Farm1961

»v‘».WNK'Nf\' Not X i , vtv\»e WC	t'\ ;MW**k,tC
,VjCV' -.«*V«IN łN\tMv	*\vV two* ;o<»u
	mu mi mu iv\\ k' wainua w v^1

0£U(*o« |Wl\v'5«"'V' vvn.t|Hvv';ivcK ^vh.* jc$o _v£_k h    »V(.v    »«»ia v l t'1'1 Ntao\v,

o    vUK'" »v*mł>-Mx'W vv h t'.*<cKi w tąMtoiu

„    „wy**-, u- ■■VS-1 •■"■ S|1 ««!;«<«■ «• Miukm.

V, „1,1.1»    ¹¹. i lYomolynu.

■    , .    „    .. ,,.,|,V--I.| «i,sI|'Ij«iiuh»''«iwi

V«.V»' iv„y v„u »a|H«awin -m***'■MiiUiK... „nilu i„,_u li,„ku tl.vii.-i U. Horny, -.    ¹ i „vo|VO,.\ II . (« l-nwiln

■kkVvŃ,k ,ó!i „y; r,„,KKlv.K.»y> IWlyyh    ">"*

,'_K. N,n„ IIoiikh la, flory Iwmule w.Wane aktv„,M.| luia mUlu uuałtuamo «a|y„a |y. yr ioyy|V,vv II' lir„i„.i,l.'.'m„ MV Nalka llumfl I lun,

vrn"vSe,Kl akl>v«KviV, s.MW|W'“'l >"o/y ^b"‘ mtvK»ni*meni ^sP^re*‘™ⁱ»

“twuc » Walkach iweploiU* 7TM ,„oi>w.v rUolm yhUo Iniekcji a inny. m, bulka,,,, ,01,«.-«*ol„le ,„,o,os„j.,oo Ula tannakolog., Olą .eta bmv e,n fant,, stw/no nWlittwci chemicznego modulowania skuteczności sygnalizacji lub

zmiany kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych.

Białka modyfikujące aktywność receptora (RAMP)

Ostatnio odkryto nowi* klasę białek błonowych oddziałujących z receptorami 7TM i zmieniających ich profil aktywności. Są to stosunkowo małe białka z 1 domeną transbłonową i krótkim łańcuchem w cytozołu. Białka te współpracują z recepto-^ rami kałcytoninopodobnymi (calcitonin-receptor-like receptor, CRLR). Ekspresja | ich musi nastąpić jednocześnie z ekspresją tych receptorów, aby tc ostatnie mogły I się wydostać na powierzchnię komórki i stać się aktywnymi receptorami białka ■r CGRP (całcitonin gene related peptide). To nowo odkryte białko uznano za kore-f ceptor i nazwano białkiem modyfikującym aktywność receptora (receptor-activi-^r ty-modifying protein, RAMP). Odkryto potem, że RAMP występuje co najmniej w 3 izoformach (RAMPI, 2 i 3). Koekspresja CPLR z RAMPI skutkowała powstaniem receptora CGRP, natomiast koekspresja z RAMP2 lub RAMP3 powodowała powstanie receptora adrenoniodułiny. Sugeruje to, że rodzaj RAMP może determinować farmakologię receptora będącego produktem jednego i tego samego genu.

Ponieważ CRLR po ekspresji w- nieobecności RAMP nie dochodzi do powierzchni komórki i pozostaje w błonie, sądzi się, że RAMP jest białkiem opiekuńczym (chaperonowym), ułatwiającym dojrzewanie receptora i jego umiejscowienie w błonie, a również bezpośrednio modulującym jego aktywność przez oddziaływania międzycząsteczkowe, kiedy receptor osiągnie powierzchnię. Okazało się później, że koekspresja RAMPI i RAMP3 z cDNA kodującym receptor kalcytoni-nowy powoduje ekspresję receptora, który poza kalcytoniną wiąże amylinę. W tym przypadku RAMP nic był potrzebny do eskortowania receptora na powierzchnię i działał jedynie jako modulator aktywności.

Czy odkrycie RAMP zmieni zasadniczo nasze poglądy na działanie receptorów 7TM? Nie udało się znałeźć żadnych innych białek o sekwencji RAMP i być może

, .    .......•••«'m «*wwi iwnwoluaU i H4wra^^tt'^łnvmcm^^a

" " l'u>M -V luus- V cWspvM» Umkejt VM riciHoru i , '

,_k<> uMwmlmnw nrtąuM, iw^taroTKL -*»« di " "p Lbudin »>«•••»«•»» «AM«*. -Indu,.,, _htXT'TV" "•

. ,    ' -⁴ imnnokwiis-wym    p- '"b ^v«l.

n,s nuslępwlO lmKzne.wlękiiumłe u,ł«„i„

„I,wdupodobnłe w wyniku zwiększenia    ™J^,r,Vu'"*«v.o

¹'' . n \\ \ oiiju '

U--¹'' '    ■

. _na powierzchni Komórki

^terakcjo

_ir„ Więcej dowodów I..to, te białka pozdtomMrawe mog, regulować l-ii"- '¹ • * .' ....„„rów 7TM lub zmieniać ich umiejscowienie w komórce Białku ic ¹■' "^m ,. wsryslkim oddziaływać z długim końcem N. ponieważ zewnętrzne kJ.| P^r i A.rie Wiązanie z białkami macierzy pozakomórkowej wykazano dla pcilc ' ' met ibotropowego GABA„ (ryc. 3.15). Receptory GABA„„ występują rcceph’™ ⁿ splicingowych (odmiennych zestawach podjcdnoslckbiałkowych) I „ j - arian'" _A ^ , _sl, aktywne tylko w formie heterodimeni. Recepto, ad GABAnos, 130-aminokwasową sekwencją przy N-końcu,

immunologicznych i tapnięc^ LzięwTemu "V *^{ąCZy s}'* ^{? bii}»^k™i macierzy międzykomór

receptor GABAbini. a nie GABA,

kowej

i..... „niemową parę domen Sushi, normalnie odpowiadających

,,,-ucr.ijącił _h dopełniacza, immunologicznych i krzennieriu rwa

.„..i- " '•    ----

Dimeryzacja i polimeryzacja receptorów 7TM

Modele opisujące interakcje receptorów 7TM z ich białkami G zakładają zazwy-c/-ij, ze są one monomerami i reagują z białkami G w stosunku 1:1. Wydaje się laliuk. że modele takie są zbyt uproszczone. Wielu badaczy doniosło o interak-_L lach pomiędzy receptorami 7TM ze wszystkich rodzin. Może to dotyczyć łącze-i ma się identycznych białek (homomery) lub białek różnych (heteromery) i mogą mc łączyć 2 receptory (dimery) lub więcej receptorów (oligomery). Stąd dany receptor 7TM może istnieć albo samotnie, albo jako składowa dimeru lub oligoho-momeru lub heteromeru. Obecne techniki nie rozróżniają łatwo dimerów i oligo-a i dlatego najchętniej mówimy o. dimerach i dimeryzacji.

85