjenta do tzw. grupy ryzyka niedożywienia, a w dalszej konsekwencji wdrożenie żywienia przedoperacyjnego u pacjentów zakwalifikowanych do tzw. ,,dużej chirurgii”. Obecnie nie zaleca się wdrożenia postępowania żywieniowego w okresie przedoperacyjnym w stosunku do chorych z umiarkowanym lub niewielkim niedożywieniem, u których możliwe jest co najmniej 60% pokrycie zapotrzebowania potrzeb białkowo-energetycznych w ciągu 7 dni po operacji dietą podawaną per os. Należy jednak zauważyć, że dotychczas nie wdrożono w tym względzie postępowania standardowego z uwagi na różnorodność obrazu klinicznego pacjentów w okresie przedoperacyjnym, choć najczęściej stosowane są kryteria utraty więcej niż 10% zwykłej masy ciała w okresie 6 miesięcy przed przyjęciem do szpitala, stężenie albumin < 30g/l i /lub limfocytopenię < 1000 limfocytów/ml krwi obwodowej. Istotnymi prognostycznie są również: wskaźnik odżywienia (PNI- Prognostic Nutritional Index) Mullena i żywieniowy wskaźnik ryzyka (NRI- Nutrition Risk Index). Kliniczne doświadczenia wielu ośrodków wskazują, że najwłaściwszym sposobem przygotowania niedożywionych pacjentów do lecenia chirurgicznego jest wdrożenie żywienia dojelitowego, również z powodu łatwości podaży diety, minimalizacji ryzyka powikłań oraz uwarunkowań natury ekonomicznej. Należy także zauważyć, że
żywienie przez tzw. zgłębnik jest metodą bardzo cenioną przez lekarzy-klinicystów, gdyż wielu chorych nie akceptuje smaku i zapachu większości diet. W takich przypadkach najczęściej stosowany jest zgłębnik nosowo-żołądkowy, którego stosowanie obarczone jest takim samym ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc jak gorzej tolerowany przez chorych i trudniejszy we wprowadzaniu zgłębnik nosowo-dwunastniczy czy jelitowy.
Mieszaninę odżywczą podaje się najczęściej w sposób ciągły lub w porcjach, zwiększając stopniowo dawkę przy czym minimalny okres żywienia przedoperacyjnego powinien wynosić od 7 do 10 dni co powinno sprzyjać średniemu przyrostowi masy ciała o około 2 kg przy zachowaniu puli albumin i siły mięśniowej. Zalecana w tym okresie podaż energii wynosi 1,3-15x SZE (Spoczynkowe Zapotrzebowanie Energetyczne) w odniesieniu do wagi aktualnej co odpowiada 20-25 kcal/kg m.c./dobę, zaś podaż białka w przeliczeniu na azot wynosi 0,15-0,2 g/kg m.c./dobę. Nie zaleca się suplementacji hormonami anabolizującymi (STH, androgeny) ani farmakologiczne specyficznymi aminokwasami.

Cytowane już wcześniej statystyki wskazują na bardzo wysoki procent niedożywienia chorych w okresie po zabiegach chirurgicznych (30 - 50%), zwielokrotniany dodatkowo katabolizmem pooperacyjnym czego wynikiem może być upośledzenie gojenia się ran i zespoleń w obrębie przewodu pokarmowego, osłabienie odporności humoralnej i komórkowej a także niewydolności wielonarządowe, prowadzące w konsekwencji do wzrostu powikłań i śmiertelności. Jeszcze niedawno uważano że, głodzenie chorych i jednoczesna dekompresja żołądka przy użyciu zgłębnika nosowo-żołądkowego hamowała wydzielanie żołądkowo-jelitowe i odprowadzanie treści płynnej oraz gazów z żołądka co miało zapobiegać występowaniu nudności i wymiotów, zachłystowego zapalenia płuc oraz występowaniu nieszczelności zespoleń w obrębie przewodu pokarmowego i tzw. wytrzewieniu. Obecnie uważa się, że bioelektryczna czynność motoryczna jelit oraz czas pasażu jelitowego ulegają normalizacji w ciągu 24 godzin po operacji, czynność żołądka po ok. 2 dniach, a jelita grubego w ciągu 2-3 dni po zabiegu chirurgicznym. Pełna koordynacja czynnościowa w odcinku między odbytnicą a odbytem powracała do normy w okresie 7 dni.

Przeciwwskazaniem do podjęcia wczesnego żywienia dojelitowego w okresie pooperacyjnym są zabiegi z powodu rozlanego ropnego zapalenia otrzewnej i po rozległej eksploracji przestrzeni zaotrzewnowej, gdyż w obu przypadkach dochodzi do przedłużonego okresu niedrożności porażennej. Prowadzenie postępowania żywieniowego powinno mieć miejsce do czasu, gdy chory jest w stanie spożyć drogą naturalną pokarm w ilości pokrywającej do 60% zapotrzebowania, co ma miejsce zwykle 10-15 dni po rozległych operacjach w obrębie jamy brzusznej. W późniejszej fazie leczenia pooperacyjnego zaleca się stosowanie suplementów białkowych co powinno sprzyjać szybszemu odbudowaniu beztłuszczowej masy ciała pacjenta.

Konkluzja

Mimo olbrzymiego postępu wiedzy farmaceutyczno-medycznej, powszechnej dostępności preparatów do żywienia poza i dojelitowego, przyjętych i ogólnie zaakceptowanych standardów żywieniowych, problem niedożywienia pacjentów hospitalizowanych jest nadal zjawiskiem powszechnym, a jego następstwa są nadal często niedoceniane i mylnie interpretowane - z całą pewnością możemy zatem mówić o ,,cichej epidemii XXI wieku” .

---