7. Leki pobudzające cholinoceptor
i inhibitory cholinesterazy
Achilles J. Pappano, PhD
Środki pobudzające receptory dla acetylocholiny (ACh) i inhibitory cholinesterazy tworzą razem dużą grupę leków, które naśladują działanie ACh (leki cholinomimetyczne) (Rycina 7-1). Farmakologicznie, środki pobudzające cholinoceptor, dzieli się w zależności od typu receptora, który pobudzają - muskarynowy czy nikotynowy. Można je także podzielić z uwagi na mechanizm działania, ponieważ niektóre leki cholinomimetyczne wiążą się bezpośrednio i aktywują cholinoceptor, podczas gdy inne działają pośrednio poprzez hamowanie hydrolizy endogennej ACh.
SPEKTRUM DZIAŁANIA LEKÓW
CHOLINOMIMETYCZNYCH
Wcześniejsze badania układu przywspółczulnego wykazały, że alkaloid muskaryna naśladuje skutki pobudzenia nerwów przywspółczulnych, tzn. działa parasympatykomimetycznie. Podanie muskaryny dozwojowo i do tkanek efektorowych unerwionych wegetatywnie (mięśnie gładkie, serce, gruczoły wydzielania zewnętrznego) wykazało, że działanie parasympatyczne tego alkaloidu wynika z wpływu na receptory w komórkach efektorowych, ale nie wynika z jego wpływu na zwoje. Działanie ACh i innych środków cholinomimetycznych na autonomiczne połączenia neuroefektorowe nazywa się działaniem parasympatykomimetycznym, w którym pośredniczą receptory muskarynowe. Przeciwnie, niskie stężenia alkaloidu nikotyny pobudzają zwoje autonomiczne i połączenia nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych, ale nie działają na autonomiczne komórki efektorowe. Dlatego receptory w zwojach i mięśniach szkieletowych nazwano nikotynowymi. Kiedy później zidentyfikowano ACh jako transmiter fizjologiczny, zarówno dla receptorów muskarynowych jak i nikotynowych, oba receptory uznano za podtypy cholinoceptora.
W oparciu o śródbłonowy mechanizm przekazywania sygnału stwierdzono, że cholinoceptory, albo są związane z białkiem G (muskarynowe), albo z rodziną kanałów jonowych (nikotynowe). Receptory muskarynowe obejmują siedem domen śródbłonowych, w których trzecia pętla cytoplazmatyczna sprzęgnięta jest z białkiem G, które przetwarza sygnal (patrz Rycina 2-11). Cholinoceptory regulują wewnątrzkomórkową produkcję wtórnych przekaźników i modulują pewne kanały jonowe przez odpowiednie białko G. Selektywność agonisty określają obecne w danej komórce podtypy receptorów muskarynowych i białka G (Tablica 7-1). Receptory muskarynowe zlokalizowane są w błonach komórek ośrodkowego układu nerwowego (oun), narządach unerwionych przywspółczulnie, jak również w niektórych tkankach, które nie są unerwione przywspółczulnie, np. komórki śródbłonka, i tkanek, które są unerwione przez zazwojowe współczulne włókna cholinergiczne.
Receptory nikotynowe są częścią śródbłonowego polipeptydu, którego podjednostki tworzą kationo-selektywne kanały jonowe (patrz Rycina 2-9). Receptory te są zlokalizowane we wszystkich zwojach autonomicznych, mięśniach unerwionych przez somatyczne włókna motoryczne oraz w niektórych neuronach w oun (patrz Rycina 6-1).
Nieselektywne środki pobudzające cholinoceptory w odpowiednich dawkach mogą wywołać rozległe, ale znaczące zmiany w funkcjonowaniu narządu, ponieważ ACh posiada liczne miejsca działania, gdzie inicjuje zarówno efekty pobudzające, jak i hamujące. Jednak dostępne leki wykazują pewien stopień selektywności, a więc pożądane działanie może być osiągnięte z jednoczesnym minimalizowaniem czy wręcz unikaniem efektów niepożądanych. Selektywność działania zależy od kilku czynników. Niektóre leki pobudzają selektywnie albo receptory muskarynowe, albo nikotynowe. Pewne leki preferencyjnie pobudzają receptory nikotynowe w połączeniach nerwowo-mięśniowych, ale mają mniejszy wpływ na receptory nikotynowe w zwojach. Selektywność narządową często można uzyskać poprzez zastosowanie odpowiednich dróg podania leku („selektywność farmakokinetyczna”). Na przykład środki pobudzające receptory M dla wywołania zmiany funkcji oka mogą być podane bezpośrednio na błonę śluzową, co minimalizuje ich działanie układowe.
SPOSÓB DZIAŁANIA LEKÓW CHOLINOMIMETYCZNYCH
Cholinomimetyki o działaniu bezpośrednim łączą się, z receptorami muskarynowymi lub nikotynowymi a następnie je pobudzają (Rycina 7-1). Leki działające pośrednio wywołują swoje główne efekty poprzez hamowanie acetylocholinesterazy (AChE), która hydrolizuje ACh do choliny i kwasu octowego (patrz Rycina 6-3).
Hamując AChE, leki te zwiększają stężenie endogennej ACh w szczelinie synaptycznej i połączeniach neuron-efektor. Z kolei, nadmiar ACh pobudza cholinoceptory do wywołania zwiększonych reakcji. Działanie tych leków występuje przede wszystkim wtedy, kiedy ACh jest uwalniana fizjologicznie, a więc są one „wzmacniaczami” endogennej ACh.
Niektóre inhibitory acetylocholinesterazy także hamują butyrylocholinesterazę (pseudoesterazę). Jednak hamowanie butyrylocholinesterazy odgrywa małą rolę w działaniu tych leków, ponieważ enzym ten nie jest ważny dla fizjologicznego funkcjonowania synapsy cholinergicznej. Niektóre czwartorzędowe inhibitory AChE posiadają niewielkie działanie bezpośrednie, np. neostigmina oprócz blokowania AChE dodatkowo, bezpośrednio pobudza nerwowo-mięśniowe receptory nikotynowe.
Środki pobudzające cholinoceptor
serce gruczoły wydzielania
i mięśnie zewnętrznego
nerwy gładkie i endotelium
alkaloidy „odwracalne”
muskarynowy
leki działające receptory ACh ← leki działające
bezpośrednio pośrednio
nikotynowy
estry „nieodwracalne”
choliny
płytka nerwowo mięśniowa komórki
mięśnie szkieletowe zwojów autonomicznych
Rycina 7-1. Główne grupy leków pobudzających cholinoceptory, receptory i tkanki docelowe
I. WŁASNOŚCI FARMAKOLOGICZNE ŚRODKÓW POBUDZAJĄCYCH BEZPOŚREDNIO CHOLINOCEPTOR
Leki cholinomimetyczne o działaniu bezpośrednim można podzielić w oparciu o budowę chemiczną na estry choliny (w tym ACh) i alkaloidy (takie jak muskaryna i nikotyna). Niektóre leki charakteryzują się wysoką selektywnością względem receptora muskarynowego lub nikotynowego. Wiele zaś działa na oba typy receptorów; tak jak ACh.
Tablica 7-1. Podtypy i charakterystyka cholinoceptorów
Typ Inne Lokalizacja Cechy Mechanizm
receptora określenie strukturalne postreceptorowy
7 śródbłonowych
M1 Nerwy segmentów, wiązanie IP3, kaskada DAG
z białkiem Gq/11
Serce, 7 śródbłonowych Hamowanie produkcji
M2 Sercowy M2 nerwy, segmentów, wiązanie cAMP, aktywacja
mięśnie gładkie z białkiem Gi/o kanałów potasowych
Gruczoły 7 śródbłonowych
zewnątrzwydzielnicze, segmentów, wiązanie
M3 mięśnie gładkie, z białkiem Gq/11 IP3, kaskada DAG
endotelium
7 śródbłonowych Hamowanie produkcji
M4 oun segmentów, wiązanie cAMP
z białkiem Gi/o
7 śródbłonowych
M5 oun segmentów, wiązanie IP3, kaskada DAG
z białkiem Gq/11
Typ mięśniowy, Zakończenia nerwowo- Depolaryzacja kanałów
NM receptor płytki mięśniowe w mięśniach pentametr α2βδγ 1) jonowych Na+ i K+
motorycznej szkieletowych
Typ neuronalny, Komórki pozazwojowe, Podjednostki α i β Depolaryzacja kanałów
NN receptor zwojowy dendryty tylko jako α2β2 lub α3β3 jonowych Na+ i K+
1) Struktura w narządzie elektrycznym u drętwy kalifornijskiej oraz w mięśniach płodu ssaków.
U niektórych myszy podjednostka γ jest zastąpiona podjednostką ε. Duże zróżnicowanie
podjednostek α i β stwierdzono w różnych tkankach ssaków.
Rycina 7-2. Budowa chemiczna 4 estrów choliny i kwasu karbaminowego. Acetylocholina
i metacholina są odpowiednio estrami kwasu octowego i choliny lub β-metylocholiny. Karbachol i betanechol są estrami kwasu karbaminowego i tych samych alkoholi.
Rycina 7-3. Budowa chemiczna niektórych alkaloidów
Budowa chemiczna i własności farmakokinetyczne
A. STRUKTURA
Szczegółowo przebadano 4 ważne estry choliny. Ich budowę chemiczną przedstawia Rycina 7-2. Obecność czwartorzędowej grupy amoniowej powoduje, że są bardzo słabo rozpuszczalne w lipidach. Określono strukturę wielu związków cholinomimetycznych naturalnych i syntetycznych, które nie są estrami choliny; niektóre z nich przedstawia Rycina 7-3. Receptor muskarynowy jest wyraźnie stereoselektywny, np. (S)-betanechol działa prawie 1000 razy silniej niż (R)-betanechol.
B. WCHŁANIANIE, DYSTRYBUCJA I METABOLIZM
Estry choliny są słabo wchłaniane i dystrybuowane do oun, ponieważ są hydrofilowe. Chociaż wszystkie one ulegają hydrolizie w przewodzie pokarmowym (więc są mniej aktywne po podaniu doustnym) różnią się znacznie wrażliwością na hydrolityczny rozkład pod wpływem AChE. Acetylocholina jest szybko hydrolizowana (patrz Rozdział 6); dla osiągnięcia stężeń potrzebnych do wywołania widocznych efektów musi być podana w infuzji dożylnej w dużych ilościach. Duża dawka podana w dożylnym bolusie wywołuje efekt krótkotrwały, zwykle 5-20 sekundowy, podczas gdy wstrzyknięcia im i iv wykazują tylko działanie miejscowe. Metacholina jest bardziej oporna na hydrolizę. Najbardziej oporne na działanie cholinesterazy są karbachol i betanechol i w związku z tym działają dłużej. Grupa metylowa w pozycji β (metacholina, betanechol) zmniejsza siłę działania tych leków na receptor nikotynowy.
Trzeciorzędowe naturalne alkaloidy (pilokarpina, nikotyna, lobelina, Rycina 7-3) dobrze wchłaniają się z wielu miejsc podania. Nikotyna jest cieczą, która wystarczająco dobrze rozpuszcza się w tłuszczach, aby wchłaniać się przez skórę. Muskaryna, amina czwartorzędowa, w porównaniu z aminami trzeciorzędowymi słabiej wchłania się z przewodu pokarmowego, mimo to jest toksyczna i nawet przechodzi do mózgu jeśli zostanie spożyta np. w grzybach,. Lobelina, alkaloid pochodzenia roślinnego jest podobna do nikotyny. Aminy te wydalane są przez nerki. Zakwaszenie moczu zwiększa klirens nerkowy amin trzeciorzędowych.
Własności farmakodynamiczne
A. MECHANIZM DZIAŁANIA
Pobudzenie układu parasympatycznego modyfikuje czynność narządów poprzez 2 ważne mechanizmy. 1) ACh uwolniona z zakończeń przywspółczulnych pobudza receptory muskarynowe
w komórkach efektora i bezpośrednio zmienia czynność narządu. 2) ACh uwolniona z zakończeń przywspółczulnych wchodzi w interakcję z receptorem muskarynowym w zakończeniach nerwowych co hamuje uwalnianie w tych strukturach neurotransmitera. Poprzez ten mechanizm, uwalnianie ACh i krążące agonisty muskarynowe zmieniają pośrednio funkcję narządu poprzez modulowanie efektów układu sympatycznego i parasympatycznego oraz być może, układu nieadrenargicznego i niecholinergicznego (NANC).
Jak wskazano w Rozdziale 6 podtypy receptora muskarynowego zostały scharakteryzowane na podstawie badań wiązania ligandu z odpowiednim receptorem oraz klonowania. Wszystkie receptory muskarynowe są połączone z typowym dla nich białkiem G (patrz Rozdział 2 i Tabela 7-1). Wiązanie się agonisty muskarynowego aktywuje kaskadę - trójfosforan inozytolu (IP3)-diacyloglicerol(DAG). Udowodniono, że DAG bierze udział w otwieraniu kanałów wapniowych w komórkach mięśni gładkich ; natomiast IP3 uwalnia wapń z retikulum endoplazmatycznego i sarkoplazmatycznego. Agonisty receptora muskarynowego także zwiększają stężenie komórkowego cGMP. Aktywacja receptorów muskarynowych zwiększa też przepływ potasu przez błony komórek mięśnia sercowego, a zmniejsza ten przepływ w komórkach zwojów i mięśni gładkich. Działanie to jest spowodowane wiązaniem się zaktywowanego białka G bezpośrednio z kanałem. Ostatecznie, pobudzenie receptora muskarynowego w pewnych tkankach (np. serce, jelita) hamuje aktywność adenylocyklazy. Ponadto, agonisty receptora muskarynowego zmniejszają aktywację adenylocyklazy i modulują wzrost poziomów cAMP poprzez hormony tj. katecholaminy. Ten muskarynowy wpływ na powstawanie cAMP redukuje fizjologiczną reakcję narządu na hormony pobudzające.
Mechanizm pobudzenia receptora nikotynowego zbadano bardzo szczegółowo wykorzystując trzy fakty: (1) ekstremalnie wysokie stężenia receptora znajdują się w błonach narządów elektrycznych węgorza; (2) α-bungarotoksyna, składnik jadów pewnych węży, wiąże się ściśle z receptorem i chętnie jest wykorzystywana jako wskaźnik metod izolacyjnych i (3) aktywacja receptora daje w rezultacie łatwe do zmierzenia zmiany elektryczne i jonowe w badanych komórkach. Receptor nikotynowy w tkance mięśniowej jest pentamerem czterech typów podjednostek glikoproteinowych (jeden monomer występuje dwukrotnie), o całkowitej masie cząsteczkowej ok. 250000 (patrz Ryc.2-9). Neuronalny receptor nikotynowy składa się tylko z podjednostek α i β (Tabela 7-1). Każda podjednostka ma 4 segmenty śródbłonowe. Każda podjednostka α posiada miejsce receptorowe, które po połączeniu się z agonistą nikotynowym powoduje zmianę konformacyjną białka (otwarcie kanału), która pozwala jonom Na+ i K+ na szybką dyfuzję i zmniejszenie gradientu stężeń. Wiązanie się cząsteczki agonisty do jednego z dwóch miejsc receptorowych podjednostki α tylko nieznacznie zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału; równoczesne wiązanie się agonisty z oboma miejscami receptorowymi wyraźnie zwiększa prawdopodobieństwo jego otwarcia. Aktywacja receptora nikotynowego powoduje depolaryzację komórki nerwowej lub błony zakończenia nerwowo-mięśniowego (płytki motorycznej).
Przedłużanie się czasu wiązania agonisty z receptorem nikotynowym znosi reakcję efektorową, tj. neuron pozazwojowy przestaje wyładowywać (efekt zwojowy) i komórka mięśnia szkieletowego rozkurcza się (efekt w płytce motorycznej). Dalsza obecność agonisty nikotynowego zapobiega powrotowi błony do poprzedniego stanu elektrycznego. Wywołany w ten sposób „blok depolaryzacyjny” jest oporny na odwrócenie przez innych agonistów. Jak wspomniano poniżej działanie to może być wykorzystane do wywołania porażenia mięśniowego.
B. DZIAŁANIA NARZĄDOWE
Wiele bezpośrednich działań narządowych środków pobudzających receptory muskarynowe łatwo określić na podstawie znajomości efektów pobudzenia nerwów przywspółczulnych (patrz Tabela 6-3) i rozmieszczenia receptorów muskarynowych. Działania modelowego środka - acetylocholiny zestawiono w Tabeli 7-3. Podobnie łatwo , na podstawie fizjologii zwojów autonomicznych i funkcjonowania płytki motorycznej w mięśniach szkieletowych, określić działania agonistów nikotynowych.
1. Oko - Agonisty receptora muskarynowego podane do worka spojówkowego powodują skurcz zwieracza tęczówki (miosis) i mięśnia rzęskowego (wpływ na akomodację). W rezultacie tęczówka ulega odciągnięciu od kąta komory przedniej oka a siatka włókien kolagenowych u podstawy mięśnia rzęskowego otwiera się. Oba te efekty umożliwiają odpływ cieczy wodnistej oka do kanału Schlemma, który drenuje komorę przednią oka.
Tabela 7-2. Właściwości estrów choliny
Ester Wrażliwość na AChE Działanie Działanie
choliny muskarynowe nikotynowe
Chlorek
Acetylocholiny ++++ +++ +++
Chlorek metacholiny + ++++ Brak
Chlorek karbacholu Bez znaczenia ++ +++
Chlorek betanecholu Bez znaczenia ++ Brak
2. Układ sercowo-naczyniowy - Zasadnicze działanie agonistów muskarynowych to: zmniejszenie oporu obwodowego i zmiana częstości uderzeń serca. Efekty bezpośrednie wymienione w Tabeli 7-3 są modyfikowane przez ważne odruchy homeostatyczne, co opisano w Rozdziale 6 i przedstawiono na Rycinie 6-7. U ludzi, dożylne infuzje minimalnie efektywnych dawek ACh (np. 20-50 mcg/min) powodują rozkurcz naczyń, który prowadzi do spadku ciśnienia krwi, czemu często towarzyszy odruchowy wzrost akcji serca. Wyższe dawki ACh powodują bradykardię i zmniejszenie szybkości przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym , dodatkowo hipotensję.
W sercu , środki bezpośrednio pobudzające receptory muskarynowe wywołują następujące działania: (1) wzrost prądu potasowego zależnego od ACh (IK(ACh)) w komórkach mięśni przedsionków i węzłów zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego; (2) zmniejszenie wolnego dokomorowego prądu wapniowego (ICa) do komórek serca i (3) redukcję prądu aktywowanego hiperpolaryzacją (If), która odpowiada za depolaryzację rozkurczową. We wszystkich tych efektach pośredniczą receptory M2 przyczyniając się do zwolnienia pracy węzła zatokowego. Efekty (1) i (2) wywołują hiperpolaryzację i spadek kurczliwości komórek przedsionków. Jak można przewidzieć karbachol nie hamuje szybkości pracy węzła zatokowo-przedsionkowego o zmienionych (zmutowanych) receptorach.
Bezpośrednie zwolnienie rytmu w węźle zatokowo-przedsionkowym i przewodzenia przedsionkowo-komorowego spowodowane przez agonistów muskarynowych jest często znoszone przez odruchowe pobudzenie współczulne wywołane spadkiem ciśnienia krwi. Wynikająca z tego interakcja sympatyczno-parasympatyczna jest złożona z powodu muskarynowej modulacji wpływów współczulnych, które pojawiają się w wyniku hamowania uwalniania norepinefryny i poprzez postsynaptyczne efekty komórkowe. Receptory muskarynowe obecne w zakończeniach zazwojowych nerwów współczulnych pozwalają neuronalnie uwolnionej ACh hamować własne wydzielanie. Neuronalne receptory muskarynowe nie muszą być tego samego podtypu co te w komórkach efektorowych. Tak więc, ostateczny wpływ na akcję serca zależy od lokalnego stężenia agonisty w sercu, i w naczyniach oraz od aktywacji reakcji odruchowych.
Unerwienie przywspółczulne komór jest znacznie mniejsze w porównaniu z przedsionkami. W warunkach fizjologicznych aktywacja receptorów muskarynowych w komorach wywołuje słabszy efekt w porównaniu z obserwowanym w przedsionkach..
Tablica 7-3. Działanie środków bezpośrednio pobudzających cholinoceptor. Przedstawiono tylko efekty bezpośrednie; ważne mogą być reakcje homeostatyczne na te działania bezpośrednie .
NARZĄD REAKCJA
OKO
* Zwieracz tęczówki Skurcz
* Mięsień rzęskowy Skurcz (akomodacja na widzenie z bliska
SERCE
* Węzeł zatokowo-przedsionkowy Zwolnienie akcji (chronotropizm „-” )
* Przedsionki Spadek siły skurczu (inotropizm „-” ),
zmniejszenie czasu refrakcji
* Węzeł przedsionkowo-komorowy Zwolnienie przewodnictwa (dromotropizm „-” ),
zwiększenie czasu refrakcji
* Komory Niewielki spadek siły skurczu
NACZYNIA
KRWIONOŚNE
* Tętnice Rozkurcz (przez EDRF). Skurcz (działanie
bezpośrednie dużej dawki
* Żyły Rozkurcz (przez EDRF). Skurcz (działanie
bezpośrednie dużej dawki
PŁUCA
* Mięśnie gładkie oskrzeli Skurcz (bronchokonstrykcja)
* Gruczoły oskrzelowe Zwiększenie sekrecji
PRZEWÓD
POKARMOWY
* Motoryka Wzrost
* Zwieracze Rozkurcz
* Wydzielanie Pobudzenie
PĘCHERZ
MOCZOWY
* Wypieracz moczu (mięśnie podłużne) Skurcz
* Trójkąt i zwieracz Rozkurcz
GRUCZOŁY
WYDZIELANIA
ZEWNĘTRZNEGO
*Potowe, ślinowe, łzowe, śluzowe
nosa i gardła Wydzielanie (sekrecja)
W zdrowym organizmie, agonisty receptora muskarynowego wywołują znaczną wazodilatację, chociaż wcześniejsze badania izolowanych naczyń krwionośnych często pokazywały reakcję skurczową. Obecnie wiadomo, że indukowana ACh wazodilatacja wymaga obecności nieuszkodzonego śródbłonka (Rycina 7-4).
Rycina 7-4. Aktywacja receptorów muskarynowych w komórkach endotelialnych przez uwolniony pod wpływem acetylocholiny endotelialny czynnik rozkurczający (tlenek azotu) (EDRF [NO]), który powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń wcześniej skurczonych norepinefryną. Usunięcie śródblonka poprzez pocieranie eliminuje działanie rozkurczowe
i ujawnia skurcz spowodowany bezpośrednim działaniem acetylocholiny na mięśnie gładkie naczyń. (NA, noradrenalina [norepinefryna]; ACh, acetylocholina. Liczby wskazują logarytm stosowanego stężenia). (Zmodyfikowano i przedstawiono za zgodą Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelium cells In the relation of arteria smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373.)
Agonisty receptora muskarynowego uwalniają endotelialny czynnik rozkurczający (EDRF) z komórek śródblonka, który rozkurcza mięśnie gładkie. Izolowane naczynia z zachowanym sródblonkiem reagują rozkurczem tak jak w zdrowym organizmie. EDRF występuje w znacznej części głównie jako tlenek azotu (NO). Substancja ta aktywuje guanylocyklazę i zwiększa ilość cGMP w mięśniach gładkich, co kończy się rozkurczem (patrz Rycina 12-2).
W układzie sercowo-naczyniowym wszystkie estry choliny działają podobnie jak ACh, główne różnice dotyczą siły i czasu działania. Z powodu oporności metacholiny, karbacholu i betanecholu na AChE mniejsze dawki tych leków podane dożylnie wystarczają do wywołania efektów podobnych do tych pojawiających się po ACh, a czas działania tych syntetycznych estrów choliny jest dłuższy. Na układ sercowo-naczyniowy wiele naturalnych alkaloidów cholinomimetycznych czy ich analogów syntetycznych generalnie działa podobnie jak ACh.
W porównaniu z powyższym pilokarpina jest interesującym wyjątkiem. Podana dożylnie (w badaniach eksperymentalnych) może wywołać wzrost ciśnienia po początkowej, krótkotrwałej hipotensji. Długotrwały efekt hipertensyjny może być przypisywany wyładowaniom w zwojach współczulnych spowodowanych aktywacją receptorów M1 w błonie komórki zazwojowej, które zamykają kanały K+ i wywołują powolne pobudzające (depolaryzujące) potencjały postsynaptyczne. Efekt ten, podobnie jak działanie hipotensyjne, może być blokowany przez atropinę, lek przeciwmuskarynowy.
3. Układ oddechowy - Środki pobudzające receptory muskarynowe kurczą mięśnie gładkie drzewa oskrzelowego. Ponadto gruczoły śluzowe są pobudzane do wydzielania. Ta kombinacja efektów może sporadycznie powodować objawy astmatyczne, szczególnie u chorych na astmę.
4. Przewód pokarmowy - Podanie agonistów receptora muskarynowego, podobnie jak pobudzenie układu przywspółczulnego, zwiększa wydzielanie i aktywność motoryczną jelit. Gruczoły ślinowe i żołądkowe są silnie pobudzane; gruczoły trzustkowe i jelitowe znacznie słabiej. Aktywność perystaltyczna jelit zwiększa się, a zwieracze są rozluźnione. Pobudzenie kurczliwości w tych narządach wywołane jest depolaryzacją błony komórkowej mięśniówki gładkiej i wzrostem napływu wapnia. Agonisty receptora muskarynowego nie wywołują skurczu jelita krętego u zmutowanych myszy pozbawionych receptorów M2 i M3. Receptory M3 są niezbędne do bezpośredniej aktywacji skurczu mięśni gładkich, podczas gdy receptory M2 zmniejszają powstawanie cAMP i osłabiają rozkurcz wywołany lekami sympatomimetycznymi.
5. Układ moczowo-płciowy - Agonisty receptora muskarynowego pobudzają wypieracz moczu oraz rozkurczają trójkąt i mięśnie zwieracza pęcherza i w ten sposób ułatwiają jego opróżnianie. Rola receptorów M2 i M3 w pęcherzu moczowym wydaje się być taka sama jak w mięśniach gładkich jelit. Nie stwierdzono, aby macica ludzka była wrażliwa na agonistów receptora muskarynowego.
6. Różne gruczoły zewnątrzwydzielnicze - Agonisty muskarynowe pobudzają wydzielanie termoregulacyjnych gruczołów potowych, łzowych i gruczołów błony śluzowej nosa i gardła.
7. Ośrodkowy układ nerwowy - W oun znajdują się zarówno receptory muskarynowe, jak i nikotynowe. Mózg posiada relatywnie więcej muskarynowych miejsc wiązania, a rdzeń kręgowy charakteryzuje się przewagą nikotynowych. Ich fizjologiczną rolę omówiono w Rozdziale 21.
Rolę receptorów muskarynowych w oun potwierdzono w badaniach na myszach zmienionych genetycznie. Działanie na oun syntetycznego agonisty muskarynowego - oksotremoryny - (drżenia, hipotermia i antynocycepcja) także nie wystąpiło u myszy z homozygotycznie zmutowanymi receptorami M2. Zwierzęta, którym brakuje receptorów M3, szczególnie tych w podwzgórzu, charakteryzują się zmniejszonym apetytem i obniżoną masą tkanki tłuszczowej. Usunięciu receptorów M1 towarzyszą różne zmiany w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Oksotremoryna nie hamuje prąd M w zwojach współczulnych, a pilokarpina nie indukuje napadów padaczkowych u zmutowanych myszy pozbawionych receptora M1.
Pomimo mniejszego stosunku receptorów nikotynowych do muskarynowych w mózgu, nikotyna i lobelina (Rycina 7-3) wywołują ważne działanie w pniu mózgu i korze. Najlepiej poznanym efektem nikotyny wchłoniętej podczas inhalacji dymu tytoniowego jest łagodne nasilenie czujności . W większych dawkach nikotyna wywołuje drżenia, wymioty i pobudzenie ośrodka oddechowego. Przy jeszcze wyższym poziomie nikotyna powoduje drgawki, które mogą prowadzić do śmiertelnej śpiączki. Działanie neurotoksyczne nikotyny oraz jej łatwe wchłanianie stały się podstawą do wykorzystania tego środka jako insektycydu.
8. Obwodowy układ nerwowy - Zwoje autonomiczne są ważnym miejscem synaptycznego działania nikotyny. Związki o działaniu nikotynowym przedstawione na Rycinie 7-3 powodują znaczną aktywację receptorów nikotynowych w zwojach wyzwalając potencjały czynnościowe w neuronach zazwojowych (patrz Rycina 6-8). Sama nikotyna ma nieco większe powinowactwo do neuronalnych receptorów nikotynowych niż do tych w mięśniach szkieletowych. Działanie jest takie samo zarówno na zwoje przywspółczulne jak i współczulne. Początkowa reakcja często jest podobna do równoczesnego wyładowania w obu układach - przywspółczulnym i współczulnym. W przypadku układu sercowo-naczyniowego działanie nikotyny jest głównie sympatomimetyczne. Parenteralne iniekcje nikotyny wywołują wyraźni wzrost ciśnienia krwi; tachykardia wywołana pobudzeniem układu współczulnego może przeplatać się z bradykardią wywołaną pobudzeniem nerwu błędnego. W przewodzie pokarmowym i drogach moczowych przeważa działanie parasympatykomimetyczne: nudności, wymioty, biegunka i parcie na mocz. Przedłużające się działanie może zakończyć się blokiem depolaryzacyjnym zwojów.
Neuronalne receptory nikotynowe są zlokalizowane na czuciowych zakończeniach nerwowych - szczególnie nerwach aferentnych (dośrodkowych) w tętnicach wieńcowych oraz w kłębkach szyjnych i w aorcie, jak również w komórkach kłębkowatych aorty. Pobudzenie tych receptorów i receptorów muskarynowych w komórkach kłębków wywołuje złożone reakcje rdzeniowe, w tym zmiany oddychania i pobudzenie nerwu błędnego.
9. Połączenia nerwowo-mięśniowe (płytka motoryczna) - Receptory nikotynowe płytki nerwowo-
-mięśniowej są podobne, ale nie identyczne z receptorami w zwojach autonomicznych (Tablica 7-1). Oba te typy są wrażliwe na ACh i nikotynę. (Jednak, jak opisano w Rozdziale 8 receptory różnią się wymaganiami strukturalnymi w stosunku do leków wywołujących hamowanie receptora nikotynowego). Agonista nikotynowy użyty bezpośrednio (drogą jontoforezy lub iniekcji dotętniczej) wywołuje bezpośrednią depolaryzację płytki motorycznej spowodowaną wzrostem przepuszczalności dla jonów Na+ i K+. Odpowiedź skurczowa jest zróżnicowana - od chaotycznego drżenia włókienkowego do silnego skurczu całego mięśnia - w zależności od stopnia synchronizacji w płytkach motorycznych mięśnia. Nikotynowe środki depolaryzujące, które nie są szybko hydrolizowane (podobnie jak nikotyna) wywołują szybki rozwój bloku depolaryzacyjnego; blokada transmisji trwa nawet kiedy błona jest depolaryzowana (dalsze omówienie w Rozdziałach 8 i 27). W przypadku mięśni szkieletowych blok ten manifestuje się jako porażenie wiotkie.
II. FARMAKOLOGICZNE PODSTAWY DZIAŁANIA CHOLINOMIMETYKÓW O DZIAŁANIU POŚREDNIM
Działanie ACh uwolnionej z autonomicznych i somatycznych nerwów motorycznych kończy się enzymatyczną hydrolizą cząsteczki. Hydroliza przebiega z udziałem AChE, której stężenie w synapsie cholinergicznej jest wysokie. Cholinomimetyki działające pośrednio swoje główne działanie wywierają na miejsca aktywne tego enzymu, chociaż niektóre mogą działać bezpośrednie na receptory nikotynowe. Środki tej grupy różnią się budową chemiczną i właściwościami farmakokinetycznymi - ich własności farmakodynamiczne są niemal identyczne.
Budowa chemiczna i własności farmakokinetyczne
BUDOWA CHEMICZNA
Są trzy grupy inhibitorów AChE: (1) proste alkohole posiadające czwartorzędową grupę amoniową np. edrofonium; (2) estry kwasu karbaminowego i alkoholi posiadające czwarto- lub trzeciorzędową grupę amoniową (karbamaty, np. neostigmina); (3) organiczne pochodne kwasu fosforowego (związki fosforoorganiczne, np. ekotiopat). Przykłady środków z pierwszych dwóch grup przedstawia Rycina 7-5. Edrofonium, neostigmina i pirydostigmina są czwartorzędowymi związkami amoniowymi stosowanymi w lecznictwie. Fizostigmina (eseryna) jest naturalnie występującą trzeciorzędową aminą o bardzo dobrej rozpuszczalności w lipidach, która także ma zastosowanie terapeutyczne. Karbaryl jest typowym karbamatem stosowanym jako insektycyd z uwagi na bardzo dobrą rozpuszczalność w tłuszczach. Dlatego jego absorpcja do tkanek owada i dystrybucja do ich oun zachodzą bardzo szybko.
Kilka spośród znanych 50000 związków fosforoorganicznych przedstawiono na Rycine 7-6. Wiele związków fosforoorganicznych (z wyjątkiem ekotiopatu) charakteryzuje się bardzo dobrą rozpuszczalnością w lipidach. Ekotiopat, pochodna tiocholiny, jest wartościowy klinicznie, ponieważ w porównaniu z innymi związkami fosforoorganicznymi ma bardzo długi czas działania i jest bardziej trwały w roztworze wodnym. Soman to ekstremalnie silny „gaz bojowy (nerwowy)”. Paration i malation są tiofosforowymi pro-lekami, które jako takie są nieaktywne; w organizmach zwierząt i roślin są przekształcane do pochodnych fosforowych, a stosowane są jako insektycydy.
B. ABSORPCJA, DYSTRYBUCJA I METABOLIZM
Wchłanianie czwartorzędowych karbamatów ze śluzówek, skóry i płuc jest praktycznie niewielkie, ponieważ ich stały ładunek czyni je względnie nierozpuszczalnymi w lipidach. Tak więc, znacznie większe dawki są potrzebne podczas podania doustnego niż do iniekcji. Dystrybucja do oun jest bez znaczenia. Przeciwnie, fizostigmina jest dobrze wchłaniana ze wszystkich miejsc podania i może być
Rycina 7-5. Inhibitory cholinesterazy. Neostigmina jest przykładem typowego estru kwasu karbaminowego[1] i fenolu posiadającego czwartorzędową grupę amoniową[2]. Fizostigmina, naturalnie występujący karbamat jest aminą trzeciorzędową. Edrofonium nie jest estrem, ale łączy się z aktywnym miejscem enzymu.
Rycina 7-6. Budowa strukturalna niektórych fosforoorganicznych inhibitorów cholinesterazy. Linie przerywane wskazują wiązanie, które jest hydrolizowane podczas wiązania się
z enzymem. Ciemnym prostokątem zaznaczono wiązania estrowe malationu, które stanowią
miejsca detoksykacji cząsteczki w organizmach ssaków i ptaków.
stosowana miejscowo do oczu (patrz Tablica 7-4). Przechodzi ona do oun i jest bardziej toksyczna niż bardziej polarne czwartorzędowe karbamaty. Karbamaty są względnie stabilne w roztworach wodnych, ale mogą być metabolizowane w organizmie zarówno przez niespecyficzne esterazy jak i przez cholinesterazę. Czas trwania efektu jest determinowany głównie trwałością kompleksu inhibitor-enzym (patrz Mechanizm działania poniżej), a nie metabolizmem czy wydalaniem.
Fosforoorganiczne inhibitory cholinesterazy (za wyjątkiem ekotiopatu) dobrze wchłaniają się ze skóry, płuc, jelit i błon śluzowych - w ten sposób stają się niebezpieczne dla człowieka, ale bardzo skuteczne u owadów. W porównaniu z karbamatami są mniej trwałe po rozpuszczeniu w wodzie i dlatego mają ograniczony czas półtrwania w tym środowisku (w porównaniu z inną, wielką grupą insektycydów - halogenowych węglowodorów, np. DDT). Ekotiopat jest związkiem silnie polarnym i bardziej stabilnym niż wiele innych związków fosforoorganicznych. Przygotowany wodny roztwór, jako krople do oczu, zachowuje swoją aktywność przez tygodnie.
Tiofosforowe insektycydy (paration, malation i związki pochodne) są całkowicie rozpuszczalne w lipidach i szybko wchłaniane ze wszystkich dróg podania. W organizmie muszą być zaktywowane poprzez przekształcenie do analogicznych związków zawierających tlen (Rycina 7-6). Proces ten następuje szybko zarówno w organizmach owadów jak i kręgowców. Malation i kilka innych insektycydów fosforoorganicznych jest także szybko metabolizowany u ptaków i ssaków, ale nie u owadów; dlatego związki te są uznane za wystarczająco bezpieczne i dopuszczone do publicznej sprzedaży. Niestety, ryby nie mogą detoksykować malationu. Znaczne ilości ryb wyginęły z powodu szerokiego stosowanie tych środków w pobliżu lub w samych zbiornikach wodnych. Paration nie ulega efektywnej detoksykacji u kręgowców; stanowi więc większe zagrożenie u ludzi i zwierząt i dlatego nie jest udostępniony do powszechnego użytku.
Wszystkie związki fosforoorganiczne, z wyjątkiem ekotiopatu, rozmieszczają się dobrze w całym organizmie, w tym w oun. Dlatego w zatruciu tymi środkami ważną komponentą jest toksycznośc w oun.
Właściwości farmakodynamiczne
A. MECHANIZM DZIAŁANIA
Acetylocholinesteraza jest głównym celem tych leków, choć też hamowana może być butyrylocholinesteraza. AChE jest wysoce aktywnym enzymem. Na początkowym (w pierwszym) etapie katalitycznym ACh wiąże się z miejscem aktywnym enzymu i jest hydrolizowana uwalniając wolną cholinę i acetylo-CoA. Na drugim etapie, w obecności wody, wiązanie kowalencyjne acetyloenzymu pęka (hydratacja). Cały proces trwa około 150 mikrosekund,
Wszystkie inhibitory cholinesterazy zwiększają stężenie endogennej ACh przy cholinoceptorach poprzez hamowanie AChE. Molekularne szczegóły ich interakcji z enzymem różnią się w zależności od grupy chemicznej, do której należy inhibitor.
Grupa pierwsza, której najważniejszym przedstawicielem jest edrofonium, zawiera czwartorzędowe alkohole. Środki te wiążą się elektrostatycznie w sposób odwracalny a także za pomocą wiązań wodorowych z miejscem aktywnym enzymu; w ten sposób zapobiegają wiązaniu się ACh z tym miejscem aktywnym. Kompleks enzym-receptor nie jest połączony wiązaniem kowalencyjnym i wobec tego jest nietrwały (odłączenie po 2-10 minut). Druga grupa zawiera estry karbamiowe, np. neostigminę czy fizostigminę. Związki te podlegają hydrolizie dwustopnniowej, o sekwencji analogicznej do tej opisanej dla ACh. Wiązanie kowalencyjne między karbaminianem aenzymie jest bardziej oporne na drugą fazę reakcji (uwodnienie), w związku z tym etap ten ulega wydłużeniu i trwa od 30 minut do 6 godzin. Trzecia grupa zawiera związki fosforoorganiczne. Związki te także początkowo ulegają wiązaniu i hydrolizie przez enzym, co w efekcie daje fosforylację miejsca aktywnego. Kowalencyjne wiązanie w kompleksie fosforan-enzym jest wyjątkowo trwałe i bardzo powoli hydrolizowane w środowisku wodnym (setki godzin). Po pierwszym, początkowym etapie kompleks fosforyzowanego enzymu może podlegać procesowi określanemu jako „starzenie się” kompleksu. Proces ten w sposób widoczny obejmuje pękanie jednego z wiązań tlen-fosfor w cząsteczce inhibitora i dalsze wzmacnianie wiązania fosfor-enzym. Tempo „starzenia się” jest różne dla poszczególnych związków fosforoorganicznych. Jeżeli odpowiednio wcześnie, zanim dojdzie do „starzenia się” kompleksu, zostaną podane silne środki nukleofilne, tj. pralidoksym, to są one w stanie przerwać wiązanie fosfor-enzym i mogą być użyte jako „reaktywatory” cholinesterazy w zatruciach fosforoorganicznymi insektycydami (patrz Rozdział 8). Jeżeli wystąpi „starzenie się”, kompleks enzym-inhibitor jest coraz bardziej trwały i coraz trudniej go rozerwać, nawet przez oksymy reaktywujące.
Związki fosforoorganiczne czasami określa się jako „nieodwracalne” inhibitory cholinesterazy, natomiast edrofonium i karbamaty są zgodnie uznane za „odwracalne”, z uwagi na znaczne różnice w czasie działania (blokady enzymu). Molekularny mechanizm działania nie potwierdza tego uproszczonego opisu.
B. DZIAŁANIA NARZĄDOWE
Najważniejsze działania farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy dotyczą ich wpływu na układ sercowo-naczyniowy, pokarmowy, oko i przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Ponieważ główne działanie jest szeroko pojętym działaniem endogennej ACh, efekty są podobne (lecz nie zawsze identyczne) do tych wywołanych przez cholinomimetyki o bezpośrednim działaniu.
1. Ośrodkowy układ nerwowy - W niskich stężeniach, rozpuszczalne w tłuszczach, inhibitory AChE wywołują aktywację widoczną w zapisie EEG, a także odczuwaną subiektywnie przez pacjenta. W wyższych stężeniach powodują uogólnione drgawki, które mogą prowadzić do utraty przytomności i zatrzymania oddychania.
2. Oko, układ oddechowy i pokarmowy, drogi moczowe - Działanie inhibitorów AChE na te narządy i układy (wszystkie są dobrze unerwione przez układ przywspółczulny) jest zupełnie takie samo jak efekty wywołane przez cholinomimetyki o działaniu bezpośrednim (Tablica 7-3).
3. Układ sercowo-naczyniowy - Inhibitory cholinesterazy mogą zwiększać pobudzenie zarówno zwojów współczulnych jak i przywspółczulnych dochodzących do serca oraz pobudzać receptory dla ACh w komórkach neuroefektorowych (mięśnie gładkie naczyń i serce), które podlegają pobudzeniu cholinergicznemu.
W sercu działają na dominującą część przywspółczulną. W ten sposób inhibitory cholinesterazy, tj. edrofonium, fizostigmina czy neostigmina, naśladują efekty pobudzenia nerwu błędnego w sercu. Pojawia się ujemne działanie chrono-, dromo- i inotropowe, pojemność minutowa spada. Spadek pojemności minutowej jest wynikiem bradykardii, zmniejszenia kurczliwości przedsionków i pewnej redukcji kurczliwości komór. Późniejszy efekt występuje jako konsekwencja hamowania uwalniania norepinefryny z zakończeń przesynaptycznych, jak również hamowania postsynaptycznych wpływów współczulnych.
Inhibitory cholinesterazy mają mniejsze znaczenie jeśli chodzi o ich wpływ na stan mięśni gładkich naczyń krwionośnych i na ciśnienie krwi niż środki muskarynowe o działaniu bezpośrednim. Dzieje się tak, ponieważ leki o działaniu pośrednim mogą modyfikować napięcie tylko tych naczyń, które posiadają unerwienie cholinergiczne oraz dlatego, że ostateczny wpływ na napięcie naczyń może wynikać z odruchowego pobudzenia zarówno układu przywspółczulnego jak i współczulnego. Cholinomimetyczny wpływ na mięśnie gładkie jest niewielki, ponieważ tylko niektóre łożyska naczyniowe są unerwione cholinergicznie. Pobudzenie zwojów współczulnych może zwiększać opór obwodowy (naczyniowy). W związku z tym, ostateczny wpływ na układ sercowo-naczyniowy niewielkich dawek inhibitorów cholinesterazy obejmuje słabą bradykardię, spadek rzutu serca i niewielkie obniżenie (lub brak zmian) ciśnienia tętniczego. Duże (toksyczne) dawki tych leków wywołują znacznie poważniejszą bradykardię (sporadycznie) i hipotensję.
4. Połączenia nerwowo-mięśniowe (płytka motoryczna) - Inhibitory cholinesterazy wywierają ważne działanie terapeutyczne a także toksyczne na połączenia nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych. Niskie (terapeutyczne) stężenia łagodnie wydłużają i nasilają działanie fizjologicznie uwolnionej ACh. Zwiększa to siłę skurczu, szczególnie w mięśniach osłabionych kuraropodobnymi środkami blokującymi lub w przebiegu nużliwości mięśni (myasthenia gravis). Przy wyższych stężeniach tych leków nagromadzona ACh może powodować drżenia włókienkowe. Wystąpić może również antydromowe wyładowanie w neuronach motorycznych powodujące drżenia włókienkowe obejmujące całą jednostkę motoryczną. W wyniku znacznego zahamowania AChE występuje nerwowo-mięśniowa blokada depolaryzacyjna, która może następować po fazie bloku niedepolaryzacyjnego, co widać na przykładzie sukcynylocholiny (patrz Tablica 27-2 i Rycina 27-7).
Niektóre inhibitory cholinesterazy z grupy czwartorzędowych karbamatów, np. neostigmina, mają dodatkowe, bezpośrednie działanie jako agonisty nikotynowe na płytkę nerwowo-mięśniową. Może to przyczyniać się do zwiększonej efektywności tych leków w terapii nużliwości mięśni.
FARMAKOLOGIA KLINICZNA CHOLINOMIMETYKÓW
Cholinomimetyki są szeroko stosowane w leczeniu chorób oczu (jaskra, akomodacyjny zez zbieżny), układu pokarmowego i moczowego (pooperacyjna atonia , pęcherz neurogenny), płytki nerwowo-mięśniowej (nużliwość mięśni, indukowany kurarą paraliż nerwowo-mięśniowy) i bardzo rzadko serca (głównie arytmie przedsionkowe). Inhibitory cholinesterazy sporadycznie stosuje się w leczeniu przedawkowania atropiny. Pewne, nowsze inhibitory cholinesterazy są stosowane do leczenia choroby Alzheimer'a.
Zastosowanie kliniczne
A. OKO
Jaskra jest chorobą charakteryzującą się podwyższeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego. Środki pobudzające receptory muskarynowe i inhibitory cholinesterazy zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe powodując skurcz mięśnia rzęskowego tak, żeby ułatwić odpływ cieczy wodnistej oka, a być może także poprzez zmniejszenie tempa jego wydzielania (patrz Rycina 6-9). W przeszłości jaskra była leczona zarówno agonistami o działaniu bezpośrednim (pilokarpina, metacholina, karbachol), jak i inhibitorami cholinesterazy (fizostigmina, demekarium, ekotopat, isofluorofat); w leczeniu przewlekłym leki te zastąpiono w większości β-blokerami stosowanymi miejscowo oraz pochodnymi prostaglandyn.
Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania jest medycznie nagłym przypadkiem, w którym często początkowo podaje się leki, lecz dla trwałej korekty wymaga ona zwykle zabiegu operacyjnego . W leczeniu początkowym często stosuje się kombinację agonisty muskarynowego o działaniu bezpośrednim z inhibitorem cholinesterazy (np. pilokarpina+fizostigmina), jak również inne leki. W momencie, kiedy ciśnienie wewnątrzgałkowe jest kontrolowane i niebezpieczeństwo utraty wzroku zmniejsza się pacjent, może być przygotowywany do korekcyjnego zabiegu irydektomii (wycięcia części tęczówki). Jaskra z otwartym kątem przesączania i niektóre przypadki jaskry wtórnej są przewlekłymi chorobami, które nie nadają się do tradycyjnej korekty chirurgicznej, chociaż użyteczne mogą być nowsze metody laserowe. Inne postępowania lecznicze stosowane w jaskrze opisano w zestawieniu „Leczenie jaskry” w Rozdziale 10.
Akomodacyjny zez zbieżny (zez wywołany przez akomodacyjny błąd wynikający z nadwzroczności) jest czasem rozpoznawany u małych dzieci i leczony agonistami cholinomimetycznymi. Dawka jest podobna lub wyższa od tej stosowanej w jaskrze.
B. PRZEWÓD POKARMOWY I DROGI MOCZOWE
W zaburzeniach przebiegających z zahamowaniem aktywności mięśni gładkich bez zaparć użyteczne mogą być cholinomimetyki o działaniu bezpośrednim lub środki muskarynowe o działaniu pośrednim. Zaburzenia te obejmują pooperacyjną niedrożność jelit (atonia lub paraliż żołądka lub jelita w następstwie zabiegu chirurgicznego lub wrodzoną chorobę Hirschprunga - okrężnica olbrzymia). Retencja moczu może wystąpić pooperacyjnie lub poporodowo, albo może być wtórna po uszkodzeniu lub chorobie rdzenia kręgowego (pęcherz neurogenny). Cholinimimetyki czasami stosuje się dla wywołania wzrostu napięcia zwieracza przełyku u pacjentów z refluksem przełykowym. Spośród estrów choliny najszersze zastosowanie w tych chorobach ma betanechol. W zaburzeniach przewodu pokarmowego zwykle jest podawany doustnie w dawce 10-25 mg 3-4x dziennie. U pacjentów z retencją moczu, betanechol może być podany podskórnie w dawce 5 mg i powtórzony w razie konieczności po 30 minutach. Spośród inhibitorów cholinesterazy w tych przypadkach szeroko stosowana jest neostigmina. W porażennej niedrożności jelit lub atonii pęcherza moczowego neostigmina może być podana podskórnie w dawce 0,5-1 mg. Jeżeli pacjenci są w stanie przyjmować lek doustnie neostigmina może być podana w dawce 15 mg. We wszystkich tych przypadkach klinicysta, zanim zastosuje cholinomimetyk, musi być pewien, że nie istnieje żadna przeszkoda mechaniczna. Ponadto, może dość do nasilenia objawów, a nawet perforacji w wyniku wzrostu ciśnienia w jelitach.
Pilokarpina była długo stosowana dla zwiększania wydzielania śliny. Kewimelina, kwinuklidynowa pochodna ACh, jest nowym agonistą muskarynowym o działaniu bezpośrednim stosowanym w leczeniu suchości jamy ustnej towarzyszącej zespołowi Sjögrens'a.
C. PŁYTKA NERWOWO-MIĘŚNIOWA
Nużliwość mięśni jest chorobą, która dotyka połączenia nerwowo-mięśniowe. Reakcje autoimmunologiczne powodują produkcję przeciwciał, które wiążą się z podjednostką α receptora nikotynowego. W płytce motorycznej działanie to wywołuje przyspieszoną degradację receptora nikotynowego i blokuje wiązanie się z nim ACh. Często pojawia się opadanie powiek, podwójne widzenie, trudności w mówieniu i połykaniu oraz krańcowe osłabienia. Poważna choroba może dotyczyć wszystkich mięśni, także tych koniecznych do oddychania. Choroba ta jest podobna do paraliżu nerwowo-mięśniowego wywołanego d-tubokuraryną i podobnymi lekami wywołującymi blok niedepolaryzacyjny (patrz Rozdział 27). Pacjenci z nużliwością mięśni są niezwykle wrażliwi na działanie leków kuraropodobnych i innych środków, które wpływają na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, np. antybiotyki aminoglikozydowe.
Inhibitory cholinesterazy - ale nie agonisty muskarynowe o działaniu bezpośrednim - są najbardziej cenne dla leczenia nużliwości. Prawie wszyscy pacjenci są także leczeni lekami immunosupresyjnymi, a u niektórych wykonuje się tymektomię (wycięcie grasicy).
Edrofonium jest czasem stosowane w diagnostyce nużliwości mięśni. W tym celu po wcześniejszym pomiarze siły mięśniowej, wstrzykuje się dożylnie dawkę 2 mg. Jeżeli nie ma reakcji w ciągu 45 sekund można podać dodatkowo 8 mg. Jeżeli pacjent choruje na nużliwość mięśni obserwuje się poprawę siły mięśniowej trwającą około 5 minut.
Edrofonium jest także stosowane, u pacjentów z nużliwością mięśni, dla oceny prawidłowości leczenia długo działającymi inhibitorami cholinesterazy. Jeżeli stosowane są nadmierne dawki inhibitora cholinesterazy może wystąpić paradoksalne obniżenie napięcia mięśniowego z powodu nikotynowego bloku depolaryzacyjnego płytki motorycznej. W takiej sytuacji mogą również się ujawnić objawy nadmiernego pobudzenia muskarynowego (kurcze jelit, biegunka, ślinienie, zwiększone wydzielanie w oskrzelach skurcz źrenicy, bradykardia). W takim przypadku podanie, małej dawki edrofonium (1-2 mg iv) a nawet może wręcz nasilić występujące już osłabienie mięśniowe. Z drugiej strony, jeżeli stan pacjenta poprawia się po przyjęciu edrofonium, może być wskazane zwiększenie dawki inhibitora cholinesterazy. Odróżnienie przełomu miastenicznego (ciężka nuzliwość mięśni) od cholinergicznego (leczenie nadmiernymi dawkami inhibitora cholinesterazy) dotyczy zwykle poważnie chorych pacjentów którzy powinni być hospitalizowani (wymagają specjalistycznej opieki- np. użycie respiratora).
Terapię długotrwałą prowadzi się zwykle pirydostigminą; neostigmina czy ambenonium stanowią alternatywę. Na podstawie zmian siły mięśniowej ustala się dawki optymalne. Leki te działają względnie krótko i dlatego należy je stosować często (co 6 godzin pirydistigminę i ambenonium, a co 4 godziny neostigminę, Tablica 7-4).
Tablica 7-4. Zastosowanie lecznicze i czas działania inhibitorów cholinesterazy
Lek Zastosowanie Przybliżony
czas działania
Alkohole
Edrofonium Nużliwość mięśni
Porażenie jelit, arytmie 5-15 minut
Karbamaty i związki pochodne
Neostigmina Nużliwość mięśni,
Porażenie jelit 0,5-2 godzin
Pirydostigmina Nużliwość mięśni 3-6 godzin
Fizostigmina Jaskra 0,5-2 godzin
Ambenonium Nużliwość mięśni 4-8 godzin
Demakarium Jaskra 4-8 godzin
Związki fosforoorganiczne
Ekotiopat Jaskra 100 godzin
Dostępne preparaty o spowolnionym uwalnianiu powinny być w razie potrzeby stosowane na noc. Długo działające inhibitory cholinesterazy, takie jak związki fosforoorganiczne, nie są używane, ponieważ, niezbędne w leczeniu tej choroby dawki zmieniają się zbyt szybko, aby zapewnić dobrą kontrolę.
Jeżeli efekty muskarynowe takiej terapii są bardzo silne wyrażone, należy je kontrolować poprzez podanie leku przciwmuskarynowego takiego jak atropina. Na działanie muskarynowe inhibitorów cholinesterazy często rozwija się tolerancja, więc leczenie atropiną nie jest konieczne.
Blokada nerwowo-mięśniowa jest często przeprowadzana jako dodatek do znieczulenia ogólnego. Stosuje się wtedy środki zwiotczające takie jak pankuronium i nowsze leki (patrz Rozdział 27). Po zabiegu chirurgicznym zwykle pożądane jest szybkie odwrócenie ich działania. Można to łatwo przeprowadzić inhibitorami cholinesterazy; neostigmina i edrofonium są lekami z wyboru. Dla uzyskania szybkiego efektu podaje się je im i iv.
D. SERCE
Edrofonium, krótko działający inhibitor cholinesterazy, było stosowane w leczeniu tachyarytmii nadkomorowych, szczególnie napadowej tachykardii nadkomorowej. W tym przypadku edrofonium zastąpiły nowsze leki (adenozyna i blokery kanału wapniowego; werapamil i diltiazem).
E. ZATRUCIE ŚRODKAMI PRZECIWMUSKARYNOWYMI
Zatrucie atropiną jest potencjalnie śmiertelne u dzieci (patrz Rozdział 8) i może powodować przedłużające się poważne zaburzenia behawioralne oraz arytmie u noworodków. Poważną blokadę muskarynową mogą powodować trójcykliczne środki przeciwdepresyjne stosowane w zwiększonych dawkach (często w celach samobójczych) (patrz Rozdział 30). Blokada receptorów muskarynowych wywołana przez te wszystkie środki jest w swej naturze kompetycyjna i może być odwrócona zwiększoną ilością ACh przy zakończeniach efektorowych. Teoretycznie dla odwrócenia tych efektów mogłyby być użyte inhibitory cholinesterazy. W tym przypadku używana jest fizostigmina, ponieważ przechodzi do oun i odwraca zarówno centralne jak i obwodowe objawy blokady muskarynowej. Jak stwierdzono wcześniej, sama fizostigmina może wywołać groźne objawy w oun i dlatego taka terapia jest stosowana tylko u pacjentów z niebezpiecznie podwyższoną temperaturą ciała lub z cieżką tachykardią nadkomorową.
F. OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY
Takryna jest lekiem o działaniu antycholinestrazowym i cholinomimetycznym, które może być wykorzystane w leczeniu łagodnej postaci choroby Alzheimer'a. Skuteczność takryny jest niewielka, zaś hepatotoksyczność znacząca. Donepezil, galantamina i riwastigmina są nowymi, bardziej selektywnymi inhibitorami AChE, które mogą mieć pewne znaczenie kliniczne, (podobnie jak takryna) w leczeniu zaburzeń poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimer'a. Donepezil, jako lek długo działający i pozbawiony hepatotoksycznego działania takryny, może być stosowany raz dziennie. Brak jednak badań porównawczych tych nowych leków z takryną. Leki te zostały omówione w Rozdziale 61.
Wareniklina to nowy agonista nikotynowy o działaniu bezpośrednim przeznaczony do zwalczaniu nałogu nikotynowego. Wydaje się posiadać pewną selektywność w stosunku do izoformy α4 β2 receptora NN. Jest aktywny po podaniu doustnym, a jego czas półtrwania wynosi 14-20 godzin. Działania niepożądane to nudności, bóle głowy i zaburzenia snu.
Toksyczność
Potencjalna toksyczność środków pobudzających cholinoceptor różni się znacznie w zależności od ich absorpcji, przechodzenia do oun i metabolizmu.
A. ŚRODKI POBUDZAJĄCE BEZPOŚREDNIO RECEPTOR MUSKARYNOWY
Przedawkowanie pilokarpiny czy estrów choliny wywołuje nieprzyjemne objawy pobudzenia muskarynowego. Są to nudności, wymioty, biegunka, parcie na mocz, ślinienie, pocenie, rozszerzenie naczyń skóry i skurcz oskrzeli. Wszystkie te objawy są blokowane kompetycyjnie przez atropinę i związki pokrewne.
Pewne grzyby, głównie te z rodzaju Inocybe, zawierają alkaloidy muskarynowe. Ich spożycie wywołuje typowe objawy pobudzenia muskarynowego w ciągu 15-30 minut po zjedzeniu. Leczenie polega na parenteralnym podaniu 1-2 mg atropiny; (Amanita muscaria - pierwsze znane źródło muskaryny, zawiera bardzo małe stężenia tego alkaloidu).
B. ŚRODKI POBUDZAJĄCE BEZPOŚREDNIO RECEPTOR NIKOTYNOWY
Sama nikotyna stanowi tylko ogólną przyczyną tego typu zatrucia. Ostre zatrucie alkaloidem jest dobrze poznane, ale mniej ważne niż zatrucie przewlekłe towarzyszące paleniu tytoniu. Ponadto, produkty tytoniowe i nikotyna są także stosowane jako insektycydy
1. Toksyczność ostra - Śmiertelna dawka nikotyny wynosi w przybliżeniu 40mg lub 1 kroplę czystej, płynnej nikotyny. Jest to ilość nikotyny znajdująca się w 2 typowych papierosach. Na szczęście, większość nikotyny z papierosów jest niszczona w trakcie palenia lub ucieka z dymem. Spożycie insektycydów zawierających nikotynę lub tytoń przez niemowlę lub dziecko zwykle powoduje wystąpienie wymiotów zależnych od ilości wchłoniętego alkaloidu.
Toksyczne działanie dużych dawek nikotyny to zespół objawów opisanych wcześniej, ale bardziej nasilonych. Najważniejsze z nich to: (1) pobudzenie oun, które prowadzi do drgawek a następnie do utraty świadomości i zatrzymania krążenia; (2) depolaryzacja płytki motorycznej w mięśniach szkieletowych, która może zakończyć się blokiem depolaryzacyjnym i paraliżem mięśni oddechowych; (3) wzrost ciśnienia krwi i arytmie serca.
Leczenie ostrego zatrucia nikotyną jest głównie objawowe. Efekt muskarynowy wynikający z pobudzenia zwojów przywspółczulnych można kontrolować atropiną. Pobudzenie oun jest zwykle leczone parenteralnym podaniem leków przeciwdrgawkowych takich jak diazepam. Blokada nerwowo-mięśniowa nie poddaje się działaniu środków farmakologicznych i może wymagać oddechu wspomaganego. Na szczęście nikotyna jest metabolizowana i wydalana względnie szybko. Pacjenci, którzy przeżywają pierwsze 4 godziny, zwykle zdrowieją całkowicie, jeżeli nie wystąpiły hipoksja i uszkodzenie mózgu.
2. Toksyczność przewlekła nikotyny - Wciąż brak kompletnych informacji o kosztach zdrowotnych u palaczy tytoniu i społecznych kosztach socjoekonomicznych. Jakkolwiek, w 1979 roku Raport Chirurgów n/t Promocji Zdrowia i Zapobiegania Chorobom stwierdził, że „palenie tytoniu jest wyraźnie największą, dającą się zapobiegać przyczyną chorób i przedwczesnej śmierci w USA”. Stwierdzenie to potwierdziły kolejne, liczne badania. Niestety, fakt, że najważniejsze choroby kojarzone z paleniem tytoniu są późno diagnozowane (objawy pojawiają się zbyt późno) nie stanowi zachęty do zaprzestania palenia.
Jasne jest, że siła uzależniająca papierosów jest bezpośrednio proporcjonalna do zawartości w nich nikotyny. Nie wiadomo do jakiego stopnia nikotyna sama z siebie przyczynia się do innych, dobrze udokumentowanych działań niepożądanych wynikających z przewlekłego używania tytoniu. Wydaje się wysoce prawdopodobne, że u palaczy nikotyna przyczynia się do zwiększenia ryzyka chorób naczyń i nagłej śmierci sercowej, a także do wzrostu nawrotów choroby wrzodowej.
C. INHIBITORY CHOLINESTERAZY
Ostre, toksyczne działania inhibitorów cholinesterazy, podobne do tych, które występują po środkach działających bezpośrednio, są bezpośrednio nasilonymi działaniami farmakologicznymi. Głównym źródłem takich zatruć są pestycydy stosowane w rolnictwie i gospodarstwach domowych. Około 100 związków fosforoorganicznych i 20 karbamatowych inhibitorów cholinesterazy jest dostępnych jako pestycydy i weterynaryjne leki przeciwrobacze w USA.
Ostre zatrucie u pacjentów po ciężkiej ekspozycji musi być natychmiast rozpoznane i leczone. Początkowo dominujące objawy są takie jak po pobudzeniu muskarynowym: rozszerzenie źrenicy, ślinienie, pocenie, skurcz oskrzeli, wymioty i biegunka. Objawy ośrodkowe zwykle pojawiają się szybko i towarzyszą im obwodowe efekty nikotynowe, szczególnie nerwowo-mięśniowy blok depolaryzacyjny. Leczenie zawsze składa się z: (1) utrzymania funkcji życiowych - szczególnie oddychanie może być zaburzone; (2) dekontaminacji w celu zapobieżenia dalszemu wchłanianiu - może to wymagać zdjęcia ubrania i umycia skóry w przypadku narażenia na pyły i spray'e; i (3) podania parenteralnego dużych dawek atropiny - podaje się ją do momentu opanowania pobudzenia muskarynowego i pojawienia się pierwszych objawów atropinizacji.. Leczenie często obejmuje także stosowanie pralidoksymu, co opisano w Rozdziale 8.
Przedłużona ekspozycja na pewne związki fosforoorganiczne, w tym na niektóre fosforoorganiczne inhibitory cholinesterazy powoduje neuropatię, której towarzyszy demielinizacja aksonu. Fosforan triotokresylu, który dodaje się do olei smarujących, jest prototypem takich środków. Jego działanie nie wynika z hamowania cholineterazy.
DOSTĘPNE PREPARATY
CHOLINOMIMETYKI O DZIAŁANIU BEZPOŚREDNIM
Acetylocholina (Miochol-e) Demecarium (Humorsol)
Do oka: roztwór śródoczny 1% Do oka: krople 0,125; 0,25%
Betanechol (generyk, Urecholine) Donepezil (Aricept)
Doustnie: tabletki: 5; 10; 25; 50 mg Doustnie: tabletki 5; 10 mg
Parenteralnie: 5 mg/ml - podskórnie Ekotiopat (Phosphline)
Carbachol Do oka: 1,2 mg (0,03%)-proszek do
Do oka (miejscowo, Isopto Carbachol) sporządzania roztworu; krople: 0,06;0,125;
Carboptic): krople:0,75; 1,5; 2,25; 3% 0,25%
Do oczu (śródocznie, Miostat, Carbastat) Edrofonium (generyk, Tensilon)
roztwór 0,01% Parenteralnie: 10 mg/ml, im, iv
Cewimelina (Evoxac) Galantamina (Reminyl)
Doustnie: kapsułki 30 mg Doustnie: tabletki 4; 8; 12 mg; roztwór 4 mg/ml
Pilokarpina (generyk, Isopto Carpine) Neostigmina (generyk, Prostigmin)
Do oka (miejscowo): krople 0,5; 1; 2; 3; Doustnie: tabletki 15 mg
4; 6; 8; 10%; żel oczny 4% Parenteralnie: amp. 0,2; 0,5; 1,25 mg/ml
Oczne systemy terapeutyczne Fizostigmina, ezeryna (generyk)
(Ocusert Pilo-20, Ocusert Pilo 40): Do oka: maść 0,25%; krople; 0,25; 0,5%
w ciągu tygodnia uwalnia się odpowiednio Parenteralnie: 1 mg/ml, im lub powoli iv
20 i 40 mcg/godz. pilokarpiny Pirydostigmina (Mestinon, Regonol)
Doustnie (Salagen): tabletki 5mg Doustnie: tabletki 30; 60 mg; tabletki o prze-
Wareniklina (Chantix) dłużonym działaniu 180 mg; syrop 12 mg/ml
Doustnie: tabletki 0,5; 1 mg Parenteralnie: 5 mg/ml im lub powoli iv
Rivastigmina (Exelon)
Doustnie: tabletki 1,5; 3; 4,5 mg;
INHIBITORY CHOLINESTERAZY roztwór 2 mg/ml
Takryna (Cognex)
Ambenonium (Mytelase) Doustnie: tabletki 10; 20; 30; 40 mg
Doustnie: tabletki 10 mg
2
Wyszukiwarka