Immunologia 2 kolokwium, biotechnologia Sem 5 Olsztyn, III rok, Immunologia


Immunologia 2 kolokwium - opracowanie:

1. Dymorfizm płciowy układu odpornościowego:

Męskie hormony płciowe wywierają na odporność humoralną hamujący wpływ, co powoduje mniejszą sprawność funkcjonalną układu odpornościowego niż u samic. Przeciwne efekty w układzie odpornościowym wywierają zarówno estradiol jak i prolaktyna, czyli hormony charakterystyczne dla płci żeńskiej. Działanie estradiolu jest wielokierunkowe. Z jednej strony, wpływając na przysadkę, stymuluje wydzielanie PRL w ilościach pobudzających odporność. Z drugiej strony wywiera pozytywny wpływ na funkcje endokrynowe grasicy, wywołując wzrost syntezy i wydzielania tymuliny, odpowiedzialnej za dojrzewanie limfocytów T. Wpływ PRL i GH na odporność jest ściśle zależny od ich stężenia. Umiarkowanie wysoki ich poziom (fizjologiczny) stymuluje, ale nadmiernie wysoki wpływa hamująco na procesy odpornościowe. Związane jest to z tym, iż u samców wydzielanie RH ma charakter pulsacyjny, o bardzo wyraźnych różnicach pomiędzy wartościami min i max, które hamują syntezę przeciwciał, zmniejszają też stosunek ilościowy limfocytów Th/Ts. U samic poziom PRL jest wyższy, a pulsy wydzielania GH nie są tak wyraziste jak u samców, toteż umiarkowanie wysokie stężenia obu hormonów czynią układ odpornościowy żeński aktywniejszym od męskiego.

Szczególną sytuacją w przypadku samic jest ciąża. W tym okresie układ odpornościowy nie powinien rozpoznawać płodu, jako struktury obcej i rozwijać reakcji o charakterze odrzucania przeszczepu. Taką możliwość zapewnia wysoki poziom progesteronu, mający działanie immunosupresyjne, co oczywiście sprawia, że samice w ciąży są bardziej podatne na zakażenia i inne choroby w tym okresie.

Funkcjonowanie układu odpornościowego pozostaje w ścisłej korelacji z procesami dostarczającymi energii. Oznacza to, że czynniki modyfikujące tempo metabolizmu pełnią także istotną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Do tych czynników należy m.in. dostępność pokarmu i związane z nią zużywanie energii, skorelowane z zawartością tkanki tłuszczowej. Wytwarzane w tkance tłuszczowej sygnały humoralne, adipokiny, nie tylko kontrolują pobieranie pokarmu, ale także w istotny sposób oddziałują na inne procesy, w tym odporność. Wśród nich należy wymienić leptynę, syntetyzowaną w tkance tłuszczowej. Ma ona podobną strukturę do cytokin, szczególnie do IL- 2, 5 i 6, co wskazuje na jej udział w modulowaniu procesów odpornościowych. Pod jej wpływem dochodzi do zmniejszenia pobierania pokarmu, wzrostu tempa metabolizmu oraz wzmożenia dojrzewania limfocytów w grasicy i stymulacji odpowiedzi zależnej od limfocytów Th1. samice ssaków mają większa zawartość tkanki tłuszczowej niż samce, a zarazem więcej leptyny, co stanowi dodatkowy czynnik wpływający na wyższą aktywność układu odpornościowego samic.

Również przebieg niektórych procesów chorobowych ma inny przebieg u samic i samców. Na ogół samce są znacznie bardziej podatne na zakażenia i rozwój chorób nowotworowych, oraz lepiej przyjmują przeszczepy narządów. Samice są zaś znacznie częściej narażone na choroby autoimmunizacyjne. Wiele z tych chorób zmniejsza swoje nasilenie w okresie ciąży lub po okresie menopauzy, wskazując jednoznacznie, że status hormonalny osobnika odgrywa istotną rolę w utrzymywaniu jego funkcji odpornościowych.

2. Nadwrażliwość - typy + opisy i poszczególne mechanizmy dla typu I

Nadwrażliwością nazywamy stan spaczonej odpowiedzi immunologicznej, który prowadzi do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowania procesu zapalnego. Nadwrażliwość jest silną reakcją immunologiczną w stosunku do niezbyt szkodliwego czynnika, reakcją nadmiernie aktywującą układ immunologiczny.

Wyróżniamy cztery typy nadwrażliwości. W przypadku trzech pierwszych typów za nadwrażliwość odpowiedzialne są czynniki humoralne, a za nadwrażliwość typu IV czynniki komórkowe.

Nadwrażliwość typu I.

U jej podłoża leżą reakcje antygenu z przeciwciałami klasy IgE, które łączą się z receptorami powierzchniowymi komórek tucznych i bazofilów. Efekt kliniczny związany jest głównie z wydzielaniem przez te komórki różnych mediatorów. Nazwa „nadwrażliwość typu I” jest często zamiennie stosowana z terminem „alergia”.

Alergię definiujemy na podstawie obecności swoistych przeciwciał IgE w surowicy, dodatnich prób skórnych i objawów klinicznych takich jak np. astma.

Na wystąpienie alergii mogą mieć wpływ czynniki genetyczne oraz środowiskowe. W przypadku czynników dziedzicznych poszukiwania genów odpowiedzialnych za wystąpienie alergii zmierzają w dwóch kierunkach: 1) badania nad korelacją występowania określonych antygenów MHC z odpowiedzią na dany antygen. 2) dziedziczenie predyspozycji do alergii - badania te dowodzą, że za wystąpienie alergii nie odpowiada jeden gen, ale interakcja kilku genów odpowiedzialnych za kodowanie białek uczestniczących w reakcjach immunologicznych (bardzo duże znaczenie odgrywają tutaj geny kodujące np. IL-4,5,13). Jeśli chodzi o czynniki środowiskowe, to istotne znaczenie odgrywają tutaj tzw. czynniki infekcyjne - w dzisiejszych czasach-czystość, umiejętność obrony przed drobnoustrojami- kontakt z mikroorganizmami jest ograniczony. Uważa się, że brak takiego „treningu” immunologicznego może prowadzić do spaczenia niektórych mechanizmów obrony i rozwoju alergii. Jest to tak zwana koncepcja higieny. Poza czynnikami infekcyjnymi wpływ na rozwój nadwrażliwości typu I mają czynniki toksyczne i zanieczyszczenia środowiska. Występowanie alergii jest rzadsze w krajach uboższych niż w krajach rozwiniętych- w krajach uboższych jest mniej zanieczyszczeń, ale ludzie przechodzą bardziej intensywny „trening” immunologiczny (brak szczepionek, higiena).

MECHANIZMY REAKCJI ALERGICZNYCH

Udział Th2 - limfocyty te regulują procesy alergiczne wpływając na limfocyty B wytwarzające IgE, komórki tuczne/bazofile i eozynofile. Wydzielają szereg cytokin oddziaływujących na wymienione komórki. IL-4, 6, 13 wpływają na limfocyty B, IL-3,4,10 na bazofile i komórki tuczne. Pobudzone komórki tuczne wydzielają z kolei IL4,5 pobudzając tym samym eozynofile.

Limfocyty Th2 dojrzewają z Th0 pod wpływem IL-4 (można dodać, że działając na Th0 interleukiną 12 i INF-gamma otrzymamy Th1).

IgE w reakcjach alergicznych

IgE łączy się z komórkami eżektorowymi za pomocą odpowiednich receptorów. Przede wszystkim są to FcεRI i FcεRII. Pierwszy z nich jest receptorem o dużym powinowactwie do IgG i uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych. Jest charakterystyczny dla komórek tucznych i bazofilów. FcεRII uczestniczy natomiast w niszczeniu pasożytów przez eozynofile (w mechanizmie ADCC).

Regulacja wytwarzania IgE - regulacja pozytywna

  1. Aktywacja limfocytu B. w czasie aktywacji dochodzi do czasowego wytwarzania IgM (chyba, że jest to limfocyt B pamięci IgE+ - wtedy komórki takie od razu przekształcają się w komórki plazmatyczne i produkują przeciwciała) i - po przełączeniu klas - do wytwarzania przeciwciał klasy IgE. Przełączenie klas odbywać się może bezpośrednio: IgM->IgE lub dwuetapowo IgM-> IgG4 i IgG4->IgE. W procesie tym niezbędne jest uzyskanie przez limfocyt B określonych sygnałów:

2. Proliferacja i przekształcenie się limfocytów B IgE+ (ukierunkowanych) w komórki plazmatyczne.

Regulacja negatywna

na powyższych etapach działają czynniki, które przekazują sygnały supresyjne, ograniczające aktywacje i dojrzewanie limfocytów B oraz hamujące wytwarzanie IgE. W procesach przełączenia klas są to INF-gamma, TNF-alfa TGF-beta i IL-12. Właściwości supresorowe wykazuje IL-10, która hamuje w sposób naturalny reakcję alergiczną-hamuje wydzielanie IgE. Hamująco na duże stężenia IgE lub kompleksów IgE z antygenami działaj sprzężenia zwrotne:

Udział komórek tucznych i bazofilów w reakcji alergicznej

Komórki te odpowiedzialne są za uwalnianie mediatorów procesu zapalnego. Nie jest wiadome, które z komórek dominują. Prawdopodobnie jednak dominujące stanowisko zajmują komórki tuczne.

Komórki tuczne posiadają na swojej powierzchni receptory Toll, dzięki czemu są wrażliwe na wiele czynników pochodzenia bakteryjnego i wirusowego. Ponadto na degranulację ziaren tych komórek wpływają chemokiny uwalniane we wczesnych etapach zakażenia. Należy dodać, że komórki tuczne nie krążą w organizmie - pozostają w narządach, natomiast bazofile krążą we krwi, a w tkankach występują w niewielkiej liczbie.

Komórki tuczne i bazofile mogą być aktywowane na dwa sposoby:

  1. poprzez związanie antygenu przez przeciwciała IgE połączone z błoną komórkową ( za pośrednictwem FcεRI)

  2. z pominięciem mechanizmów immunologicznych ( niezależne od udziału antygenu-alergenu). Są to np. przeciwciała anty-IgE, przeciwciała przeciwko receptorowi FcεRI, morfina, ATP, neurotensyna.

Mediatory uwalniane przez komórki tuczne i bazofile - mediatory procesu zapalnego.

  1. Mediatory perforowane - magazynowane w ziarnach

  1. aminy biogenne. Wyróżniamy tutaj serotoninę (nie występuje w kom tucznych człowieka) i histaminę. Histamina jest jednym z najważniejszych mediatorów procesu zapalnego. Powoduje ona zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych (powstanie obrzęku w reakcji natychmiastowej), skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, nasila wydzielanie innych mediatorów (m.in. prostaglandyn), działa chemotaktycznie na komórki, takie jak eozynofile. Po dostaniu się dużej ilości histaminy do krwi (masywna degranulację kom tucznych i bazofilów) mogą wystąpić objawy ogólnoustrojowe - spadek ciśnienia, przyśpieszenie akcji serca, zaczerwienienie skóry, w skrajnej postaci prowadzić to może do wstrząsu anafilaktycznego.

  2. Proteoglikany. Wyróżniamy dwa typy proteoglikanów: zawierające heparynę lub siarczan chondroityny. Heparyna ma słabe właściwości antykoagulacyjne. Proteoglikany tworzą „rusztowanie” dla innych mediatorów, jak histamina i proteazy serynowe.

  3. Naturalne proteazy serynowe

  4. Czynniki chemotaktyczne są to peptydy o różnej masie cząstkowej, które stanowią czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów i eozynofilów

  5. TNF i IL-4 TNF indukuje miejscowo stan zapalny

  1. Mediatory generowane należą tutaj metabolity kwasu arachidonowego ( prostaglandyny i leukotrieny) oraz czynnik aktywujący płytki.

Prostaglandyny-najważniejsza to PGD2, która współuczestniczy w zwiększaniu przepuszczalności i rozszerzeniu naczyń, a także w skurczu oskrzeli. Hamuje agregację płytek i jest czynnikiem chemokinetycznym dla neutrofilów.

Leukotrieny - odpowiedzialne za migrację różnego rodzaju komórek do miejsca objętego procesem zapalnym, działanie chemotaktyczne na neutrofile (LTB4). Inne wzmagają kurczliwość mięśni gładkich np. w oskrzelach i są współodpowiedzialne za obfite wydzielanie śluzu podczas reakcji alergicznych ( LTC4 LTD4 LTE4)

  1. Cytokiny

Poza tym, że są magazynowane w ziarnach mogą być również wydzielane w wyniku aktywacji komórki tucznej poprzez receptor FcεRI. Są to głównie IL-4 i TNF.

Udział eozynofilów w reakcjach alergicznych

Eozynofile odpowiedzialne są za generowanie procesu zapalnego. Proces zapalny prowadzi do zmian wykrywalnych w badaniach klinicznych. W przypadku nie leczonej astmy atopowej następuje przerost błony podstawnej w wyniku odkładania się tam kolagenu (typu I i III). Na obrazie widoczna jest gruba warstwa kolagenu wypełniająca pęcherzyki płucne, jednak jej grubość nie zależy od długości trwania choroby. (to było na wykładzie tylko, więc może posłużyć jako dobry przykład i dowód na to, że się chodziło na wykłady :P )

Najistotniejszą rolę w działaniu eozynofilów odgrywają mediatory ziaren, do których należą: główne białko zasadowe - MBP, peroksydaza eozynofilowa - EPO (współuczestniczy w zabijaniu wirusów, bakterii, kom nowotworowych), białko kationowe eozynofilów - ECP (indukowanie uwalniania histaminy z bazofilów, silna aktywność cytotoksyczna), neurotoksyna eozynofilowa - EDN=EPX-białko X (hamowanie proliferacji limfocytów T).

W chorobach alergicznych liczba eozynofilów zwiększa się, na skutek chemotaktycznego i/lub aktywującego działania różnych czynników:
- ECF-A wydzielany przez kom tuczne

- GM-CSF, IL-5,2,3,4,16 wydzielane przez limfocyty

- TNF przede wszystkim przez makrofagi

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA ALERGEN

Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna) - czas mierzony od wprowadzenia antygenu do organizmu do rozpoczęcia reakcji to maksymalnie 5 minut. Reakcja ta wiąże się z degranulację komórek tucznych i bezpośrednim oddziaływaniem mediatorów.

reakcje anafilaktyczne mogą dotyczyć różnych układów, ale najczęściej obejmują układ krążenia, oddechowy, pokarmowy i skórę. Reakcje mogą mieć też przebieg o różnym nasileniu. W najcięższej postaci dochodzi do niewydolności oddechowej (następuje obkurczanie pęcherzyków płucnych - na skutek wysokiego stężenie serotoniny lub histaminy. W takim wypadku należy natychmiast podać adrenalinę) i krążeniowej - tzw. wstrząs anafilaktyczny. W skrajnych przypadkach prowadzi do śmierci.

Reakcja późna - LPR w przypadku częstego lub ciągłego narażenia na alergen prowadzi ona do przewlekłego stanu zapalnego i nieodwracalnego uszkodzenia tkanek. Nie można jej mylić z nadwrażliwością typu późnego. Charakteryzuje się ona podobnymi objawami do natychmiastowej, ale często ich nasilenie jest większe.

Nadwrażliwość typu II - reakcje cytotoksyczne

Główną rolę odgrywają tutaj IgM i IgG. Uszkodzenie narządów jest wynikiem zabijania komórek obcych lub komórek posiadających na powierzchni nowe antygeny (np. po przebyciu infekcji bakteryjnej lub wirusowej fragmenty struktur tych drobnoustrojów pozostają w organizmie i są opsonizowane, co może prowadzić do uszkodzeń narządów). Wyróżniamy następujące mechanizmy uszkadzania tkanek:

Reakcje cytotoksyczne:

    1. reakcje potransfuzyjne - następują po przetoczeniu krwi niezgodnej w układzie AB0. Dochodzi tutaj do wewnątrznaczyniowego niszczenia przetaczanych erytrocytów w wyniku ADCC i działalności dopełniacza.

    2. cytopenie polekowe - lek lub jego zanieczyszczenia mogą osadzać się na powierzchni krwinek lub łączyć się z białkami ich błony komórkowej. Prowadzi to do wytwarzania swoistych przeciwciał i przy długotrwałym stosowaniu leku do uszkodzenia komórek szpiku i krwi. Do takich leków zaliczmy: sulfonamidy, piramidon, fenacetyna. Objawami tych reakcji są granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna.

Mechanizm działania jest dwukierunkowy - 1) kompleks lek-przeciwciało „zagnieżdża się gdzie chce” np. jest absorbowany na powierzchni komórki i aktywuje dopełniacz. 2) lek przyłącza się do komórek np. erytrocytów, ale też innych komórek narządowych - opsonizacja i zniszczenie komórki.

    1. konflikt serologiczny - niezgodność w zakresie układu Rh, gdy matka ma krew grupy Rh-, a płód Rh+. Własne erytrocyty płodu niszczone są przez matczyne przeciwciała klasy IgG, które przechodzą do płodu przez łożysko. Indukcja pierwotnej odpowiedzi na antygen D wynika z przedostania się krwi Rh+ do krwiobiegu matki. Jeśli w następnej ciąży płód jest Rh+, to jego erytrocyty będą niszczone. Aby tego uniknąć podaje się matce przeciwciała anty-D do 48 h po urodzeniu dziecka, w celu neutralizacji erytrocytów płodu.

Nadwrażliwość typu III - reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych

Kompleksem immunologicznym nazywa się cząsteczki składające się z antygenów połączonych z przeciwciałami. Do nich mogą być również przyłączone składniki dopełniacza. Kompleksy te w pewnych warunkach mogą odkładać się w tkankach i inicjować miejscowo proces zapalny. Na odkładanie się kompleksów ma wpływ wiele czynników. 1)wielkość kompleksu - wyróżniamy małe, średnie i duże kompleksy. Małe są usuwane w wątrobie i nerkach, duże niszczone przez komórki żerne wątroby i śledziony. Natomiast średnie kompleksy wykazują silne działanie patogenne. Można powiedzieć, że najbardziej niebezpieczne są te kompleksy, których „poruszanie” się we krwi nie jest zakłócane - są to kompleksy średniej wielkości. Małe kompleksy mogą zostać nie wychwycone przez komórki, a duże są zatrzymywane „po drodze”.2) powinowactwo i klasa przeciwciała - np. przeciwciała o dużym powinowactwie do antygenu tworzą duże kompleksy. 3) dopełniacz - hamuje odkładanie się kompleksów, ale również nasila stan zapalny po przyłączeniu się do kompleksów już odłożonych w tkankach.

Przykłady:

Odczyn Arthusa - antygen wprowadza się podskórnie; odpowiednie przeciwciała łączą się z antygenem, formuje się kompleks; immunokompleksy aktywują płytki krwi i komórki tuczne; indukcja IL-1, TNF gamma, wytwarzanie histaminy; następuje zwiększeni przepuszczalności naczyń; rozwija się proces zapalny. Objawia się obrzękiem, zaczerwienieniem lub nawet martwicą skóry.

Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych: płuco farmera, płuco hodowcy pieczarek, płuco hodowcy gołębi. W tym przypadku antygeny dostają się do organizmu drogą wziewną.

Odczyn Arthusa i zewnpoch. alerg. zap. pęch. pł. Są przykładami reakcji patologicznych występujących po miejscowym podaniu antygenu.

Możemy jeszcze wyróżnić sytuację, w której kompleksy krążą po organizmie i odkładają się w różnych tkankach - choroba posurowicza (podanie obcogatunkowego białka)

Nadwrażliwość typu IV (późnego) - dominacja odpowiedzi typu komórkowego

Reakcje wynikają tutaj z pierwotnego zaangażowania limfocytów typu T. Odpowiedź ta występuje po kilku godzinach. Procesy zapalne są wynikiem uwalniania przez limfocyty cytokin, które aktywują inne komórki, w tym limfocyty cytotoksyczne (uwalniają perforyny, granzymy), makrofagi, bazofile. Duże znaczenie odgrywa w zakażeniach bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych.

Typowym przykładem jest śródskórne podanie tuberkuliny - do reakcji dochodzi dlatego, że osoba miała już wcześniej kontakt z prątkami - została uczulona. Reakcje nadwrażliwości przyjmują histologicznie różne postaci:

Najczęstszą formą nadwrażliwości typu IV jest nadwrażliwość kontaktowa. Np. kontaktowe zapalenie skóry.

3. Wpływ glikokortykosteroidów (glikokortykoidów) na układ odpornościowy:

Glikortykosteroidy (pochodne hormonów kory nadnerczy) stosowane są jako środki immunosupresyjne. Charakteryzuje je zdolność hamowania odpowiedzi immunologicznej. Zadaniem środka immunosupresyjnego jest blokowanie reakcji na określony antygen oraz intensywnie działa w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej.

Z dużej grupy glikokortykosteroidów (GS) zastosowanie jako leki immunosupresyjne znalazły tylko nieliczne: prednizon, prednizolon i metyloprednizolon. Inne preparaty GS ( triamcinolon, betametazon czy deksametazon) podaje się miejscowo lub ogólnie w celu wywołania efektu przeciwzapalnego.

Wykazano, że w przebiegu reakcji zapalnej endogenne GS stymulują wytwarzanie białek ostrej fazy, np. IL-6 i TGF-β oraz powoduje wzrost proliferacji limfocytów pomocniczych typu Th2.

GS wiążą się ze swoistym receptorem w cytoplazmie który zawiera 2 białka szoku termicznego, następuje oddzielenie białek od receptorów, mamy aktywny receptor który wędruje do jądra komórkowego. Tam kompleks przyłącza się do regionu promotorowego DNA (GRE). Po związaniu leku z GRE może dojść do pobudzenia lub hamowania genów. Między innymi dochodzi do aktywacji genu białka, które jest inhibitorem czynnika transkrypcyjnego NF-κB. W wyniku hamowania tego czynnika przez indukowany GS zostaje zahamowana zdolność wytwarzania mediatorów odczynu zapalnego. Inny mechanizm bezpośredniego immunosupresyjnego działania GS może wiązać się ze zdolnością tych leków do wywołania procesu apoptozy w komórkach.

GS hamują wytwarzanie: IL-1, 4, 6, 8, TNF-alfa, genów dla prostaglandyn i leukotrienów stąd nie ma działania limfocytów, nie ma migracji kom. do miejsc prezentacji antygenów, zmniejszenie ekspresji MHC i cząsteczek adhezyjnych.

W ciągu 4godz. po podaniu człowiekowi jednorazowej dawki GS dochodzi do: wzrostu liczby neutrofilów, spadku produkcji przeciwciał i cytokin, może wybiórczo wzrastać poziom IgE, zablokowanie funkcji układu immunologicznego, zaburzenie w funkcjonowaniu Tc i NK.

W klinice GS stosuje się do leczenia chorób autoimmunizacyjnych, zapobiegają odrzucaniu przeszczepu, mają działanie przeciwzapalne.

4. Niedobory odporności:

Niedobory odpornościowe powstają w wyniku braku lub niewłaściwej funkcji jednego lub więcej elementów układu odpornościowego. Wyróżniamy następujące typy niedoborów odporności:

Swoiste:

- odchylenia funkcji limfocytów T lub B

Nieswoiste:

- zaburzenia dotyczące składników dopełniacza lub fagocytozy, które zapewniają odporność nieswoistą

Pierwotne:

- zależne od wewnętrznych defektów komórek układu odpornościowego i są w większości uwarunkowane genetycznie

Wtórne:

- spowodowane czynnikami zewnętrznymi, takimi jak: leki, promieniowanie, niedożywienie, czy zakażenie. AIDS jest wtórnym niedoborem odporności, wynikającym z zakażenia wirusowego

Inny podział opiera się na typie komórek dotkniętych wadą:

Pierwotne niedobory limfocytów B:

Przykłady niedoborów:

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Agammaglobulinemia Burtona):

- Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%).

- Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych.

- Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu.

- Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych
z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania.

- Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał.

Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie:

- Obraz kliniczny identyczny jak w przypadku agammaglobulinemii Brutona

- Dziedziczenie ma charakter autosomalny

- U pacjentów wykryto różnego typu mutacje, np:

- U pacjentów nie wykrywa się mutacji genu Btk

Pospolity zmienny niedobór odporności (VCID):

- Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B.

- Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego.

- We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona.

- Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję.

- Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia.

- U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego.

- Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin.

Izolowany niedobór IgA:

- Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA.

- Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma - 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe.

- Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych.

- Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym.

Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM):

- Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B.

- W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby.

- Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych.

- Leczenie polega na podawaniu przeciwciał.

Niedobory podklas IgG:

- Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne

- U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko.

- Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami - rolę IgG2 mogą przejąć IgG1.

Pierwotne niedobory limfocytów T:

Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni
na zakażenia oportunistyczne. Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej. W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi zarówno komórkowej jak i humoralnej.

Niedobór

Choroba

Brak grasicy

Zespół DiGeorge`a; zaburzenia
w embriogenezie grasicy

Defekt komórki macierzystej

SCID; 50% chorych ma defekt łańcucha γ wchodzącego w skład wielu receptorów dla cytokin, łącznie z IL-2R

Śmierć tymocytów

SCID; 25% chorych wykazuje niedobory enzymu dezaminazy adenozynowej lub niedobory fosforylazy nukleozydów purynowych; toksyczność spowodowana zwiększeniem metabolitów puryn, hamujących syntezę DNA

Przykłady pierwotnych niedoborów limfocytów T:

Zespół DiGeorge'a:

- Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego.

- Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge'a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc.

- Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych
za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny.

- Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych
pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy.

Zespół Wiskotta-Aldricha (WAS):

- Zespół dziedziczy się z płcią.

- Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna. Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne).

- U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia
w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig.

- Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach.

- W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR.

Dziedziczna ataksja teleangiektazja:

- Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.

- Charakterystyczne cechy to:

- U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone
stężenie przeciwciał.

- Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14.
w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi
ono do defektu mechanizmów naprawy DNA

Ciężkie złożone niedobory immunologiczne (SCID):

- Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym
obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B

- Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia

- Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc

- Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia

SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego”

- Klasyczna postać SCID

- Dziedziczy się autosomalnie recesywnie

- U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się:

- Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu - rekombinazy DNA - co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J

Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B:

- Najczęściej spotykana postać SCID.

- Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID.

- Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji.

- Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha ၧ receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin.

- Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG.

Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK:

- Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie

- Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn

- Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID

- Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu) u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia

Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych:

- Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie

- Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14

- Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP

- Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków
w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn - deaminazy adenozynowej

- U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe

Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK:

- Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR.

- Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych

Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II:

- Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID.

- Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa - zespół „nagich” limfocytów).

Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I:

- Bardzo rzadki niedobór odporności

- Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy.

- Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie.

Zaburzenia czynności komórek żernych:

Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem:

- zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia),

- upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów.

Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników:

- produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza),

- przeciwciał (fagocytoza),

- cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność).

Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego. Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze.

Komórki fagocytujące (żerne) - leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne.

Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne:

Przewlekła choroba ziarniakowa:

- Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków

- Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus species, Nocardia species i Seratia marcescens

- W chorobie tej zaburzony jest mechanizm zabijania wewnątrzkomórkowego patogenów przez wolne rodniki tlenowe: anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i tlen singletowy. Powstają one w reakcji katalizowanej przez oksydazę NADPH (kompleks enzymatyczny), której defekt prowadzi do niedoboru

Niedobory adhezji leukocytów (LAD):

- Charakteryzują się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi

- Częste objawy to: paradentoza, nawracające infekcje błony śluzowej, skóry, jelit i dróg oddechowych, zapalenia tkanki okołozębowej, z wczesnym wypadaniem zębów

- Najczęściej spotykanym zespołem niedoboru cząsteczek adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (LAD-1), w którym przyczyną niedoboru jest mutacja w łańcuchu β2 (CD18). Liczba granulocytów we krwi jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do śródbłonka ani tworzyć konglomeratów.

- Drugi typ niedoboru (LAD-2) związany jest z defektem syntezy fukozy z GDP mannozy. Uniemożliwia to powstawanie ligandów dla selektyn, nie ma również fukozylacji innych glikoprotein. Obok objawów typowych dla LAD-1, LAD-2 charakteryzuje się występowaniem zaburzeń wzrostu i opóźnienia umysłowego

Zespół Chediaka - Higashiego

- Jest to zespół dziedziczony autosomalnie recesywnie

- Charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza gronkowcowymi i paciorkowcowymi
oraz zaburzeniami neurologicznymi.

- Chorzy mają łagodną neutropenię, z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast ziaren azurofilnych w neutrofilach (ulegają one fuzji z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobną przyczyną niedoboru odporności jest opóźniona fuzja tych olbrzymich lizosomów z fagosomami.

Defekty fagocytozy:

Defekt

Choroba / mechanizm

Różnicowanie komórki macierzystej (wczesne etapy rozwoju)

Neutropenia: zbyt mała liczba neutrofilii

Brak adhezji do śródbłonka
oraz migracji

Niedobór adhezji leukocytów (LAD), spowodowany utratą ekspresji (poprzez mutację specyficznych genów) ważnej cząsteczki adhezyjnej, CD 18 (LFA)*

Nieprawidłowa fagocytoza

Zespół Chediaka-Higashiego:
brak fuzji fagosomu z lizosomami

Defekt w zabijaniu wewnątrzkomórkowym

Przewlekła choroba ziarniakowa: defekt w genach kodujących oksydazę NADPH, biorącą udział
w zabijaniu zależnym od tlenu
w fagolizosomach

Defekt receptorów dla IFN-γ lub IL-12

Infekcje prątkami: brak aktywacji oksydazy NADPH

Niedobory dopełniacza:

Brakujący składnik

Choroby spowodowane infekcją

Czynniki regulatorowe

Inhibitor C1q

Obrzęk naczynio-ruchowy dziedziczny (ciągła aktywacja dopełniacza)

Czynnik przyspieszający rozkład DAF (CD55)

Napadowa nocna hemoglobulinuria (liza erytrocytów)

Składowe dopełniacza

 

C1, C2 lub C4

Choroba kompleksów immunologicznych (niezdolność
do usunięcia kompleksów Ag-Ab); niedobór C2 związany z SLE

C3

Najpoważniejsze: nawracające infekcje bakteriami ropotwórczymi

Niedobory MAC składowych dopełniacza (C5-8)

Zakażenia meningokokowe

Charakterystyczne infekcje w pierwotnych niedoborach odporności:

Element ukł. odpornościowego

Główny patogen

Miejsce działania

Niedobór

Limfocyty T

bakterie, wirusy, pierwotniaki, grzyby

niespecyficzne

SCID, zespół DiGeorga

Limfocyty B

Pneumococcus, Streptococcus, Haemophilus

płuca, skóra, centralny układ nerwowy

niedobór IgG i IgM

enterobakterie, wirusy

nos, oczy

niedobór IgA

Fagocyty

Staphylococcus, Klebsiella, Pseudomonas

płuca, skóra, węzły limfatyczne

przewlekła choroba ziarniakowa (CGD)

Dopełniacz

Neisseria, Haemophilus, Pneumococcus, Streptococcus

Centralny układ nerwowy,
płuca, skóra

C3, czynnika I, H i C

5. Przeciwciała poliklonalne i monoklonane

Przeciwciała poliklonalne - mieszanina cząsteczek przeciwciał wytworzonych przez kilka klonów komórek.

Wiążą one różne części antygenu z różnym powinowactwem.

Przeciwciała monoklinalne - są wytwarzane przez pojedynczy klon komórek, tzn. komórki siostrzane. Wszystkie cząsteczki tych przeciwciał są identyczne i wiążą się z tym samym miejscem antygenu z jednakowym powinowactwem.

Przeciwciała monoklonalne to homogeniczna populacja cząsteczek przeciwciał. Jeden klon przeciwciał monoklonalnych jest złożony z identycznych łańcuchów ciężkich i lekkich. Jest więc specyficzny względem tego samego epitopu i wiąże się do niego z takim samym powinowactwem.

Otrzymywanie przeciwciał monoklonalnych polega na fuzji limfocytów B z komórkami szpiczakowatymi. Limfocyty B otrzymywane są w wyniku immunizacji myszy. Następnie ze śledziony zwierzęcia pobiera się komórki plazmatyczne. Komórki szpiczaka, czyli komórki plasmocytoma są to mysie komórki nowotworowe. Swoistość przeciwciał produkowanych przez tak otrzymaną hybrydę gwarantuje limfocyt B, komórka nowotworowa z kolei zapewnia hybrydzie „nieśmiertelność” co pozwala na długą hodowlę in vitro. Poza tym, szpiczak dostarcza wielu rybosomów i rozwinięty aparat Golgiego co pozwala na syntezę dużej ilości białek.

Takie substancje jak lizolecytyna czy glikol etylenowy ułatwiają fuzję błon i sprzyjają tworzeniu się hybryd.

Mimo to, tylko część komórek ulega fuzji, z kolei wśród komórek ulegających fuzji tylko część stanowi hybryda szpiczaka i pobudzonego antygenem limfocytu B. Do produkcji przeciwciał monoklonalnych najlepiej nadają się komórki szpiczaka które:

Kiedy zawiesina zawiera wyłącznie hybrydy rozcieńcza się ją tak, że na jeden dołek płytki hodowlanej przypada jedna komórka. Każda hybryda wytwarza pojedynczy typ cząsteczki przeciwciała.

Tylko niektóre hybrydy będą wytwarzały przeciwciała, bo tylko niektóre użyte do fuzji limfocyty B posiadały taką zdolność.

Alternatywna metoda produkcji PM polega na „unieśmiertelnianiu” limfocytów B wytwarzających odpowiednie przeciwciała przez transformację wirusem Epsteina-Barr

PM są używane do wykrywania i określania stężeń leków, hormonów i enzymów występujących w płynie tkankowym nawet w znikomej ilości. Stosuje się je także w diagnostyce chorób zakaźnych, która została skrócona z kilku dni do kilku minut. PM OKT3 to jedne z najczęściej stosowanych przeciwciał monoklonalnych. Skierowane przeciw cząsteczkom CD3 na limfocytach T powodują ich niszczenie, wywołują immunosupresję dlatego są stosowane przy przeszczepach. Przeciwciała monoklonalne stosowane są także w leczeniu chorób nowotworowych

Etapy otrzymywania przeciwciał:

- Uczulenie myszy antygenem X

- Izolacja mysich limfocytów

- Hodowla komórek szpiczaka

- Fuzja komórek

- Hodowla hybryd

- Klonowanie pojedynczych komórek hybryd

- Hodowla sklonowanych komórek

- Oczyszczanie przeciwciał monoklinalnych

Kryteria oceny jakości przeciwciał:

- Wysokie miano

- Duża swoistość (mała krzyżowa reaktywność z analogami antygenu)

- Maksymalna czułość (wysoka stała powinowactwa)

- Maksymalna stromość krzywej rozcieńczeń surowicy odpornościowej

- Najlepsza liniowość krzywej wzorcowej log-logitowej (współczynnik regresji w zakresie 0,8-1,2)

- Mała wrażliwość na nieswoiste hamowanie wiązania antygenu przez czynniki zawarte w surowicy krwi
lub w wyciągach tkankowych

Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych:

- Wykrywanie i określanie stężenia hormonów, enzymów i leków w testach RIA i ELISA

- Oczyszczanie czynników i hormonów

- Diagnostyka i lokalizacja nowotworów (ognisk pierwotnych i przerzutów)

- Leczenie nowotworów

- Prognozowanie w chorobie nowotworowej

- Immunosupresja (np. przeciwciał przeciw limfocytom T, IL-2 lub jej receptorowi)

- Wykrywanie antygenów HLA podczas doboru dawców przeszczepów

- Wykrywanie antygenów mikroorganizmów w czssie diagnostyki chorób zakaźnych

- Zmniejszenie infekcyjności mikroorganizmów

- Neutralizacja toksyn

- Regulacja odpowiedzi immunologicznej (np. przeciwciała antyidiotypowe)

Reakcje krzyżowe - Przeciwciała mogą reagować nie tylko z antygenem, który in vivo wywołał
ich powstanie, lecz także z innymi antygenami o podobnej strukturze
(identyczny lub podobny fragment epitopu). Przeciwciała anty-A reagują krzyżowo z antygenem B.

6. Nanociała:

Nanociała są to najmniejsze fragmenty, naturalnie występujących, jednodomenowych przeciwciał, które wykazują pełną aktywność mimo nieobecności lekkiego łańcucha. Fragmenty te cechuje takie samo powinowactwo do antygenów, co dziesięć razy większych przeciwciał, mogą oddziaływać na sekwencje aminokwasów budujących centra katalityczne oraz zagłębienia błony komórkowej w sposób, który dla standardowych przeciwciał jest niewykonalny. Jednak najbardziej istotną ich zaletą jest niewątpliwie wyjątkowa zdolność sprzęgania się z białkami i innego typu substancjami, umożliwiając przykładowo tworzenie wieloswoistych kompleksów rozpoznających pożądaną grupę antygenów. Nanociała wyizolowane z krwi wielbłądowatych wykazują wysoką homologię z ludzką rodziną genów VHH.

Produkcja nanociał rozpoczyna się od poddania immunizacji lamy, która wytwarza przeciwko danemu antygenowi zarówno przeciwciała standardowe jak i przeciwciała składające się wyłącznie z łańuchów ciężkich. Po pobraniu próbki krwi przeciwciała zawierające łańcuchy ciężkie są identyfikowane, a następnie wyodrębniana jest sekwencja DNA kodująca to przeciwciało. Ostatecznie sekwencja ta jest skracana do fragmentu zawierającego pojedynczy region zmienny łańcucha ciężkiego i już możliwa jest masowa produkcja nanociał.

Nanociała wydają się być pozbawione wad swoich "poprzedników". Zaskakującym faktem jest zdolność nanociał, pomimo nieobecności prawie połowy regionów CDR, do wiązania antygenów z takim samym powinowactwem jak dziesięć razy większych standardowych przeciwciał. W przeciwieństwie do fragmentów Fab nanociała nie zlepiają się ze sobą. Te skrócone immunoglobuliny mogą penetrować miejsca niedostępne dla zwykłych przeciwciał- centra katalityczne enzymów czy fragmenty błony komórkowej. Nie wykazują charakteru hydrofobowego jak przeciwciała domenowe, są odporniejsze na wysoką temperaturę i ekstremalne pH. Ich produkcja, ze względu na prostą budowę jest tańsza i mniej skomplikowana.

7. Kancerogeneza (onkogeny i geny supresorowe, powstawanie raka):

Proces nowotworowy - utrwalona genetycznie zmiana komórki somatycznej, w wyniku której komórka ta staje się niepodatna na mechanizmy regulujące procesy wzrostu i różnicowania

Onkogeny:

- Protoonkogeny - Geny pierwotne genu nowotworowego, prekursorowego dla genu transformującego c-onc

- Protoonkogeny prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy:

- Biologiczne skutki genów c-onc realizują się w zwiększonej aktywności proliferacyjnej komórek.

Geny odpowiedzialne za prawidłowy wzrost komórek to protoonkogeny, kodujące białka regulujące proliferację i różnicowanie się komórek. Protoonkogeny po zajściu mutacji stają się onkogenami. Produkt onkogenu pozostaje stale w aktywnej formie, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji, której konsekwencją jest transformacja nowotworowa. Do najlepiej poznanych onkogenów zalicza się :

Wybrane onkogeny i ich funkcje:

Funkcja produktu onkogenu

Nazwa onkogenu

Kinaza białkowa

  • tyrozyny

  • seryny/treoniny

src, yes, fgr, abl, fps, kit, sea, ros, raf, mos

Czynniki wzrostu

  • PDGF

  • FGF

sis

int

Receptory czynników wzrostu

  • EGF

  • M-CSF

  • hormonu tarczycy

  • Angiotensyny

erb-B

fms

erb-A

mas

Białka wiążące GTP

Ha-ras

Ki-ras

N-ras

Czynniki transkrypcyjne

myb, myc, fos, jun, ets, rel, ski

Inne

  • białko błony mitochondrialnej

  • białko błony jądrowej

bcl-2

Geny supresorowe transformacji nowotworowej:

Dla komórki, działanie genów supresorowych ma znaczenie przy przechodzeniu komórki przez poszczególne fazy cyklu komórkowego. Geny te są bezpośrednio zaangażowane
w proces cyklu komórkowego. Ich produkty działają hamująco na odpowiednich etapach cyklu komórkowego i mają za zadanie naprawiać wszystkie uszkodzenia i zmiany zachodzące na poziomie DNA lub jeśli to nie jest możliwe to skierować komórkę na drogę apoptozy. W przypadku mutacji tych genów nieprawidłowe działanie ich produktów powoduje intensywne namnażane się komórek zmutowanych.

Gen kodujący białko Rb zlokalizowany jest na 13 chromosomie. Białko kodowane przez gen Rb odpowiedzialne jest za prawidłowy przebieg cyklu komórkowego. Jest ono produkowane w jądrze komórkowym i odpowiada ono za hamowanie replikacji DNA w komórce. Natomiast mutacje genu Rb powoduje, że wynikiem jego ekspresji jest białko nieaktywne, w związku z czym nie wstrzymuje ono namnażania materiału genetycznego i podziałów komórkowych. Przyczyną mutacji genu Rb jest retinoblastoma ( schorzenie układu wzrokowego ) u dzieci.

Gen p53 zlokalizowany jest w chromosomie 17 i koduje białko p53, które
w warunkach normalnych obecne jest w organizmie w śladowych ilościach. Jeśli dochodzi do zniszczenia DNA następuje produkcja dużej ilości białka p53, które wywołuje zjawisko apoptozy w komórkach z uszkodzonym materiałem genetycznym. W przypadku mutacji genu p53, powstałe w wyniku jego ekspresji białko nie ma zdolności niszczenia komórek o uszkodzonym DNA. W takiej sytuacji dochodzi do namnażania się nieprawidłowych komórek o zniszczonym materiale genetycznym. Prawidłowe białko p53 - dzika forma ma lokalizację cytoplazmatyczna a jej okres półtrwania wynosi 20min. Wykrywana jest przez przeciwciała monoklonalne. W przypadku zmutowanego genu powstaje stabilna forma, która jest wykrywana w jądrze. Aż w 80% procentach nadekspresji tego białka mamy do czynienia z mutacją.

Gen supresorowy

Funkcja produktu genu

p53

  • czynnik transkrypcyjny,

  • kontroler prawidłowego przebiegu proliferacji,

  • „strażnik genomu”

RB1

  • kontroler prawidłowego przebiegu proliferacji,

  • czynnik transkrypcyjny

APC

? (cząsteczka adhezyjna)

WT1

? (czynnik transkrypcyjny)

NF1

cytoplazmatyczne białko aktywujące GTP

NF2

białko cytoszkieletu

MTS1

Inhibitor kinazy CDK4 i 6

BRCA1

? Czynnik transkrypcyjny

BRCA2

? Czynnik transkrypcyjny

Etapy kancerogenezy:

Proces powstawania nowotworu jest po pierwsze wieloetapowy, po drugie zazwyczaj długotrwały (mamy tu do czynienia z tzw. czasem utajenia, kiedy to nowotwór rozwija się
w sposób niedostrzegalny).

  1. Pierwszym etapem rozwoju nowotworu jest inicjacja. Faza ta dotyczy pojedynczej komórki danego organizmu i polega na zaindukowaniu przez czynniki kancerogenne nieodwracalnych zmian w materiale genetycznym komórki. Rezultatem tych zmian są niekontrolowane podziały oraz stopniowa utrata zróżnicowania funkcjonalnego danej komórki. W aspekcie morfologicznym może prowadzić to do dysplazji (nieprawidłowości w budowie tkankowej) lub hiperplazji (przerostu tkanki i zwiększenia jej masy). Zmiany te można wykryć technikami biologii molekularnej. W tym momencie układ immunologiczny działa, ale czasami produkuje zbyt mało komórek i czynników do walki z nowotworem.

  2. Następny etap to promocja (wczesna inwazja). Etap ten cechują nadmierne podziały komórkowe, uzyskanie pewnej ruchliwości komórek. Ponadto:

Układ immunologiczny działa, lecz zupełnie sobie nie radzi ze zmianami nowotworowymi. Produkowane są cytokiny supresyjne (hamujące odpowiedź immunologiczna).

  1. Kolejnym etapem jest progresja. W tej fazie zachodzą bardzo intensywne podziały komórkowe, a ponadto komórki stają się praktycznie autonomiczne (autokrynna regulacja wzrostu, brak reakcji na sygnały zewnątrzkomórkowe). Prócz tego wstępują ogromne zmiany w genomie komórek nowotworowych (zachodzą liczne mutacje). Dodatkowo
    w niektórych komórkach dochodzi do produkcji czynników angiogennych (koniecznych do powstania naczyń krwionośnych, co w efekcie umożliwia rozrost nowotworu).
    W trakcie tej fazy zachodzi zjawisko mające ogromne znaczenie w późniejszym rozwoju nowotworu, czyli selekcja klonów komórek najlepiej przystosowanych do niekontrolowanego wzrostu i inwazyjności. Układ immunologiczny już nie działa. Komórki nowotworowe można wykryć metodami immunologii laboratoryjnej.

  2. Podczas ostatniego etapu rozwoju nowotworu, jakim jest tworzenie przerzutów, dochodzi do odłączenia się komórek nowotworowych od głównego guza, następnie wędrówki przez naczynia limfatyczne i krwionośne do innych tkanek i narządów, osiedlanie się w nich i zapoczątkowywanie nowych guzów (przerzutów lub inaczej metastaz). Aby do tego doszło wystarczy aby oderwała się jedna komórka nowotworowa. Znana tutaj jest teoria ziarna i gleby, która wskazuje, iż komórki nowotworowe zagnieżdżają się najchętniej w niektórych organach, które mają dla nich charakterystyczne receptory. Serce jest organem uprzywilejowanym, gdyż szybko wyrzucana krew uniemożliwia komórkom nowotworowym zagnieżdżenie się w tym organie.

Oznaki złośliwości nowotworu:

1. Wzrost przy braku sygnałów inicjujących rozmnażanie- większość normalnych komórek czeka z podziałem na odpowiednią informację z zewnątrz. Komórki nowotworowe często wysyłają własne sygnały wzrostu.

2. Wzrost mimo zakazu - kiedy rozrastający się guz uciska sąsiadujące tkanki, wysyłają one chemiczne sygnały, które mają powstrzymać komórki od dalszych podziałów. Nowotwór ignoruje takie polecenia.

3. Wyłączenie mechanizmów samozniszczenia - w zdrowych komórkach uszkodzenia genetyczne przekraczające poziom krytyczny aktywują zaprogramowane samobójstwo. Komórki rakowe oszukują ten mechanizm, choć wysłannicy układu odpornościowego mogą je czasem zmusić do samozniszczenia.

4. Stymulowanie rozwoju naczyń krwionośnych - aby się rozwijać, nowotwór potrzebuje tlenu i składników odżywczych. Uzyskuje je zmuszając przebiegające w pobliżu naczynia krwionośne do wytwarzania nowych odgałęzień przenikających rosnący guz.

5. Nieśmiertelność - zdrowe komórki mogą się podzielić najwyżej 70 razy. Komórki nowotworowe potrzebują większej liczby podziałów, by wytworzyć guz. Obchodzą więc zabezpieczenia takie jak telomery znajdujące się na końcach chromosomów. To przełamuje barierę ograniczającą zdolność do rozmnażania

6. Atakowanie sąsiednich komórek i tworzenie przerzutów - rak staje się zwykle groźny dla życia, gdy zablokuje mechanizmy ograniczające jego obecność do narządów, w którym powstał. Pojawiają się przerzuty, które w pewnym momencie zakłócają funkcjonowanie ważnych dla życia układów.

Najważniejsze mechanizmy immunologiczne przeciwstawiające się powstawaniu nowotworów:

- Aktywność komórek NK,

- Cytotoksyczność limfocytów Tc,

- Aktywność cytokin wydzielanych przez limfocyty T,

- Fagocytoza pobudzonych makrofagów i neutrofilów,

- Aktywność cytokin wydzielanych przez makrofagi

- Cytoktoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał,

- Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza

Z limfocytami T wiąże się nadzór immunologiczny zjawisk nowotworowych. Wiadomo, że komórki nowotworowe mają własne (zmienione) antygeny transplantacyjne. Krążące limfocyty T rozpoznają antygenową inność komórek nowotworowych i zaraz je niszczą, m.in. w drodze efektu cytotoksycznego. W zwalczanie nowotworów są też zaangażowane limfocyty NK, które zresztą stanowią komórkową przednią straż chroniącą organizm przed nowotworem.

Do niszczenia komórek nowotworowych mogą być angażowane inne jeszcze komórki, takie jak makrofagi i komórki tuczne. W tym złożonym procesie biorą udział różne cytokiny produkowane przez limfocyty, spośród z których ogromną rolę odgrywają interferon gamma i czynnik martwicy guza.

Walka z komórkami nowotworowymi jest fragmentem odporności typu komórkowego, co nie oznacza, że dla odporności humoralnej nie ma w niej miejsca. Przeciwciała skierowane przeciw antygenom komórek nowotworowych opłaszczają te komórki, indukując aktywność cytotoksyczną bardzo wielu różnych komórek, takich jak: makrofagi, monocyty, granulocyty obojętnochłonne i limfocyty NK.

Niestety makrofagi mogą, niezależnie od oddziaływań przeciwnowotworowych, paradoksalnie sprzyjać komórkom nowotworowym. Produkując czynniki wzrostowe, mogą sprzyjać szybkiej proliferacji nowotworu.

8. Immunoterapia nowotworów:

Formy immunoterapii nowotworów:

METODY NIESWOISTE

Preparaty immunostymulujące są substancjami działającymi nieswoiście, których celem jest wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej chorego. Spośród wielu dotychczas testowanych preparatów szczególnie skuteczne okazały się:

Aktualnie przeprowadzane są badania nad innymi adjuwantami m. in.:

Z kolei użyteczność cytokin w immunoterapii określona jest przez ich własności modulujące proliferację i funkcjonowanie wielu komórek organizmu m. in. takie jak: bezpośredni efekt cytotoksyczny, hamowanie proliferacji komórek rakowych, uwrażliwienie guza na efekt cytotoksyczny, aktywacja komórek układu immunologicznego, ułatwianie ich migracji i prezentacji antygenu etc. Najpowszechniej i najskuteczniej stosowanymi dotychczas cytokinami zarejestrowanymi w onkologii są:

Inne zastosowanie cytokin w immunoterapii polega na ich działaniu ochronnym, ograniczającym niepożądane efekty wywoływane chemio- i radioterapią (głównie ich destrukcyjny wpływ na czynność szpiku kostnego pacjenta) oraz użyciem cytostatyków. Do tego typy cytokin należą:

Inżynieria genetyczna umożliwiła wykorzystanie nie tyle gotowych cytokin, co genów je kodujących, w celu zwiększenia efektywności innych typów reakcji stosowanych w immunoterapii.

KOMÓRKI LAK I MONOCYTY

Kliniczne badania nad użyciem komórek LAK [ang. lymphokine activated killer] rozpoczęto ponad 20 lat temu. Pacjentom podawano duże dawki IL-2 w celu stymulacji prekursorów komórek LAK do proliferacji, limfocyty te następnie odzyskiwano z krwi, namnażano i spowrotem aplikowano chorym. Skuteczność tej terapii badano w stosunku do czerniaka, raka nerki i wątroby jednak nie okazała się ona specjalnie efektywna. Monocyty wykorzystywane są obecnie jako źródło komórek fagocytujących - makrofagów, które po stymulacji in vitro (rekombinowanymi cytokinami, głównie INF-γ - najsilniejszym znanym aktywatorem makrofagów)i podaniu miejscowym wykazują lokalny efekt terapeutyczny.

METDY SWOISTE

SZCZEPIONKI ANTYNOWOTWOROWE

U przeważającej większości pacjentów obarczonych nowotworami dochodzi do silnego upośledzenia funkcjonowania ich układu immunologicznego - celem stosowania „szczepionek” antynowotworowych jest indukcja swoistych mechanizmów odporności podobnie jak ma to miejsce przy użyciu klasycznych szczepień przeciwko chorobom zakaźnym. Trzeba jednak podkreślić, że o ile w wypadku chorób zakaźnych stosowanie szczepionek ma charakter profilaktyczny o tyle podawanie „szczepień” nowotworowych zmierza do wyleczenia schorzenia już istniejącego. Potencjalnie jako „szczepionki” można stosować:

Aktualnie w tej formie terapii chorym aplikuje się komórki rakowe lub ich antygeny w połączeniu z tzw. adjuwantami czyli substancjami powodującymi wzmocnienie lub pojawienie się odpowiedzi na dany antygen np. BCG, QS-21, związki glinu. Szczepionki z komórek nowotworowych można podzielić na:

Wydaje się, że tego typu podejście może być szczególnie użyteczne w leczeniu nowotworów o dobrze określonych antygenach tj. czerniak (melanoma) - najbardziej zaawansowane badania kliniczne terapii szczepionkami dotyczą właśnie tego nowotworu. Ostatnio zarejestrowano lek pod nazwą Melacin będący mieszanką lizatów dwóch linii komórkowych melanoma połączonych z adjuwantem.

Innym, obiecującym wariantem immunoterapii szczepionkami jest zastosowanie odpowiednio przygotowanych komórek dendrytycznych

9. Terapie genowe stosowane w przypadku nowotworów:

Rodzaj terapii

Działanie

Terapia za pomocą antysensów

Blokowanie syntezy białek kodowanych przez uszkodzone geny

Chemioprotekcja

Wprowadzenie do normalnych komórek białek, które chronią komórkę przed działaniem chemioterapeutyków

Immunoterapia

Zwiększenie zdolności układu odpornościowego do obrony przed nowwotworami

Terapia polekowa - terapia genami samobójczymi

Zastąpienie uszkodzonych lub utraconych genów blokujących rozwój nowotworu przez ich prawidłowe kopie

Terapia z wykorzystaniem genów kodujących przeciwciała

Rozpoznawanie białek obecnych w komórkach nowotworowych

Terapia przez zahamowanie ekspresji onkogenów

Wyłączenie genów, które sprzyjają niekontrolowanemu wzrostowi i rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych

10. Stres a układ odpornościowy:

Jedną z dróg za pośrednictwem których ośrodkowy układ nerwowy wpływa na funkcjonowanie układu odpornościowego, jest odpowiedź na czynniki stresowe (stresory), które mogą być natury fizycznej, chemicznej, oraz psychologicznej. Powodują one aktywację układu współczulnego oraz osi HPA, co określamy wspólnym mianem reakcji stresowej. Jest to reakcja fizjologiczna o charakterze adaptacyjnym, obejmująca cały organizm. Należy jednak pamiętać, że stresory nie są funkcjonalnie równoważne, a to oznacza, że różne czynniki stresowe wywołują różne reakcje. Czynnik stresowy działający krótko i jednorazowo wywiera na odporność skutki inne niż stres przewlekły. Inaczej działa też ten sam czynnik, al. Powtarzający się wielokrotnie. Zwierzęta różnią się wrażliwością układu odpornościowego na te same czynniki stresowe. U gatunków wrażliwych jednorazowy zastrzyk z glukokortykoidów powoduje nawet 90% spadek masy grasicy, zanik węzłów chłonnych i znaczną limfopenię. Natomiast podawanie gatunkom niewrażliwym takiej samej dawki glukokortykoidów, nawet przez 7 dni, w znacznie mniejszym stopniu (ok. 40%) obniża masę grasicy przy znikomych zmianach obwodowej tkanki limfoidalnej i obrazu limfocytarnego krwi obwodowej.

Hormonami wydzielanymi w czasie reakcji stresowej mającymi wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego są: aminy katecholowe, glukokortykoidy, endogenne opioidy oraz prolaktyna. Dwie pierwsze grupy mają działanie głównie immunosupresyjne, zaś działanie immunomodulacyjne endogennych opioidów jest zróżnicowane (hamowanie lub stymulacja). PRL w zasadzie stymuluje odpowiedź immunologiczną, a zatem przeciwdziała niekorzystnym skutkom stresu. Istnieją dowody na to, że reakcja stresowa obejmuje immunosupresję o znaczeniu klinicznym oraz różnego typu dysfunkcje układu odpornościowego. Ale ma ona także pozytywne skutki, np. w toku reakcji zapalnej. Zmniejszenie pod wpływem stresu produkcji cytokin zapobiega bowiem rozprzestrzenianiu się zapalenie na cały organizm.

11. Zależność między układem odpornościowym a osią HPA:

Układy odpornościowy, endokrynny i nerwowy wzajemnie oddziaływują na siebie, dodatkowo oddziałują na nie środowisko wewnętrzne i zewnętrzne.

Nośniki informacji i ich receptory w układzie nerwowym, hormonalnym i odpornościowym :

- hormonów

- cytokinin

- neurotransmiterów

na leukocytach, gruczołach dokrewnych (przysadka ) i ośrodkowym układzie nerwowym

- Leukocytami a przysadką poprzez cytokiny do przysadki i hormony z przysadki

- Również miedzy leukocytami a innymi tkankami oraz ośrodkowym układem nerwowym

Rola cytokin przeciwzapalnych IL-1 i/lub IL-6 w uruchomieniu ogólnoustrojowych procesów adaptacyjnych:

-zmiana nastroju

- brak apetytu

- stymulacja osi HPA

- stymulacja układu współczulnego

- obniżenie poziomu PRL oraz zahamowanie osi HPG i HPT

- obniżenie poziomu PRL oraz zahamowanie osi HPG

- zahamowanie wzrostu

Hormony i neuropeptydy powstające w pobudzonych komórkach układu odpornościowego:

Populacja komórek

Produkowane hormony i neuropeptydy

Limfocyty T

PRL, GH, ACTH, EO, HCG, IGF-1

Limfocyty B

ACTH, GH, EO, IGF-1

Makrofagii

ACTH, GH, EO, IGF-1,ANP, SP

Granulocyty i mastocyty

VIP, SOM

Jednym z podstawowych mechanizmów tego typu jest wydzielanie glikokortykoidów, będące z kolei pod kontrolą osi podwórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA- hypothalamic-pituitary-adrenal axis). Glikokortykoidy mają działanie immunosupresyjne, przez co zabezpieczają przed nadmiernym pobudzeniem układu immunologicznego (nadmierne pobudzenie grozi utratą kontroli i swoistości odpowiedzi i przez to działaniem autoimunologicznym).

Oś HPA stanowi także mechanizm odpowiedzi ustroju na stres. W wypadku pobudzenia układu odpornościowego (infekcja, stan zapalny) dochodzi m.in. do syntezy pewnych cytokin (np. IL-1, IL-6) mających zdolność oddziaływania na podwzgórze i przysadkę. Pod wpływem tych cytokin dochodzi do uwolnienia CRH (kortykiliberyna) i ACTH (kortykotropina), co w efekcie powoduje zwiększenie wydzielania hormonów glikokortykoidowych przez nadnercza i wyciszenie reakcji zapalnej (schemat str 331). Wydaje się, iż podstawową cytokiną biorącą udział w interakcji osi HPA i układu immunologicznego jest IL-1. Działa ona na podwzgórze, indukując wydzielanie CRH. CRH działa na przysadkę ( która wydziela ACTH) ale także uwrażliwia komórki przysadki produkujące ACTH (kortykofory)na działanie IL-1. Ponadto wykazano też wpływ IL-1 bezpośrednio na korę nadnerczy. Co więcej, stwierdzono iż glikokortykoidy, których poziom wzrasta w wyniku działania stresu prowadzą do ukierunkowania rozwoju odpowiedzi immunologicznej w stronę limfocytów TH2. Z kolei pochodne DHEA (dehydroepiandrosteronu) sprzyjają odpowiedzi TH1. U osobników, u których stwierdzono obniżony poziom hormonów kory nadnerczy, co wskazuje na obniżoną aktywność osi HPA, często diagnozuje się pewien stan nadreaktywności immunologicznej.

12. Szczepionki i ich typy:

Szczepionką nazywamy produkt pochodzenia biologicznego zawierający substancje zdolne do indukcji określonych procesów immunologicznych warunkujących powstanie trwałej odporności bez wywołania działań toksycznych.

Celem wykonywania szczepień jest wyeliminowanie drobnoustroju ze środowiska, w którym je człowiek i wytworzenie indywidualnej odporności.

W wyniku szczepienia dochodzi do aktywacji układu odpornościowego w podobny sposób jak w przypadku zakażenia. Następuje pobudzenie komórek układu , wytwarzanie cytokin i produkcja przeciwciał.

Najważniejsza role odgrywają tutaj komórki pamięci, które zapewniają szybką indukcję przeciwciał w kolejnych kontaktach z antygenem.

Odpornośc przeciw chorobom zakaźnym może powstac w wyniku

Zarówno odpornośc naturalna, jak i nabyta sztucznie mogą być wytworzone w sposób czynny( zakażenie, szczepienia) lub bierny ( przeniesienie przeciwciał przez łożysko, podanie immunoglobulin). W wyjątkowych sytuacjach stosuje się jednoczesne podanie immunoglobulin ze szczepionką -jest to tzw uodpornienie czynno-bierne(np. tężec).

Dla większości opracowanych szczepionek znane są tak zwane zabezpieczające stężenia przeciwciał, czyli takie które chronią przed zakażeniem po kontakcie z przeciętna dawką zakażającą drobnoustroju. Zwiększenie dawki zakażającej lub upośledzenie czynności układu immunologicznego przez dodatkowe schorzenie, może mimo zabezpieczającego stężenia przeciwciał, doprowadzic do wystąpienia objawowego zakażenia.

Oprócz stężenia istotne jest: przynależnośc do podklasy, powinowactwo do antygenu, zdolnośc wiązania dopełniacza, obecnośc przeciwciał wydzielniczych klasy IgA w błonach śluzowych oraz prawidłowo funkcjonujące mechanizmy pamięci immunologicznej.

Rodzaje odpowiedzi poszczepiennych:

-powolny okres narastania immunoglobulin i krótki czas ich istnienia we krwi

-początkowo IgM i IgA ( 5-10 dni) zanikają szybko, a w ich miejsce pojawiają się przeciwciała klasy IgG, które dłużej utrzymują się w organizmie i mają właściwości ochronne

Szczepionki swoiste- indukcja trwałej i specyficznej odpowiedzi immunologicznej przeciw określonemu drognoustrojowi:

Szczepionki swoiste ( podział ze względu formę drobnoustroju)

Szczepionki nieswoiste: Działają na nieswoiste mechanizmy obronne, prowadząc do zwiększenia miana przeciwciał typu IgA w wydzielinach błon śluzowych , aktywności fagocytarnej i wytwarzania interferonu gamma. Mogą także stymulowac wytwarzanie swoistych przeciwciał przeciwko antygenom bakteryjnym wchodzącym w skład preparatu.

Szczepionki swoiste a odpowiedź immunologiczna:

  1. zawierające żywe drobnoustroje :