Nadwrażliwość

Definicja nadwrażliwości

Reakcja odpornościowa prowadząca do uszkodzenia tkanek związana z reekspozycją na niepatogenne antygeny (alergeny)

Klasyfikacja wg Gell'a Coombs'a

•Typ I - zależny od IgE (anafilaksja), (80%ALERGII)

•Typ II - cytotoksyczny ,zależny od Fc i dopełniacza

•Typ III - zależny od kompleksów Ag-Ab

•Typ IV - reakcja typu opóźnionego

Nadwrażliwość typu I

•Nadwrażliwość związana z IgE, która łączy się z mastocytami lub/i k. tucznymi za pomocą receptorów ε na ich powierzchni * proces degranulacji * uwalnianie aktywnych zapalnie mediatorów * reakcja anafilaktyczna liczona w minutach od kontaktu z alergenem

•Faza uczulania

•Faza aktywacji

•Faza efektorowa (objawy kliniczne)

Faza uczulania

•Faza związana z produkcją IgE , w odpowiedzi na kontakt z Ag

•50% populacji produkuje IgE w stosunku do Ag występujących w powietrzu, z którymi dochodzi do kontaktu w obrębie błon śluzowych, ale tylko u 10-15% dochodzi do rozwoju objawów klinicznych: katar sienny, astma oskrzelowa, egzema, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna (wstrząs anafilaktyczny) * atopii

Atopia (Coca i Cooke'a 1923)

•genetycznie uwarunkowana reakcja, polegająca na nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenów, w wyniku której dochodzi do nadmiernego wytwarzania IgE skierowanych głównie przeciwko alergenom

Epidemiolologia

•choroby atopowe - 30% społeczeństwa

•pyłkowica -20% populacji

• astma oskrzelowa - 5-8% populacji

• atopowe zapalenie skóry występujące u kilku procent ogólnej populacji dziecięcej objawia się u poniżej 1% populacji dorosłych

•

•USA u dzieci w wieku przedszkolnym w latach 1980 a 1994 stwierdzono wzrost o 160% w zachorowalności na astmę

•1980 do 1998 liczba przypadków astmy podwoiła się z 8.5 mln do 17 mln

•

Przeciwciała,komórki, receptory

•Komórki:

- Th2, limfocyty B

-Komórki tuczne (mastocyty)

-Eozynofile

-Bazofile

•Receptory : ε dla IgE

•Przeciwciała: IgE

Rodzaje alergenów

•Pyłki roślinne

•Zarodniki pleśni

•Leki (penicylina i antybiotyki β-laktamowe, sulfonamidy, salicylany, środki znieczulenia miejscowego)

•Jad owadów

•Produkty spożywcze:

•orzechy (szczególnie arachidowe) - zgon; często umieszczana na produktach spożywczych informacja o możliwości zawierania śladowych ilości orzechów lub migdałów, jako zabezpieczenie prawne

•ziarno sezamu

•ryby i inne owoce morza

• białko jaj

•

Produkty spożywcze inne:

•soja

•mleko

•rośliny strączkowe

•kukurydza

•zboża

Alergeny zwierzęce

•sierść - głównie kota (połączenie śliny zwierzęcia, złuszczonego nabłonka i sierści)

•roztocze

Wydaje się, że szczególnie efektywną drogą indukowania odpowiedzi z udziałem IgE, prowadzonej przez Th2 jest prezentacja antygenów, które dostają się do organizmu przez śluzówki w bardzo małych dawkach.

Najczęściej alergeny wnikają przez drogi oddechowe

Dominującą APC układu oddechowego jest komórka o cechach podobnych do kom. Langerhans'a.

bardzo efektywne przyłączanie i obróbka antygenu + aktywacj migracja do lokalnych węzłów chłonnych i różnicowanie do komórek, które mają duże zdolności kostymulacyjne różnicowanie kom T w kierunku Th2.

Fizjologiczne znaczenie IgE - obrona przed pasożytami. Wiele pasożytów atakuje gospodarza wydzielając enzymy proteolityczne, niszczące tkankę łączną i pozwalające pasożytom na połączenie się z tkankami docelowymi gospodarza. Uważa się, że to właśnie te enzymy odpowiedzialne są za promocję odpowiedzi Th2 zależnej.

Produkcja IgE

•T zależna (Th2)

•uwalnianie i objawy w miejscu kontaktu z alergenem oraz lokalnych węzłach chłonnych

Atopia

• Definicja:Nasilona tendencja do produkcji IgE pod wpływem powszechnie występujących alergenów środowiskowych.

• Osoby z atopią mają wyższy całkowity poziom IgE w krążeniu oraz większą liczbę eozynofilów w porównaniu z osobami zdrowymi. Są one bardziej wrażliwe na choroby alergiczne takie jak katar sienny i astma.

• Podłoże genetyczne: odpowiedzialne za atopię loci na chromosomach: 11q (kodujące podjednostkę β receptora IgE o wysokim powinowactwie) i 5q (zespół ściśle ze sobą powiązanych genów kodujących IL-3, IL-4,IL-5,IL-9,IL-13 i GM-CSF. Cytokiny te ważne są w przełączaniu klas, przeżywalności eozynofilów i proliferacji mastocytów).

Czynniki usposabiające alergii atopowych (szczególnie astma), w krajach rozwiniętych ( ponad 40% populacji)

• zmiany w ilościach alergenów w środowisku

• ocieplenie klimatu (wzrost biomasy roślin pylących i zarodników grzybów pleśniowych i czasu ekspozycji)

• zanieczyszczenie środowiska (SO2, tlenki azotu, dieselizacja transportu naruszenie ochronnej warstwy śluzu i ułatwienie kontaktu z alergenem)

• zmiany w stylu odżywiania (konserwanty, sztuczne barwniki, żywność modyfikowana genetycznie, nadmiar wit. A)

• zmianę w ekspozycji na drobnoustroje patogenne

• Atopia wykazuje ujemną zależność z zakażeniami wirusami odry i WZW A oraz dodatnią próbą tuberkulinową.

Czynniki usposabiające związane z ciążą i dzieciństwem

•Około 18 tyg. życia płodowego powstają Th1 i Th2

•ciąża: palenie tytoniu, stosowanie *-adrenolityków, wcześniactwo

•okres okołoporodowy: gastroenteritis, zabiegi operacyjne

•wczesne dzieciństwo:ekspozycja na dym tytoniowy, alergeny, dieta, leki, zakażenia wirusowe

a. uczulenie (alergeny)

• uczulenie, to pierwsze zetknięcie się układu odpornościowego z alergenem, inicjujące produkcję IgE

• ponieważ wiele antygenów to proteazy, dochodzi pod ich wpływem do uwalniania IL-4 przez komórki nie-limfoidalne takie jak bazofile i komórki tuczne

• IL-4 wspiera rozwój komórek Th2, podgrupy która dostarcza cytokin niezbędnych do syntezy przeciwciał (Il-4, Il-5, Il-6, Il-10), a syntezy IgE w szczególności (Il-4 i Il-13)

• Produkcja IgE może być hamowana przez IFN-γ produkowany w komórkach Th1

b. aktywacja komórek tucznych

1.Aktywacja przez IgE

• IgE wiąże się z receptorami dla Fcε obecnymi na komórkach tucznych, gdzie mogą tkwić przez wiele miesięcy.

• Podczas kolejnej ekspozycji na alergen cząsteczki IgE uzbrajają uczulone komórki tuczne poprzez wiązanie z alergenem.

 Aktywacja z udziałem czynników innych aniżeli IgE (anafilaktoidalna)

Krzyżowo związane IgE, dimery lub agregaty IgE to nie jedyny czynnik, który może indukować komórki tuczne do degranulacji. Komórki tuczne mogą być bezpośrednio uczynniane przez czynniki, które powodują wpływ jonów wapnia do wnętrza komórki. Odpowiedź anafilaktoidalna jest identyczna do tej obserwowanej w reakcjach, w których pośredniczą IgE.

Preformowane mediatory

•Histamina

•serotonina

•Chemotaktyczne czynniki :

•ECF-A-eosinophilic chemotactic factor of anaphylaxis - przyciąganie eozynofili

•NCFs-neutrophil chemotactic factors przyciąganie neutrofili

•proteoglikany (heparyna)

1. Preformowane mediatory uwalniane przez komórki tuczne i/lub bazofile

•  Histamina jest głównym preformowanym mediatorem wywołującym objawy we wczesnej fazie reakcji alergicznej, która pojawia się po 15 lub 20 min od kontaktu z alergenem.

• poszerzenie naczyń (H1)

• skurcz oskrzeli (H1)

• wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych (H1, H2)

• skurcz mięśni gładkich(działanie spasmogenne)(H1)

• wydzielanie śluzu (H2)

Histamina

•Objawy kliniczne

-allergic rhinitis (katar sienny)

-pokrzywka

-angioedema

-bronchospasm i RR* w ostrej anafilaksji mogą zagrażac życiu

•W większości przypadków antyhistaminowe leki są skuteczne w allergic rhinitis ale nie w astmie

Inne preformowane mediatory:

•TNF, IL-4

•neutralne proteazy serynowe (np.tryptaza - uczynnia bezpośrednio C3)

•kwaśne hydrolazy (np. arylosulfataza A)

•PAF (prowadzi do tworzenia się mikrozakrzepów),

•kininogenaza (uczynnia kininy, prowadząc do dalszej wazodylatacji i obrzęku).

2. Nowopowstałe mediatory uwalniane przez komórki tuczne i/lub bazofile

•Pochodne kw. arachidonowego (synteza po kilku godzinach), wywołują objawy obserwowane podczas późnej fazy reakcji nadwrażliwości natychmiastowej. Zwykle faza późna pojawia się po 5-6 godzinach od zetknięcia się z alergenem.

•Zmiany w błonie plazmatycznej komórek tucznych, aktywacja fosfolipazy A2 * uwolnienia kwasu arachidonowego

•droga lipooksygenazową leukotrieny

•droga cyklooksygenazowa prostaglandyny i tromboksany

 

 

• Prostaglandyna D2 (PGD2)i leukotrieny C4 (LTC4) i D4 (LTD4) to spazmogeny; prowadzą do skurczu mięśni gładkich oskrzeli.

• LTC4,LTD4,i LTE4 są składowymi wolno reagującej substancji anafilaktycznej (SRS-A), która powoduje skurcz obwodowych dróg oddechowych i wydzielanie śluzu.

• Tromboksany prowadzą do agregacji płytek i dlatego są silnymi regulatorami koagulacji krwi i homeostazy.

4. Chemotaktyczne cytokiny uwalniane przez komórki tuczne

• ekspresji cząstek adhezyjnych na komórkach układu odpornościowego i na śródbłonku naczyń naciekanie miejsca zapalenia komórkami .

• Chemokiny IL-5, IL-8, i IL-9 + GM-CSF +TNF rekrutacja i/lub aktywacja eozynofilów, neutrofilów, makrofagów, płytek i bazofilów. zapalny naciek komórkowy.

• Komórki nacieku syntetyzują wiele mediatorów podobnych do tych, które tworzą komórki tuczne. Na przykład, makrofagi produkują IL-8, TNF*, LTB4 i PGE2 a także szeroki wachlarz enzymów niszczących tkanki i pochodnych reaktywnego tlenu. Wszystkie te mediatory współpracują ze sobą prowadząc do zaostrzenia stanu zapalnego.

Eozynofile

• jeden z dominujących typów komórek znajdowanych w obrębie nacieku zapalnego podczas późnej fazy odpowiedzi, co jest wynikiem chemotaktycznej aktywności IL-5.

• uczynniane są do degranulacji poprzez krzyżowe wiązanie ich receptorów Fc przez IgE i alergen, lub przezrozpuszczalne mediatory takie jak PAF oraz LTB4

• niszczą nabłonek oddechowy poprzez uwalnianie pochodzących z ziarnistości : głównego białka zasadowego (MBP), kationowego białka eozynofilów (ECP) i peroksydazy eozynofilowej (EP).

• są również ważnym czynnikiem decydującym o zatrzymaniu reakcji zapalnej. Eozynofile wydzielają czynniki, które niszczą prozapalne produkty komórek tucznych tj. histaminazę, degradującą histaminę i rodniki tlenowe niszczące SRS-A.

Ostra faza reakcji alergicznej

•Pojawia się w ciągu kilku sekund lub minut od aktywacji receptora dla IgE (uwalnianie mediatorów kom. tucznych) a zanika w ciągu kilku godzin

•Intensywny świąd, obrzęk i zaczerwienienie

•Prawie wszystkie objawy mogą wystąpić po podaniu histaminy

Objawy fazy późnej

•Podobne jak w fazie wczesnej, trwają jednak dłużej.

•Opóźniona reakcja zapalna występuje po 4-8 godz. Po fazie ostrej i utrzymuje się przez 24 godz.:

•Skóra: rumień, stwardnienie, pieczenie

•Płuca: niedrożność dróg oddechowych słabo reagująca na środki rozkurczowe

•Nos/oczy: zaczerwienie, przekrwienie, pieczenie

•Histologia: po degranulacji kom.tucznych następuje napływ neutrofilów i eozynofilów a następnie kom. Jednojądrzastych

•Większość objawów jak w przypadku działania TNF

Objawy kliniczne alergii

•czas reakcji :

-sekundy, minuty (wczesna)

-5-6 godz. (późna)

•charakter miejscowy lub uogólniony

•etapy reakcji:

-uczulenie

-aktywacja

-faza efektorowa

Choroby związane z nadwrażliwością typu I

•Katar sienny

•Astma

•Atopowe zapalenie skóry

•Pokrzywka

•Anafilaksja

Diagnozowanie alergii:

A. Testy skórne (nakłucia)

B. Test RAST - antygenowo-swoiste IgE

C. Testy naskórne

D. Rozmazy wydzieliny z nosa

(eozynofile)

Leczenie chorób alergicznych

•Unikanie ekspozycji

•Hamowanie syntezy IgE: immunoterapia alergenem

•Hamowania wiązania się IgE z receptorem:

-Monoklonalne p-ciała anty IgE (Xolair(Omalizumab)

•Hamowanie uwalniania mediatorów kom.tucznych

-Stosowane zewnętrznie kortykosteroidy

-Cromolyn (Intal,kromoglikan disodowy), Nedocromil(Tilade)

•Hamowanie działania mediatorów:

-Leki antyhistaminowe

-Antagoniści receptorów dla leukotrienów

-Kortykosteroidy podawane zewnętrznie i wewnętrznie

•Leczenie immunologiczne: IFN γ, alergoidy

Nadwrażliwość typu II

•Miejsce: zależne od lokalizacji komórek docelowych

•Czas reakcji : od kilku do kilkudziesięciu minut

•Czynnik wywołujący: antygeny związane z komórkami

•Charakter antygenów: integralna składowa komórek, antygeny drobnoustrojów na komórkach,leki

•Przeciwciała : klasy IgG i IgM

Mechanizm uszkadzania tkanek

• Cytoliza zależna od dopełniacza

• Zależna od przeciwciał cytotoksyczność komórkowa (ADCC)

• Fagocytoza przez adherencję (CR)

• Fagocytoza przez opsonizację (FcIgR)

.Przykłady schorzeń

A.Reakcje przeciw erytrocytom i płytkom

1. Odczyny poprzetoczeniowe: ABO -cytoliza Rh - fagocytoza

2. Niedokrwistości hemolityczne

- ciepłe autoprzeciwciała (SLE, przewlekła białaczka limfatyczna)

- zimne autoprzeciwciała (mykoplazmy,CMV)

3. Niedokrwistości polekowe

4. Małopłytkowości (polekowa,powirusowa)

B. Nadostry odrzut przeszczepu

Nadwrażliwość typu III

•Miejsce: Ściana naczyń krwionośnych tkanki, w której występuje Ag (naczynia włosowate skóry, kłębki nerkowe, splot naczyniówkowy, błona maziowa)

•Czas reakcji: 4-8 godz (Reakcja Arthus'a) 6-7 dni (Choroba posurowicza)

•Czynnik wywołujący: KI średniej wielkości, powstały w niewielkim nadmiarze antygenu, w wyniku stałej obecności Ag lub jednorazowej, bardzo wysokiej jego dawki

• Antygeny: białka obcogatunkowe, pyły organiczne, antygeny drobnoustrojowe, autoantygeny.

• Przeciwciała: klasy IgG i IgM o małym powinowactwie do Ag

Mechanizmy niszczenia tkanek

•Aktywacja kaskady dopełniacza in situ

•Aktywacja mastocytów i fagocytów pod wpływem anafilatoksyn (C3a i C5a )

•Fagocytoza indukowana kompleksami AgAb oraz uwolnienie cytokin i enzymów z ziarnistości fagocytów do miejscowego mikrośrodowiska (neutrofile produkują enzymy lizosomalne; makrofagi - IL-1 i TNF)

• płytki tworzą mikrozakrzepy i produkują PDGF

Warunki predysponujące

•Powtarzające się ekspozycje na antygen

•Przewlekłe zakażenia

•Autoimmunizacja

•Nowotwory

Przykłady schorzeń

• Nieswoiste narządowo choroby autoimmunologiczne : SLE, RA

• Przetrwałe egzogenne antygeny:

• •Reakcja Arthus'a(drugie podanie szczepionki)

• Przetrwałe zakażenia (trąd, malaria, WZW, gronkowcowe zapal.wsierdzia)

• Antygeny wdychane :Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

• Kłębuszkowe zapalenie nerek w którym uczestniczą kompleksy AgAb

• Choroba posurowicza

Reakcja Arthus'a

•Pojawia się po wniknięciu antygenu do organizmu osobnika o wysokim poziome swoistych p-ciał

•Wymaga obecności zarówno dopełniacza jak i fagocytów

•Osiąga maksymalne nasilenie po 3-6 godz. od ekspozycji na antygen

•Histologia: masowy napływ neutrofilów, obrzęk, czasem martwica

Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zespoły i antygeny

•Płuco farmera (termofilne promieniowce)

•Płuco pracownika słodowni (przetrwalniki Aspergillus)

•Choroba hodowców gołębii (proteiny ptasie)

•Płuco serowara (przetrwalniki Penicillium)

•Płuco hodowcy lisów ( lisia sierść)

Choroba posurowicza

•Objawy :gorączka, wysypka, bóle stawowe, limfadenopatia, czasem kłębkowe zapalenie nerek

•Czas : rząd dni lub tygodni od wprowadze-nia antygenu

•Przyczyna: surowica obcogatunkowa, leki, zakażenia, zaburzenia z autoagresji

Nadwrażliwość typu IV

•Miejsce : Zależne od lokalizacji Ag

•Czas reakcji :1-2 dni do 4 tygodni

•Czynnik wywołujący: obce tkanki(alloprzeszczep),drobnoustroje wewnątrzkomórkowe, tuberkulina, związki chemiczne penetrujące przez skórę (chrom, nikiel,żywice epoksydowe, lateks, leki)

Warianty nadwrażliwości typu IV

1.Nadwrażliwość kontaktowa (wyprysk po 48-72 godz)

•Uczulenie: komórki Langerhans'a prezentują kompleks antygen - nośnik komórkom TH1 (proliferacja i różnicowanie trwa 10-14 dni)

•Wywoływanie reakcji: TH1 ( MIF, MCF) rekrutują makrofagi oraz (IFNγ) aktywują keratynocyty do wydzielania cytokin prozapalnych

•Supresja tego procesu zachodzi dzięki PGE2 i TGF β

2.Reakcja tuberkulinowa

3.Nadwrażliwość ziarniniakowa (komórki nabłonkowate,olbrzymie, limfocyty na obwodzie)

4.Choroby z autoagresji (RA,Zespół Sjögrena, cukrzyca typu I, SM)

7

---