Lek = środek farmakologiczny- to substancja chemiczna, która w wyniku procesu technologicznego, po uzyskaniu odpowiedniej postaci może reagować z komórkami i tkankami żywego ustroju, prowadząc do korzystnego efektu terapeutycznego.

Badaniem odpowiedzi organizmu na lek zajmuje się farmakodynamika. Badaniem kinetyki leku zajmuje się farmakokinetyka (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie)

Mechanizm działania leku oparty jest na: Działaniu nieswoistym, Wpływie na układy transportujące, Wpływie na aktywność enzymów w komórkach, Wpływie na tzw. receptory.

Trucizna to substancja, która po dostaniu się do organizmu powoduje uszkodzenia morfologiczne i czynnościowe oraz śmierć. Jeżeli powyższe skutki są przy bardzo małych ilościach to określa się taki związek jako bardzo toksyczny i analogicznie substancja mało toksyczna działa szkodliwie przy podaniu odpowiednio dużej ilości.

Stężenie danego związku określa się jako nieprawidłowe, jeżeli wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości wykonanych w grupie osobników uznawanych za zdrowych. Wartości prawidłowe definiuje się jako 95% przedziału ufności dla wartości średniej i zazwyczaj wynosi: średnia+-1,96*odchylenie standardowe.

Działanie może być: Odwracalne- skutki działania powracają do zakresów wartości prawidłowych po przerwaniu narażenia. Nieodwracalne- odchylenia pozostają (nasilają się) po zakończeniu ekspozycji np.: uszkodzenie kwasów nukleinowych (RNA DNA), rozwój miażdżycy, nowotworów, choroby degeneracyjne, marskość wątroby, rozedma płuc, uszkodzenia immunologiczne, uszkodzenia płodu. Wiele nowotworów: rak płuca, rak pęcherza, jest indukowane przez palenie papierosów, arsen, chrom, aminy aromatyczne.

Czynniki wpływające na toksyczność: Dawka substancji podanej, Dawka substancji wchłoniętej, Droga podania: doustna, dożylna, przez błony śluzowe, skórę, drogi oddechowe, Częstość podawania substancji, Czas potrzebny do wystąpienia zmian niekorzystnych

Toksykologia Zajmuje się badaniem budowy chemicznej, przemianami w organizmie i środowisku, mechanizmami działania toksycznego, a także wykrywaniem, identyfikacją zarówno w środowisku jak i w materiale biologicznym. Ma interdyscyplinarny charakter. dzielimy na: Ogólną, Szczegółową, Doświadczalną (In vitro, In vivo), Środowiska, Przemysłową, Żywności

Toksykologia kliniczna zajmuje się diagnozowaniem i leczeniem zatruć, ostrych i przewlekłych, przemysłowych i środowiskowych. W diagnostyce korzysta się głownie z osiągnięć laboratoryjnej diagnostyki chemiczno-toksykologicznej.

Wyróżnia się pojęcia dawki: progowa (graniczna): określa się jako ilość substancji, która wywołuje zauważalne skutki biologiczne lecznicza- wykazuje działanie farmakologiczne wywołując zamierzone korzystne działanie, ale nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych toksyczna- wywołuje objawy zatrucia najczęściej odwracalne zaburzenia czynnościowe organizmu śmiertelna (DL50)

Zatrucia dzielimy na: ostre- zazwyczaj objawy pojawiają się w przeciągu doby podostre- szkodliwe zmiany w organizmie występują w sposób mniej gwałtowny przewlekłe- małe dawki dostarczane przez zazwyczaj długi okres (miesiące, lata)

Zależności dawka-skutek i dawka-odpowiedź Stężenie krytyczne- jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnościowe niepożądane lub szkodliwe w komórce o charakterze odwracalnym lub nieodwracalnym Narząd krytyczny (docelowy)-jest to narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej Skutek krytyczny- jest to skutek powyżej pewnego progu działania substancji toksycznej o znaczeniu biologicznym występujący w ustroju lub narządzie krytycznym, skutek ten nie musi posiadać istotnego znaczenia zdrowotnego

NOEL- poziom bez obserwowanego działania. Poziom ekspozycji (narażenia), przy którym brak statystycznie lub biologicznie istotnego wzrostu części lub nasilenia efektu (skutku) pomiędzy grupą narażoną a kontrolą.

NOAEL- poziom bez obserwowanego działania szkodliwego. Poziom ekspozycji (narażenia), przy którym brak statystycznie lub biologicznie istotnego wzrostu częstości lub nasilenia efektu (skutku) szkodliwego pomiędzy grupą narażoną a kontrolą.

LOAEL- najniższy obserwowany poziom działania szkodliwego. Poziom ekspozycji (narażenia), przy którym występuje statystycznie lub biologicznie istotny wzrost częstości występowania efektów toksycznych lub ich nasilenia w grupie narażonej w stosunku do grupy kontrolnej.

Czynniki wpływające na toksyczność:

1. Właściwości fizykochemiczne (zewnątrzustrojowe)

- rozpuszczalność

• rozpuszczalność substancji toksycznej w wodzie i w lipidach stanowi zagrożenie.

• Związki nierozpuszczalne są nieaktywne- substancje nie reagują jeżeli nie są rozpuszczone

• Lipofilność, zdolność przechodzenia przez błony lipidowo-białkowe i gromadzenia się w tkance tłuszczowej i mózgu (alkohol, barbiturany)

- dysocjacja substancje rozpuszczone w wodzie dzielimy na elektrolity i nieelektrolity. Kwasy zasady i sole są dobrymi elektrolitami i po rozpuszczeniu w wodzie zwiększają jej przewodność elektryczną. Większość związków jest słabymi kwasami lub zasadami co oznacza, że część cząstek jest zdysocjowanych a część nie.

Najłatwiej przez błony komórkowe przechodzą niezdysocjowane cząstki i w dodatku dobrze rozpuszczalne w lipidach np. w żołądku gdzie jest niskie pH dobrze wchłaniają się słabe kwasy w przeciwieństwie do zasad, które wchłaniają się bardzo słabo.

- budowa chemiczna trucizny pod względem budowy chemicznej są różnorodne. Istotnym czynnikiem determinującym toksyczność jest reaktywność chemiczna. Związki chemiczne o znacznej reaktywności (np. kwasy, zasady, aldehydy, związki posiadające w swej budowie wiązania nienasycone) działają uszkadzająco na komórki, tkanki i narządy powodując ich dysfunkcję czynnościową i morfologiczną.

• karboksylowa (-COOH), acetylowa (CH3CO-), sulfhydrylowa (-SH), sulfonowa (-SO2OH) zmniejszają działanie toksyczne.

• metylowa (-CH3) i wodorotlenowa (-OH) w zależności od związku do którego jest przyłączona nasila lub zmniejsza toksyczność (np. hydroksylacja związków alifatycznych zmniejsza a związków aromatycznych zwiększa toksyczność)

• nitrowa (-NO2), nitrozowa (-NO), cyjanowa (-CN) nasilają toksyczność.

- temperatura wrzenia i parowania wiele związków ulega wchłonięciu, gdy występuje w formie lotnej (płuca, skóra) więc zatrucia następują gdy temperatura wrzenia jest niska, a prężność pary duża (np. benzen, eter).

- wielkość cząstek ma znaczenie przy zatruciach wziewnych. Cząstki o wielkości poniżej 1μm całkowicie są wchłanianie w płucach.(np. tlenek cynku). Większe cząsteczki szczególnie nierozpuszczalne mogą być najpierw fagocytowane przez makrofagi.

- inne: cechy organoleptyczne (zapach, smak, barwa), stopień rozkładu substancji, stężenie substancji, ilość substancji wprowadzonej do ustroju.

2. Właściwości biologiczne (wewnątrzustrojowe)

- wiek i rozwój osobniczy organizm noworodka ze względu na niedostateczne wykształcenie wszystkich enzymatycznych układów detoksykacyjnych jest bardziej wrażliwy na zatrucia. Wiek podeszły jest bardziej podatny na działanie trucizn- niewydolność hormonalna, enzymatyczna, procesy miażdżycowe, zmniejszenie wydolności lub uszkodzenie wątroby i nerek.

- płeć Różnice w toksyczności zależne od płci mają ścisły związek z enzymatyczna biotransformacja będącą pod wpływem hormonów płciowych. Efekt zależy czy po transformacji związek jest bardziej toksyczny. Generalnie uważa się, że kobiety są bardziej podatne na zatrucia lekami psychotropowymi oraz pestycydami.

- hormony: tarczycy modyfikują aktywność mikrosomalnej dehydrogenazy NADPH i reduktazy NADPH-cytochrom, enzymów biorących udział w przemianach ksenobiotyków nadnerczy niezbędne do prawidłowych wartości aktywności wątrobowych enzymów mikrosomalnych insulina cukrzyca powoduje zmniejszenie metabolizmu ksenobiotyków przez mikrosomy wątroby i zmniejsza się aktywność sprzęgania z kwasem glukuronowym inne

- czynniki osobnicze i choroby ciąża wiele enzymów jest zmniejszonych (działanie progesteronu) co m.in. może prowadzić do dużego stężenia wolnej bilirubiny we krwi noworodków, a w następstwie do żółtaczki choroby wątroby zazwyczaj upośledzają metabolizm np. w ostrym zapaleniu wątroby jest osłabiona zdolność przemiany ksenobiotyków. Choroby nerek niewydolność powoduje znacznie mniejsze wydalenie rozpuszczonych we krwi ksenobiotyków i ich metabolitów przedłużenie czasu działania ich w organizmie Choroby serca niewydolność serca pośrednio upośledza przemiany i eliminacje związków toksycznych ze względu na zaburzenia w przepływie krwi przez wątrobę i nerki Dieta odgrywa istotną role w przemianach ksenobiotyków. Niedobór białek zmniejsza aktywność enzymów mikrosomalnych, niedobór lipidów zmniejsza aktywność układu monooksegenaz, niedobór witamin A,E,C, B1, B2,zmniejsza aktywność wielu układów enzymatycznych. Niedobór makro i mikroelementów- wapń, magnez, cynk są aktywatorami wielu układów enzymatycznych.

- czynniki genetyczne

• substancja chemiczna która dostanie się do organizmu może być przekształcona do innej (biotransformacja), usunięta przez wydalenie lub zmagazynowana w organizmie- najkorzystniejsze jest usunięcie

• za przemiany metaboliczne są odpowiedzialne enzymy, które zdeterminowane są genetycznie czyli DNA-RNA-białko (enzym)

• biotransformacja prowadzi do powstawania bardziej lub mniej toksycznych pochodnych metabolitów. Zwolnienie biotransformacji substancji, której metabolity są bardziej toksyczne, prowadzi do zmniejszenia toksyczności. Często metabolit jest znacznie bardziej toksyczny po biotransformacji powoduje gromadzenie się hydroksylopochodnych o bardzo silnym działaniu rakotwórczym.

• Zmiany genetyczne mogą być powodowane przez związki toksyczne np. związki alkilujące, formaldehyd jak również przez promieniowanie jonizujące (uszkodzenie DNA,RNA)

3. Czynniki środowiskowe (modyfikujące)

Fizyczne: Ciśnienie atmosferyczne zmiany mogą spowodować zmiany ciśnienia krwi, powodujące zaburzenie przepływu krwi przez serca, wątrobę i nerki, indukując m.in. niedotlenienie Światło wpływające na rytmy biologiczne Temperatura otoczenia zarówno niska jak i wysoka temperatura powodują zwiększenie toksyczności Promieniowanie jonizujące poprzez zwiększenie reaktywnych form tlenu (wolnych rodników) dochodzi do zmniejszenia aktywności enzymów mikrosomalnych i szybkości przemiany ksenobiotyków

Chemiczne: Małe stężenia pestycydów, metali, dymu tytoniowego, nikotyny, alkoholu oraz zanieczyszczenia powietrza(tlenki azotu, dwutlenek siarki) np. etanol spożywany regularnie indukuje przemianę w wątrobie (wzrost ADH) a w przypadku zatrucia metanolem prowadzić może do zwiększonego wytworzenia toksycznego metabolitu- aldehydu mrówkowego.

W procesach transportu (wchłanianie, dystrybucja, wydalanie) odgrywa istotną rolę: Błona biologiczna- warstwa komórek naskórka, pęcherzyka oddechowego i nabłonka jelitowego Układ krążenia- a przede wszystkim przepływ krwi przez narządy

Transport przez błony komórkowe- półprzepuszczalna błona, przez którą przenikają jony i cząsteczki. Poszczególne komórki mają zbliżoną budowę: zbudowana z dwucząsteczkowej warstwy lipidów otoczonej z obu stron warstwa białek tworząc strukturę mozaikową w formie półpłynnej; Posiadają ładunek elektrostatyczny- znaczenie w transporcie różnych substancji do wnętrza komórki

Transport ksenobiotyków (trucizn) w organizmie

- Dyfuzja bierna (transport bierny) - najczęstszy dotyczy substancji rozpuszczalnych głównie w lipidach (dyfuzja zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stopnia jonizacji) bez nakładu energii i odbywa się zgodnie z różnica stężeń po obu stronach błony.

- przez pary jonowe (tworzenie kompleksów obojętnych)- odmiana dyfuzji biernej

- przez pory (absorpcja konwekcyjna)- umożliwia transport jonów i substancji hydrofilnych o małej masie cząsteczkowej i zalety głównie od różnicy ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego po obu stronach błony

- ułatwiony- większe cząsteczki hydrofilne tworzą kompleksy ze znajdującymi się w błonach nośnikami białkowymi zgodnie z gradientem stężeń bez nakładu energii

- aktywny- odbywa się wbrew gradientowi stężeń i wymaga nakładu energii- może być hamowany przez inhibitory łańcucha oddechowego, odgrywa rolę w wydalaniu przez nerki i wątrobę

- Endocytozę- służącą do przenoszenia makrocząsteczek, które po zaadsorbowaniu na powierzchni błony komórkowe tworzą pęcherzyk (endosom), który zamyka się i wnika do komórki gdzie najczęściej łączy się z lizosomami zawierającymi enzymy hydrolityczne potrzebne do rozkładu pobranego materiału (np. pyły w pęcherzykach płucnych)

Wchłanianie(absorbcja)- polega na przejściu substancji ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego (krew, chłonka) Zachodzi różnymi drogami: Pokarmową, Wziewną, Skórna, Pozajelitową (parenteralną): dożylną, domięśniową, podskórną, dootrzewnową, dordzeniową, Przez jamy ciała: dospojówkowo, donosową, doodbytniczą, dopochwową. W toksykologii największe znaczenie ma droga doustna, wziewna i skórna.

Niezależnie od drogi podania wchłanianie zależy od: Masy cząsteczkowej, Konfiguracji przestrzennej, Rozpuszczalności, Stopnia jonizacji, Stężenia, Rozdrobnienia, Wielkości powierzchni wchłaniania i ukrwienia miejsca

1. Wchłanianie przez skórę

Skóra jest w różnym stopniu przepuszczalna dla różnych związków z ominięciem wątroby; Wchłanianie przez nieuszkodzoną skórę zachodzi wolno; Głównie zatrucia zawodowe (chemicznymi środkami ochrony roślin, przemysł); Budowa: naskórek- zewnętrzna warstwa zrogowaciała zbudowana z martwych komórek z keratyny, białka odpornego na czynniki chemiczne; skóra właściwa- przez którą substancje chemiczne bez przeszkód przenikają do naczyń krwionośnych i chłonnych; tkanka podskórna(głównie tkanka tłuszczowa).

Mechanizmy przenikania ksenobiotyków przez skórę:

- transport transepidermalny- za pomocą transportu biernego i przez pory; najlepiej wchłaniają się substancje dobrze rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i lipidach.

- transport transfolikularny- zachodzi przez przydatki skóry (gruczoły łojowe, potowe i mieszki włosów) np. elektrolity, metale ciężkie; mało istotny ze względu na małą powierzchnię

Czynniki wpływające na wchłanianie substancji obcych przez skórę:

- Różnice anatomiczne: najtrudniej dłonie i stopy, najłatwiej skóra moszny, rąk skóry u kominiarzy

- Stany patologiczne skóry skaleczenia, usunięcie przylepca, odparzenia, choroby- brak bariery naskórkowej

- Wiek u niemowląt łatwo przepuszczalna-zatrucia podczas pielęgnacji np. kwasem borowym, barwnikami

- Podwyższona temperatura i wilgotność ułatwiają dyfuzję substancji obcych np. herbicydy

- Działanie czynników fizycznych i chemicznych: długotrwałe zanurzenie w wodzie, proszki do prania (odczyn zasadowy)- wymywanie z bariery ochronnej lipidów

Przemiany biochemiczne ksenobiotyków zachodzą w skórze w mniejszym stopniu niż w wątrobie, to jednak ze względu na dużą powierzchnię skóry mogą odgrywać ważną rolę w przemianach trucizn w organizmie.

2. Wchłanianie przez układ oddechowy

Wchłanianie (najczęściej dyfuzja bierna) zależy głównie od stanu skupienia substancji

- Wchłanianie gazów i par przez płuca zachodzi bardzo szybko (duża powierzchnia, mała grubość bariery powietrze-krew)

- Po wchłonięciu transport do tkanek z pominięciem wątroby

- Płuca są narządem o aktywnym metabolizmie, w którym zachodzą również reakcje biotransformacji ksenobiotyków, często tworząc cytotoksyczne lub rakotwórcze metabolity. Budowa: Nosowo-gardziel, tchawica, oskrzela, płuca; Nabłonek migawkowy, komórki kubkowe, gruczoły surowiczo śluzowe, Pęcherzyki płucne ok. 100m², śródbłonek, makrofagi (usuwanie bakterii i pyłów)

Gazy i pary: Pary są forma gazową substancji, Pary i gazy dobrze rozpuszczalne w wodzie (chlorowodór, etanol) wchłaniają się w górnych drogach oddechowych, także we krwi np. (etanolu czy eteru) przy wzroście wentylacji płuc dochodzi do wzrostu wchłaniania przez płuca, a słabo rozpuszczalne (tlenki azotu, fosgen, benzen) w pęcherzykach płucnych, także we krwi wzrost wentylacji płuc nie zwiększa wchłaniania natomiast wzrost przepływu krwi nasila wchłanianie.

Aerozole (pyły, dymy): ośrodkiem dyspersyjnym jest powietrze atmosferyczne, zaś cząstki stałe lub ciecze tworzą fazę rozproszoną- osadzanie zależy od wielkości cząstek, szybkości przepływu powietrza i od ich rozpuszczalności w wodzie.

- Przy spokojnym oddychaniu znaczna część zanieczyszczeń zostaje usunięta z wydychanym powietrzem

- W największym stopniu osadzają się cząstki o wymiarach do 5 μm

- Cząstki aerozoli są usuwane za pomocą układu śluzowo-migawkowego trafiają do krwi lub chłonki lub zalegają w pęcherzykach płucnych

- Aerozole (głównie pyły) mogą powodować włóknienie uwolnione enzymy z makrofagów trawią ściany pęcherzyków płucnych i przegród między pęcherzykowych powodują rozedmę płuc

3. Wchłanianie przez układ pokarmowy

Mechanizm transportu: dyfuzja bierna, dyfuzja przez pory, endocytoza, przenośniki bierne i czynne, zależy od: prędkości przepływu krwi; rodzaju połączeń; podobieństwa; miejsca wchłonięcia: w jamie ustnej (nikotyna, kokaina, cyjanki, częściowo alkohole) lub po podaniu doodbytniczym wywołuje działanie silniejsze i szybsze, Słabe zasady wchłaniają się dobrze z jelita cienkiego a słabe kwasy z żołądka, substancje litofilne przechodzą bezpośrednio do układu chłonnego; neutralizacji np. leków (np. insuliny) przez enzymy w żołądku i jelitach; innych substancji np. alkohol wzmaga wchłanianie wielu ksenobiotyków; Przepuszczalność błon komórkowych w młodym wieku jest znacznie większa, u niemowląt i małych dzieci wchłanianie jest większe niż u osób dorosłych, wyższe pH sprzyja redukcji azotanów; Nie wchłaniają się substancje całkowicie zjonizowane, nietrwałe lub nierozpuszczalne w soku jelitowym

- Zachodzi w całym przewodzie pokarmowym, ale najbardziej przystosowane są do tego jelita, głównie jelito cienkie- początkowy odcinek jelita czczego.

- Budowa: jelito cienkie (fałdy okrężne, kosmki, krypty jelitowe, mikrokosmki), nabłonek jelitowy, błona podstawna i śródbłonek

Dystrybucja

- W 1 fazie dystrybucji największą rolę odgrywa przepływ krwi przez poszczególne narządy- najszybciej dochodzi do dobrze ukrwionych narządów (serce, wątroba, nerki, mózg)

- W 2 fazie dystrybucji rozmieszczenie substancji w organizmie zależy od powinowactwa do krwi i tkanek

-Czasami dochodzi do redystrybucji- np. związki ołowiu na początku są umiejscowione głównie w wątrobie, nerkach i krwinkach czerwonych, następnie przemieszczają się do kości

-Ksenobiotyki mają utrudnione przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego- istnieje bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy; litofilne nieelektrolity przenikają szybko przez barierę krew-mózg, a substancje nierozpuszczalne w lipidach, całkowicie zjonizowane, o dużej cząsteczce lub postacie związane z białkami prawie nie przedostają się.

-Istnieje również bariera krew-jądro, bariera łożyskowa (łatwo przenika alkohol, morfina, nikotyna, większość antybiotyków)

-Wiązanie przez białka osocza- zazwyczaj ksenobiotyki wiążą się odwracalnie: albuminy, globuliny

-Wiązanie przez erytrocyty- może spowodować hemolizę

-Wiązanie przez białka narządów- glikozydy nasercowe i prokaina wiążą się z białkami mięśnia sercowego, wątroba i nerki mają dużą pojemność wiązania związków chemicznych

-Kumulacja w tkance tłuszczowej- związki litofilne rozpuszczają się w obojętnych lipidach gdzie pozostają przez długi czas (nawet lata)- głód, choroba, ciąża aktywuje uwalnianie substancji

-Kumulacja w tkance kostnej np. ołów, fluorki (działanie szkodliwe), radioaktywny strąt (nowotwory), tetracykliny

Wydalanie ksenobiotyki wydalają się z organizmu w postaci niezmienionej lub jako polarne metabolity, są usuwane głównie z moczem, żółcią, przez płuca, w mniejszym stopniu ze śliną, potem, mlekiem

- Z moczem substancje obce dobrze rozpuszczalne w wodzie o małej masie cząsteczkowej jak: większość leków, insektycydy fosfoorganiczne, fluorki, strąt, selen, kadm, chrom, kobalt, związki nieorganiczne rtęci; zależy od: przepływu krwi przez nerki i klirensu kreatyniny; wchłaniania zwrotnego i wydzielania kanalikowego; pH moczu- modyfikując można nasilić wydalanie ksenobiotyków; część ksenobiotyków może uszkadzać kanaliki nerkowe (związki rtęci, chromu) wywołując niewydolność nerek

- Z żółcią wątroba wydziela niektóre pochodne ksenobiotyków z żółcią w postaci niezmienionej lub jako metabolity; wydalane tą drogą są: metale (organiczne związki rtęci, miedź, ołów, arsen, cynk) wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, hormony steroidowe, leki (atropina, morfina) najczęściej po reakcjach sprzęgania z glicyną, glutationem, kwasem glukuronowym, siarkowym lub z kwasami żółciowymi; Stężenia w żółci (np. ołowiu, arsenu) mogą być kilkuset razy większe niż w osoczu

- Z powietrzem substancje lotne organiczne (wziewne środki znieczulające), rozpuszczalniki zazwyczaj zachodzi przez dyfuzje bierna

- Innymi drogami ze śliną, potem i mlekiem: do mleka przenikają leki (diazepam, tyreostatyki, salicylany, penicylina), etanol, nikotyna, kofeina, środki uzależniające, insektycydy, powodując u niemowląt zatrucia lub odczyny alergiczne; Z włosami wydalane są metale (selen, arsen, metylortęć)

1

---